AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11781/2019/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Epirubicină Teva 2 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 2 mg clorhidrat de epirubicină. Un flacon a 5 ml Epirubicină Teva 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de epirubicină 10 mg, echivalent cu epirubicină 9,35 mg. Un flacon a 10 ml Epirubicină Teva 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de epirubicină 20 mg, echivalent cu epirubicină 18,7 mg. Un flacon a 25 ml Epirubicină Teva 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de epirubicină 50 mg, echivalent cu epirubicină 46,75 mg. Un flacon a 50 ml Epirubicină Teva 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de epirubicină 100 mg, echivalent cu epirubicină 93,5 mg. Un flacon a 100 ml Epirubicină Teva 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de epirubicină 200 mg, echivalent cu epirubicină 187 mg. Excipienți cu efect cunoscut Flacon a 10 ml Fiecare flacon conține sodiu 35,42 mg. Flacon a 25 ml Fiecare flacon conține sodiu 88,55 mg. Flacon a 50 ml Fiecare flacon conține sodiu 177,10 mg. Flacon a 100ml Fiecare flacon conține sodiu 354,21 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă Soluţie limpede, de culoare roşie, lipsită de particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Epirubicină Teva 2 mg/ml este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni: - carcinom al glandei mamare, 1 - - - carcinom ovarian în stadii avansate, cancer gastric, cancer bronho-pulmonar microcelular. În administrare intravezicală, epirubicina este utilizată în tratamentul: - Carcinomului de vezică urinară tranziţional cu celule papilare - Carcinomului de vezică urinară in situ - Profilaxia recurenţelor după rezecţie transuretrală 4.2 Doze şi mod de administrare Clorhidratul de epirubicină se administrează numai pe cale intravenoasă sau intravezicală. Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la copii. Administrarea intravenoasă Se recomandă injectarea clorhidratului de epirubicină prin cateterul unei perfuzii intravenoase de soluţie salină după ce se verifică plasarea corespunzătoare a acului în venă. Se recomandă prudenţă pentru a evita extravazarea. În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat. Regimuri cu doză standard Când clorhidratul de epirubicină este administrat în monoterapie, doza recomandată la adulţi este de 60- 90 mg/m2 suprafaţă corporală. Clorhidratul de epirubicină trebuie injectat intravenos pe parcursul a 3-5 minute. Doza trebuie repetată la un interval de 21 de zile, în funcţie de statusul hematomedular al pacientului. Dacă apar semne de toxicitate, incluzând neutropenia/ febra neutropenică şi trombocitopenia (care ar putea persista şi în ziua 21), se recomandă modificarea dozei sau amânarea dozei următoare. Regimuri cu doză mare Clorhidratul de epirubicină ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului pulmonar în doză mare trebuie administrat conform următoarei scheme:.   cancer pulmonar cu celule mici (anterior netratat): 120 mg/m2 în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni. cancer pulmonar fără celule mici (scuamos, celule mari şi adenocarcinom anterior netratat): 135 mg/m2 în ziua 1 sau 45 mg/m2 în zilele 1, 2 şi 3 la fiecare 3 săptămâni. Pentru tratamentul cu doză mare, clorhidratul de epirubicină poate fi administrat în bolus intravenos în decurs de 3-5 minute sau în perfuzie cu o durată de până la 30 de minute. Carcinom mamar În tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacienţii cu noduli limfatici prezenţi se recomandă doze intravenoase de clorhidrat de epirubicină începând de la 100 mg/m2 (ca doză unică în ziua 1) până la 120 mg/m2 (în două doze separate în zilele 1 şi 8), la intervale de 3-4 săptămâni, în asociere cu ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil intravenos şi tamoxifen administrat oral. Se recomandă o doză mai mică (60-75 mg/m2 pentru tratamentul obişnuit şi 105-120 mg/m2 pentru tratamentul cu doză mare) sau amânarea următoarei doze la pacienţii cu funcţie redusă a măduvei osoase datorată chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, vârstei sau infiltrării neoplazice a măduvei osoase. Doza completă pe ciclu poate fi administrată de-a lungul a 2-3 zile consecutive. În mod obişnuit se administrează următoarele doze de clorhidrat de epirubicină în monoterapie şi în terapie asociată pentru diferite tumori: Tipul de cancer indicat Cancer ovarian Cancer gastric Cancer pulmonar cu celule mici Cancer pulmonar fără celule mici Doză de clorhidrat de epirubicină (mg/m2)* Monoterapie 60 - 90 60 - 90 120 135 sau 145 Terapie asociată 50-100 50 120 2 Cancer colonorectal Leucemie Mielom multiplu Limfom Hodgkin Limfom non-Hodgkin Cancer de vezică urinară 20-50 45 20, sau 60-90 25-50 60-90 sau mai puţin, cum este necesar 60 - 90 60 - 90 60 - 90 60 - 90 60 - 90 50 mg/50 ml sau 80 mg/50 ml (carcinom in situ) Profilaxie: 50 mg/50 ml săptămânal timp de 4 săptămâni, apoi lunar timp de 11 luni * Dozele administrate în general în ziua 1 sau ziua 1, 2 şi 3 la intervale de 21 de zile Terapie asociată Dacă clorhidratul de epirubicină este utilizat în asociere cu alte medicamente citotoxice, dozele trebuie reduse în mod corespunzător. Dozele uzuale sunt prezentate în tabelul de mai sus. Insuficienţă hepatică. Excreţia clorhidratului de epirubicină are loc în primul rând prin intermediul sistemului hepatobiliar. