AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11544/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MEGESIN 160 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine acetat de megestrol micronizat 160 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 180 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate rotunde, plate, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice MEGESIN este indicat în tratamentul paleativ al neoplasmelor hormonodependente, cum sunt cancerul mamar sau endometrial, în stadii avansate (recurent, inoperabil sau metastazat). Administrarea MEGESIN nu poate înlocui terapia chirurgicală, radioterapia sau chimioterapia, în cazul în care acestea sunt indicate. 4.2 Doze şi mod de administrare Pentru fiecare dintre următoarele indicaţii, perioada de evaluare a eficacităţii tratamentului cu acetat de megestrol (MEGESIN 160 mg) se consideră a fi de cel puţin două luni de tratament continuu. Adulţi: Cancer mamar: doza recomandată este de 160 mg acetat de megestrol pe zi, administrată oral în doză unică sau fracţionat în 4 prize (40 mg de 4 ori pe zi). Cancer endometrial: doza recomandată este de 40 - 320 mg acetat de megestrol pe zi, administrată în doze fracţionate (40-80 mg de 1-4 ori pe zi sau 1-2 comprimate MEGESIN 160 mg pe zi). Copii: Siguranţa şi eficacitatea administrării acetatului de megestrol la copii nu au fost stabilite. MEGESIN 160 mg nu se recomandă pentru administare la copii. Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii cu afectarea severă a funcţiei hepatice: Se recomandă reducerea dozei. 4.3 Contraindicaţii 1 - Hipersensibilitate la acetatul de