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, doza trebuie redusă în funcţie de nivelul transaminazei glutamic oxalacetice (TGOS) după cum urmează. Transaminaza glutamic oxalacetică serică (TGOS) 2 - 5 ori peste limita superioară a valorilor normale > 5 ori peste limita valorilor normale Reducerea dozei 50% 75% Insuficienţă renală. Insuficienţa renală moderată nu reprezintă un motiv pentru reducerea dozei, având în vedere cantitatea redusă de epirubicină care se excretă pe această cale. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatinina serică > 5 mg/dl), se recomandă reducerea dozei. Administrarea intravezicală Clorhidratul de epirubicină poate fi administrat pe cale intravezicală pentru tratamentul carcinomului vezical superficial şi carcinomului in situ. Acesta nu trebuie administrat pe cale intravezicală pentru tratamentul tumorilor invazive care au penetrat peretele vezical, terapia sistemică sau chirurgicală fiind mai potrivită în aceste situaţii (vezi pct. 4.3). Clorhidratul de epirubicină a fost de asemenea utilizat intravezical cu succes ca medicament profilactic după rezecţia transuretrală a tumorilor superficiale pentru prevenirea recidivei. Pentru tratamentul tumorilor superficiale ale vezicii urinare se recomandă următoarea schemă de dozaj, utilizând tabelul pentru diluarea soluţiilor de mai jos: TABEL PENTRU DILUAREA SOLUŢIILOR DE INSTILAŢIE VEZICALǍ Doză necesară de clorhidrat de epirubicină Volum de 2 mg/ml soluţie injectabilă de clorhidrat de epirubicină 30 mg 50 mg 80 mg 15 ml 25 ml 40 ml Volumul soluţiei de solvent steril, apă pentru preparate injectabile sau soluţie salină izotonă 0,9% 35 ml 25 ml 10 ml 3 Volum total al soluţiei pentru instilaţie vezicală 50 ml 50 ml 50 ml Se recomandă 8 instilaţii săptămânale a câte 50 mg/50 ml (prin diluare cu soluţie salină sau cu apă distilată sterilă). În caz de toxicitate locală doza trebuie redusă la 30 mg /50 ml soluţie. Carcinom in situ: În funcţie de toleranţa individuală, doza intravezicală poate fi crescută până la 80 mg /50 ml soluţie (în funcţie de tolerabilitatea individuală a pacientului). Profilaxia recurenţelor : Pacienţilor li se pot administra 4 instilaţii săptămânale de câte 50 mg/50 ml, urmate de 11 instilaţii lunare cu aceeaşi doză. Soluţia trebuie menţinută intravezical timp de 1-2 ore. Pentru a evita diluarea excesivă cu urină, pacientul trebuie instruit să nu consume lichide cu 12 ore înainte de instilaţie. În timpul instilaţiei pacientul trebuie întors periodic şi, de asemenea, trebuie instruit să urineze la sfârşitul perioadei de instilaţie. 4.3 Contraindicaţii Epirubicină Teva este contraindicat în caz de:  Hipersensibilitate la clorhidrat de epirubicină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1,  Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione,  Alăptare. Pentru administrare intravenoasă:  Mielosupresie persistentă,  Mielosupresie marcantă indusă de tratamente anterioare cu alte antineoplazice sau de radioterapie,  Tratamente anterioare cu doze cumulate maxime de epirubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione (vezi pct. 4.4), Insuficienţă cardiacă severă, Infarct miocardic recent,    Aritmii severe,  Angină pectorală instabilă,  Miocardopatie,  Boală inflamatorie cardiacă acută,   Infecţii sistemice acute, Insuficienţă hepatică severă. Pentru administrarea intravezicală: Infecţii urinare,   Hematurie,  Tumori invazive care au penetrat peretele vezical,  Probleme de cateterizare,  Inflamaţia vezicii urinare. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Epirubicină Teva trebuie utilizat doar la pacienţii aflaţi sub supravegherea strictă a unui medic specializat în utilizarea de medicamente citotoxice. Trebuie să fie disponibile facilităţi de diagnostic şi tratament pentru desfăşurarea terapiei şi tratarea complicaţiilor posibile în cazul mielosupresiei, în special după tratamentul cu o doză mare de epirubicină. 4 Înainte de a începe tratamentul cu clorhidrat de epirubicină, pacienţii trebuie să nu prezinte manifestări de toxicitate acută (cum sunt stomatita severă, mucozita severă, neutropenia, trombocitopenia şi infecţiile generalizate) consecutive unui tratament anterior cu citotoxice. Deşi tratamentul cu doze mari de clorhidrat de epirubicină (de exemplu ≥ 90 mg/m2 la 3 - 4 săptămâni) determină reacţii adverse asemănătoare în general cu cele apărute la doze standard (<90 mg/m2 la 3-4 săptămâni), severitatea neutropeniei şi a stomatitei/mucozitei poate fi crescută. Tratamentul cu doze mari de medicament necesită o atenţie deosebită, urmărindu-se apariţia posibilelor complicaţii datorate mielosupresiei profunde. Funcţia cardiacă Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte imediate (acute) sau tardive (întârziate). Efecte imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a clorhidratului de epirubicină se manifestă în principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ECG precum modificări ST-T nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature, tahicardie ventriculară şi bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste efecte nu sunt de obicei predictive pentru apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rareori importanţă clinică şi în general nu reprezintă motive de întrerupere a tratamentului cu epirubicină. Efecte tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu epirubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar, edeme, cardio- şi hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. ICC care poate pune viaţa în pericol este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care limitează doza cumulată a medicamentului. Insuficienţa cardiacă poate să apară la câteva săptămâni după întrerperea tratamentului cu epirubicină şi poate să nu răspundă la tratamentul medical specific. În stabilirea dozei cumulative maxime de clorhidrat de epirubicină, trebuie luată în considerare orice altă terapie concomitentă cu medicamente potenţial cardiotoxice. O doză cumulativă de 900 - 1000 mg/m2 trebuie depăşită numai cu extremă precauţie atât în cazul dozelor uzuale cât şi în cazul dozelor mari de clorhidrat de epirubicină. Depăşirea acestei valori creşte marcat riscul de insuficienţă cardiacă congestivă ireversibilă. Se recomandă efectuarea de ECG înainte şi după fiecare ciclu de tratament. Modificările în ECG, precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau apariţia aritmiilor, sunt de obicei tranzitorii şi reversibile, şi nu trebuie considerate în mod necesar indicaţii pentru întreruperea tratamentului. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu clorhidrat de epirubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe. Cardiomiopatia indusă de antracicline implică o reducere permanentă a voltajului complexului QRS, o prelungire în afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET- perioada anterioară ejecţiei/ timpul de ejecţie ventriculară stângă) şi o reducere a fracţiei de ejecţie. Este extrem de importantă monitorizarea cardiacă a pacienţilor care sunt trataţi cu epirubicină şi se recomandă evaluarea funcţiei cardiace prin tehnici neinvazive. Modificările pe electrocardiogamă (ECG) pot indica cardiomiopatia indusă de antracicline, dar ECG-ul nu este o metodă sensibilă sau specifică pentru urmărirea cardiotoxicităţii induse de antracicline. Riscul de afectare cardiacă severă poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind administrarea epirubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este angiografia “multi-gated” cu radionuclizi (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen MUGA sau ECHO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate 5 crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECHO în special când se ating doze mari, cumulate de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi. La pacienţii cu factori de risc, în special anterior administrării de antraciclină sau antracendione, monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de atentă. Având în vedere riscul de cardiomiopatie, depăşirea unei doze cumulate de 900 mg/m2 de clorhidrat de epirubicină necesită multă prudenţă. Factorii de risc pentru toxicitatea cardiacă includ prezenţa unei afecţiuni cardiovasculare active sau latente, radioterapie anterioară sau concomitentă pe aria mediastinală/precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi folosirea concomitentă a altor medicamente care au capacitatea de a inhiba contractilitatea cardiacă sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu trastuzumab) (vezi pct. 4.5). trastuzamab) (vezi pct. 4.5), pacienţii vârstnicii având un risc crescut. La pacienţii aflaţi în monoterapie cu trastazumab sau în terapie combinată cu antracicline cum ar fi epirubicina, s-au observat cazuri de insuficienţă cardiacă (New York Heart Association [NYHA]). Aceasta poate fi moderată sau severă și a fost asociată cu cazuri de deces. Trastazumab şi antraciclinele de genul epirubicinei nu trebuie utilizate în combinaţie decât în contextul unui studiu clinic bine controlat, cu monitorizare a activităţii cardiace. Pacienţii care au utilizat anterior antracicline prezintă de asemenea un risc de cardiotoxicitate în timpul tratamentului cu trastazumab, deşi riscul este mai mic decît în cazul administrării concomitente de trastazumab şi antracicline. Deoarece timpul de înjumătăţire al trastazumab este de aproximativ 28-38 de zile, acest medicament poate persista în circulaţie până la 20-25 de săptămâni de la oprirea tratamentului. Pacienţii care utilizează antracicline precum clorhidrat de epirubicină, pot avea un risc crescut de cardiotoxicitate după întreruperea tratamentului cu trastazumab. Dacă este posibil, medicii trebuie să evite recomandarea tratamentului cu antracicline timp de până la 27 de săptămâni după oprirea administrării de trastazumab. În cazul utilizării de antracline, ca de exemplu epirubicina, funcţia cardiacă a pacientului trebuie monitorizată cu atenţie. Dacă în timpul terapiei cu trastazumab apare insuficienţă cardiacă simptomatică, aceasta trebuie tratată cu medicaţie standard destinată acestul scop. Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie foarte strictă, în special la pacienţii care primesc doze mari cumulate şi la cei cu factori de risc. Totuşi, cardiotoxicitatea asociată epirubicinei poate apărea şi la doze cumulate mai mici (<900 mg/m2), indiferent de prezenţa factorilor de risc. Toxicitatea epirubicinei şi a altor antracicline sau antracendione este probabil aditivă. În caz de insuficienţă cardiacă, tratamentul cu epirubicină trebuie întrerupt. Efecte la nivelul locului de injectare Injectarea într-un vas sanguin mic sau injectările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia flebosclerozei. Respectarea procedurilor recomandate de administrare poate minimiza riscul de flebită/tromboflebită la locul de injectare (vezi pct. 4.2). Extravazarea Extravazarea clorhidratului de epirubicină în timpul injectării intravenoase poate produce durere locală, leziuni tisulare grave (vezicule, celulită severă) şi necroză. Dacă în timpul administrării intravenoase a clohidratului de epirubicină apar semne sau simptome de extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat. Efectul advers al extravazării antraciclienelor poate fi prevenit sau diminuat prin utilizarea imediată a unui tratament specific, de exemplu cu dexrazoxan (vă rugăm să utilizaţi coform indicaţiilor). Durerea poate fi redusă prin răcirea şi păstrarea rece a zonei, folosirea acidului hialuronic sau al DMSO. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape în perioada imediat următoare, deoarece poate apărea necroză ca urmare a extravazării pe timpul a căteva săptămâni, şi trebuie consultat un chirurg plastician în perspectiva unei eventuale excizii. Toxicitatea hematologică Similat altor citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate produce mielosupresie. Hemograma trebuie evaluată înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu epirubicină. Manifestarea predominantă a 6 toxicităţii hematologice asociată clorhidratului de epirubicină şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, leucopenia şi neutropenia sunt mai severe în cazul administrării regimurilor cu doze mari, în majoritatea cazurilor atingând un maximum între zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Mai pot apărea trombocitopenie (< 100000 trombocite/mm3) şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe sunt febra, infecţia, sepsisul/ septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară şi decesul. Leucemia secundară La pacienţii trataţi cu antracicline, inclusiv clorhidrat de epirubicină, s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se administrează în asociere cu antineoplazice care modifică ADN-ul, când pacienţii au fost trataţi anterior cu radioterapie sau cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1- 3 ani (vezi pct. 5.1). Sindromul lizei tumorale Ca şi alte medicamente citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate induce hiperuricemie datorită catabolismului accelerat al purinelor, care însoţeşte liza rapidă a celulelor tumorale indusă de medicament (sindromul lizei tumorale). După tratamentul iniţial, trebuie evaluate concentraţiile sanguine ale acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei. Potenţialele complicaţii ale sindromului de liză tumorală pot fi minimizate prin hidratare, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei. Efecte imunosupresoare/ susceptibilitate crescută la infecţii Administrarea de vaccinurii vii sau vii atenuate pacienţilor imunocompromişi prin agenţi chemoterapeutici, inclusiv epirubicină, poate cauza infecţii grave sau fatale (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor care utilizează epirubicină, vaccinurile vii trebuie evitate. Pot fi administrare vaccinuri inactivate sau omorâte, însă răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi diminuat. Efecte gastro-intestinale Epirubicina are efect emetizant. Mucozita/stomatitia apare în general la scurt timp după administrarea medicamentului, iar atunci când este severă, poate progresa în decurs de câteva zile pâna la ulceraţii de mucoasă. La majoritatea pacienţilor acest efect advers dispare până în cea de-a treia săptămână de tratament. Funcţia hepatică Eliminarea epirubicinei se face în principal prin sistemul hepato-biliar. Funcţia hepatică trebuie evaluată (ASAT, TGOS, fosfataza alcalină, bilirubina totală serică) înainte de începerea trtamentului cu epirubicină, şi dacă este posibil, pe durata tratamentului. Pacienţii cu funcţie hepatică redusă pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu vor urma tratament cu epirubicină (vezi pct. 4.3). Funcţia renală Creatinina serică trebuie determinată înainte şi în timpul tratamentului. La pacienţii cu creatinina serică > 5 mg/dl este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Sistemul reproducător Clorhidratul de epirubicină poate cauza genotoxicitate. Bărbaţii şi femeile trataţi cu epirubicină trebuie să utilizeze contraceptive adecvate. Pacienţilor care doresc să conceapă copii după finalizarea tratamentului li se recomandă consilierea genetică, dacă aceasta este adecvată şi disponibilă. Altele Similar altor citotoxice, în asociere cu folosirea epirubicinei au fost raportate tromboflebite şi fenomene tromboembolice, inclusiv embolie pulmonară (letală în anumite cazuri). 7 Epirubicina poate colora urina în roşu timp de o zi sau două de la administrare. Avertismente şi precauţii suplimentare pentru alte căi de administrare Calea intravezicală Administrarea epirubicinei poate determina simptome de cistită chimică (cum sunt disuria, poliuria, nicturia, stranguria, hematuria, disconfortul vezical, necroza peretelui vezical) şi stricturi vezicale. O atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia ureterală din cauza tumorilor masive intravezicale). Calea intra-arterială Administrarea intra-arterială a clorhidratului de epirubicină (embolizare arterială transcateterială pentru tratamentul localizat sau regional al carcinomului hepatocelular primar sau metastazelor hepatice) poate produce (în adiţie la toxicitatea sistemică similară calitativ cu cea observată după administrarea intravenoasă a epirubicinei) reacţii localizate sau regionale care includ ulcere gastro- duodenale (probabil datorate refluxului medicamentului în artera gastrică) şi îngustarea căilor biliare datorită colangitei sclerotice. Această cale de administrare poate duce la necroza ţesutului perfuzat. Excipienți Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon a 5 ml, adică practic „nu conţine sodiu”. Acest medicament conține 35,42 mg sodiu per flacon a 10 ml echivalent cu 1,77 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conține 88,55 mg sodiu per flacon a 25 ml echivalent cu 4,43 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conține 177,10 mg sodiu per flacon a 50 ml echivalent cu 8,85 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conține 354,21 mg sodiu per flacon a 100 ml echivalent cu 17,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Clorhidratul de epirubicină este utilizată în principal în asociere cu alte medicamente citotoxice. Fenomenele de toxicitate aditivă survin în special la nivel medular/hematologic şi gastro-intestinal (vezi pct. 4.4). Utilizarea clorhidratul de epirubicină în cadrul regimurilor chimioterapice în asociere cu alte medicamente potenţial cardiotoxice (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă, cisplatin, taxani), precum şi utilizarea concomitentă (sau anterioară) a altor compuşi cardioactivi (de exemplu blocante ale canalelor de calciu), impune monitorizarea funcţiei cardiace pe tot parcursul tratamentului. Epirubicina este metabolizată în principal de ficat. Fiecare medicaţie concomitentă care afectează funcţia hepatică poate afecta metabolizarea, farmacocinetica, eficacitatea şi/sau toxicitatea epirubicinei (vezi pct. 4.4). Antraciclinele inclusiv epirubicina nu trebuie administrate în combinaţie cu alte medicamente cardiotoxice doar dacă funcţia cardiacă a pacienţilor este atent monitorizată. Pacienţii ce primesc antracilcine după oprirea tratamentului cu alţi agenţi cardiotoxici, în special cu cei cu timp de înjumătăţire plasmatică lung, cum este trastuzumab, pot de asemenea să crească riscul de cardiotoxicitate. Aceasta poate fi moderată sau severă și a fost asociată cu cazuri de deces. Deoarece trastuzumabul are timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 28-38 de zile şi poate persista în circulaţie până la 27 de săptămâni. De aceea, medicii trebuie să evite tratamentul bazat pe antracicline pe o perioadă până la 27 de săptămâni după oprirea trastuzumabui dacă este posibil. Dacă antraciclinele sunt utilizate înainte de această perioadă, se recomandă atenta monitorizare a funcţiei cardiace. 8 Vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii trebuie evitată la pacienţii ce primesc epirubicină. Pot fi administrate vaccinuri cu germeni omorâţi sau atenuaţi, dar răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi diminuat. Dexverapamilul poate modifica farmacocinetica epirubicinei şi poate creşte efectele sale mielosupresive. Un studiu a constatat că docetaxel poate creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor epirubicinei atunci când este administrat imediat după epirubicină. Administrarea concomitentă de interferon α2b poate determina reducerea atât a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, cât şi a clearance-ului total al epirubicinei. Atunci când paclitaxel este administrat înainte de clorhidratul de epirubicină, paclitaxelul poate creşte concentraţiile plasmatice ale epirubicinei şi ale metaboliţilor săi (de exemplu epirubicinol, acesta nefiind toxic sau activ). Administrarea concomitentă de paclitaxel sau docetaxel nu afectează farmacocinetica epirubicinei când epirubicina este administrată înainte de taxani. Un studiu a arătat că clearance-ul paclitaxelului este redus de epirubicină. Această combinaţie poate fi utilizată dacă se utilizează administrarea eşalonată a celor două medicamente. Perfuzia cu epirubicină trebuie efectuată la un interval de cel puţin 24 de ore faţă de cea cu paclitaxel. În cazul unui (pre)tratament cu medicamente care influenţează măduva hematogenă (ca citostatice, sulfonamidă, cloramfenicol, difenilhidantoină, derivaţi de amidopirină, antiretrovirale), trebuie luată în considerare posibilitatea unei tulburări semnificative a hematopoiezei. La pacienţii aflaţi în tratament combiant cu antraciclină şi dexrazoxan poate avea loc creşterea efectului mielosupresiv. Chinina poate accelera distribuţia iniţială de epirubicină din sânge în ţesuturi şi poate influenţa partiţionarea epirubicinei în eritrocite. Cimetidina 400 mg de două ori pe zi administrată înaintea epirubicinei 100 mg/m2 o dată la 3 săptămâni a condus la o intensificare cu 50% a ASC pentru epirubicină şi la o creştere cu 41% a ASC pentru epirubicinol (ultimul p<0,05). ASC a 7-deoxi-doxorubicinol agliconei şi circulaţia sângelui în ficat nu s-au redus, deci rezultatele nu se explică prin reducerea activităţii citocromului P-450. Administrarea cimetidinei trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu epirubicină. Trebuie avută în vedere posibilitatea unei perturbări marcate a necesităţilor hematopoietice în cazul unui (pre-) tratament cu medicamente care influenţează măduva osoasă (adică citostatice, sulfonamidă, cloramfenicol, difenilhidantoină, derivat de amidopirină, antiretrovirale). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomandă să evite apariţia unei sarcini în timpul tratamentului şi să utilizeze metode contraceptive eficace. Datele provenite din studiile non-clinice sugerează că epirubicina poate afecta fătul dacă este administrată la femeia gravidă (vezi pct. 5.3). În condiţiile în care epirubicina este administrată în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie avertizată cu privire la efectul potenţial nociv al medicamentului asupra fătului şi trebuie luată în considerare posibilitatea unei consilieri genetice. Nu sunt disponibile date concludente privind teratogenicitatea epirubicinei. Similar cu alţi agenţi antineoplazici, epirubicina a dovedit proprietăţi mutagenice şi carcinogenice la animale (vezi pct. 5.3). Nu există studii la femeile gravide. Epirubicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul scontat justifică riscul potenţial asupra fătului. 9 Alăptarea Nu se ştie dacă epirubicina este excretată în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv alte antracicline sunt excretate în laptele uman şi deoarece există potenţialul ca epirubicina să determine efecte adverse severe la copiii hrăniţi natural, mamele trebuie să întrerupă alăptatul înainte de a lua epirubicină. Fertilitatea Nu sunt disponibile informaţii concludente dacă epirubicina poate afecta fertilitatea umană. Epirubicina poate induce afectare cromozomială în spermatozoizii umani. Bărbaţii ce primesc tratament cu epirubicină trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie şi să ceară consiliere privind conservarea spermei datorită posibilităţii de infertilitate ireversibilă cauzată de tratament. Atât bărbaţii, cât şi femeile care primesc tratament cu epirubicină trebuie informaţi despre posibilitatea riscului unor efecte adverse asupra reproducerii. Epirubicina poate cauza amenoree sau menopauză prematură la femeile în premenopauză. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Efectele epirubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost evaluate în mod sistematic. Epirubicina poate provoca greaţă şi vomă, care pot duce temporar la afectarea capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate pe durata tratamentului cu epirubicină, cu următoarele categorii de frecvenţă : Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100, <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100) Rare (≥1/10000, <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile) Mai mult de 10% dintre pacienţii trataţi se pot aşetepta să dezvolte efecte adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt mielosupresia, efecte gastro-intestinale, anorexie, alopecie, infecţii. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Clase de sisteme/organe Frecvenţă Frecvente Infecţii şi infestaţii Cu frecvenţă necunoscută Rare Reacţii adverse Infecţii Şoc septic, septicemie, pneumonie Leucemie acută limfocitară, leucemie acută mielocitară Foarte frecvente Mielosupresie (leucopenie, granulocitopenie, neutropenie, anemie şi neutropenie febrilă) Trombocitopenie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie şi hipoxie a ţesuturilor, ca Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Rare Tulburări metabolice şi Frecvente urmare a mielosupresiei Reacții alergice, Reacţii anafilactice (reacţii anafilactice/anafilactoide cu sau fără şoc, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, prurit, febră şi frisoane) Anorexie, deshidratare 10 de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Rare Mai puțin frecvente Hiperuricemie (vezi pct. 4.4) Cefalee Rare Cu frecvenţă necunoscută Conjunctivită, keratită Rare Amețeli cardiotoxicitate (modificări ale ECG, tahicardie, aritmie, cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă congestivă (dispnee, edem, mărirea în volum a ficatului, ascită, edem pulmonar, efuziuni pleurale, ritm galopant), tahicardie ventriculară, bradicardie, bloc atrio-ventricular, bloc de ramură (vezi pct. 4.4) Bufeuri Flebită, tromboflebită Şoc, tromboembolie, inclusiv embolie pulmonară Mucozită, esofagită, stomatită, vărsături, diaree, greaţă Eroziune a mucoasei bucale, ulceraţii ale gurii, durere la nivelul gurii, senzaţie de arsură a mucoasei bucale, hemoragii la nivel bucal, pigmentaţie bucală Alopecie Hiperpigmentarea pielii şi unghiilor, eritem, fotosensibilitate, hipersensibilitate a pielii iradiate (reacţii după iradiere) Urticarie toxicitate locală, erupţie cutanată tranzitorie, modificări cutanate, bufeuri Colorarea în roşu a urinei 1 -2 zile după administrare. Amenoree, azoospermie roşeaţă de-a lungul venei perfuzate, flebită locală, fleboscleroză; durere locală şi necroză tisulară (după injectare accidentală paravenoasă) febră, frisoane, hiperpirexie, indispoziţie, astenie Modificări ale valorilor transminazelor Scăderi asimptomatice ale valorilor fracţiei de ejecţie ventriculare stângi Cistită chimică, uneori hemoragică, observată după administrarea intravezicală (vezi pct. 4.4) Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro- intestinale Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Rare Frecvente Rare Investigaţii diagnostice Rare Cu frecvenţă necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente Administrare intravezicală Deoarece numai o cantitate mică din ingredientul activ este reabsorbită după instilare intravezicală, reacţiile sistemice severe şi reacţiile alergice sunt rare. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt reacţii adverse sub formă de senzaţii de arsură şi micţiuni frecvente (polachiurie). Au fost raportate ocazional cistite bacteriene sau chimice (vezi pct. 4.4). Aceste reacţii adverse sunt în general reversibile. Raportarea reacțiilor adverse suspectate 11 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Supradozajul acut cu clorhidrat de epirubicină poate provoca degenerarea miocardică în interval de 24 de ore, depresia severă a măduvei osoase (în special leucopenia şi trombocitopenia) în interval de 10- 14 zile, şi efecte toxice gastrointestinal (în special mucozită). Insuficienţă cardiacă întârziată a fost observată la câteva luni sau ani după terminarea tratamentul cu antracicline (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să fie atent observaţi şi trebuie trataţi în concordanţă cu ghidurile în vigoare dacă apar semne de insuficienţă cardiacă. Tratament: Simptomatic. Tratamentul trebuie sa aibă ca scop suportul pacienţilor în timpul acestei perioade şi trebuie utilizate unele metode precum antibioticele, transfuziile sanguine şi izolarea într-o încăpere sterilă. Epirubicina nu poate fi eliminată prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB03 Mecanismul de acţiune al epirubicinei depinde de capacitatea sa de a forma complexe cu ADN-ul. Studiile experimentale pe culturi de celule au arătat că epirubicina pătrunde rapid în celule şi este regăsită în nucleu unde inhibă sinteza de acid nucleic şi mitoza. Activitatea epirubicinei a fost stabilită pe multe tumori experimentale, printre care leucemiile L1210 şi P388, sarcomul SA 180 (forma solidă şi ascitică), melanomul B16, carcinomul mamar, carcinomul pulmonar Lewis şi carcinomul de colon 38. S-a observat de asemenea efectul său asupra tumorilor umane care au fost transplantate la şoareci atimici (melanomul şi carcinomul mamar, pulmonar, de prostată şi ovarian). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La pacienţii cu funcţie hepatică şi renală normală, concentraţiile plasmatice de epirubicină consecutive administrării intravenoase a 60- 150 mg/m2 de medicament urmează o scădere gradată tri- exponenţială, cu o primă fază foarte rapidă şi o fază finală lentă caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ 40 de ore. Aceste doze se încadrează în limitele unui model farmacocinetic liniar, atât în privinţa clearance-ului plasmatic, cât şi în privinţa profilului metabolic. Între 60 şi120 mg/m2 se observă o farmacocinetică extensivă liniară, iar 150 mg/m2 este limita pentru liniaritatea în funcţie de doză. Metaboliţii principali care au fost identificaţi sunt epirubicinol (epirubicina 13-OH) şi glucuronidele epirubicinei şi epirubicinolului. Într-un studiu de farmacocinetică cu pacienţii având carcinom in situ în vezică, valorile plasmatice ale epirubicinei după administrarea intravezicală sunt în general scăzute (< 10 ng/ml). De aceea, nu se presupune o resorbţie semnificativă sistemică. La pacienţii cu leziuni ale membranei mucoase din vezică (de exemplu, tumori, cistite, operaţii) poate fi aşteptată o creştere a ratei de resporbţie. 12 Glucuronoconjugarea 4’-O distinge epirubicina de doxorubicină şi poate explica eliminarea mai rapidă a epirubicinei şi toxicitatea redusă. Concentraţiile plasmatice ale celui mai important metabolit, epirubicinol, sunt întotdeauna mai mici decât cele ale medicamentului neschimbat şi practic evoluează în paralel. Epirubicina are o eliminare în principal hepatică; valori crescute ale clearance-ului plasmatic (0,9 l/min) arată că eliminarea lentă se datorează distribuţiei largi la nivelul ţesuturilor. Aproximativ 9-10% din doza administrată este excretată prin urină în interval de 48 de ore. Epirubicina este excretată în principal prin ficat; aproximativ 40% din doza administrată este recuperată în bilă în decurs de 72 de ore. Epirubicina nu traversează bariera hematoencefalică. 5.3 Date preclinice de siguranţă După administrarea de doze repetate de clorhidrat de epirubicină, organele ţintă la şobolan, iepure şi câine au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastro-intestinal, rinichii, ficatul şi organele reproducătoare. Epirubicina a fost, de asemenea, cardiotoxică la şobolan, iepure şi câine. Epirubicina, similar celorlalte antracicline, este genotoxică, embriotoxică şi carcinogenă la şobolani. Nu s-au observat malformaţii la şobolani sau la iepuri, dar, ca şi alte antracicline şi medicamente citotoxice, epirubicina trebuie considerată potenţial teratogenă. Studiile privitoare la toleranţa locală la şoareci şi şobolani au arătat că extravazarea epirubicinei determină necroze tisulare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid clorhidric (pentru ajustarea pH) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Trebuie evitat contactul prelungit cu soluţii alcaline (inclusiv soluţii ce conţin bicarbonat), deoarece vor determina hidroliza medicamentului. Trebuie utilizaţi doar solvenţii menţionaţi la pct. 6.6. Nici soluţia injectabilă, nici cea diluată nu trebuie amestecate cu alte medicamente. S-a raportat o incompatibilitate cu heparina care poate duce la precipitare. Clorhidratul de epirubicină nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Medicamentul ambalat pentru comercializare: 3 ani După prima deschidere a flaconului: A se utiliza imediat. După diluarea soluţiei injectabile: Medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere a dopului de cauciuc. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare şi condiţiile din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 13 A se păstra la frigider (2°-8°C), în ambalajul original. Flacoanele sunt destinate unei singure utilizări şi orice material rămas neutilizat trebuie eliminat. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere a dopului de cauciuc. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare şi condiţiile din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. Păstrați flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, cu capacitatea de umplere de 8 ml sau 10 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă, cu 5 ml soluţie injectabilă conţinând 10 mg clorhidrat de epirubicină (10 mg/5 ml). Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, cu capacitatea de umplere de 11 ml sau 15 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă, cu 10 ml soluţie injectabilă conţinând 20 mg clorhidrat de epirubicină (20 mg/10 ml). Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, cu capacitatea de umplere de 30 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă, cu 25 ml soluţie injectabilă conţinând 50 mg clorhidrat de epirubicină (50 mg/25 ml). Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, cu capacitatea de umplere de 50 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă, cu 50 ml soluţie injectabilă conţinând 100 mg clorhidrat de epirubicină (100 mg/50 ml). Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, cu capacitate de umplere de 100 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă, cu 100 ml soluţie injectabilă conţinând 200 mg clorhidrat de epirubicină (200 mg/100 ml). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Administrarea intravenoasă Se recomandă ca Epirubicină Teva să fie administrată prin tubulatura unei perfuzii intravenoase saline (vezi pct. 4.2). Administrarea intravezicală Înainte de instilaţie, soluţia de clorhidrat de epirubicină trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile sterilă (vezi pct. 4.2). Soluţia injectabilă nu conţine conservanţi şi orice soluţie neutilizată din flacon trebuie eliminată imediat. Ghid pentru utilizarea în siguranţă şi pentru eliminarea medicamentelor antineoplazice: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Dacă urmează să se prepare o soluţie perfuzabilă, aceasta manevră trebuie făcută de personalul specializat, în condiţii aseptice. Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată în zona aseptică desemnată. Persoanele care manevrează Epirubicină Teva trebuie să poarte mănuşi, ochelari şi măşti de protecţie. Se recomandă precauţie pentru a evita ca medicamentul să vină în mod accidental în contact cu ochii. În eventualitatea în care vine în contact cu ochii, se spală cu o cantitate mare de apă şi/sau cu soluţie de NaCl 0,9%. Se recomandă consult medical. În caz de contact cu pielea, se spală zona afectată cu apă şi săpun sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. În orice caz, nu se exfoliază pielea prin utilizarea unei perii abrazive. Se spală mâinile întodeauna după îndepărtarea mănuşilor. Inactivarea medicamentului vărsat sau scurs poate fi obţinută cu o soluţie de hipoclorit de sodiu 1% prin îmbibare şi apoi spalare cu apă. Toate materialele utilizate la curăţare se aruncă după cum se menţionează mai jos. 14 7. 8. Femeile gravide din personalul medical nu trebuie să mânuiască preparate citotoxice. Se recomandă precauţie în eliminarea materialelor folosite pentru reconstituire şi/ sau diluarea produselor citotoxice. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale. Clorhidratul de epirubicină nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TEVA B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11781/2019/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 15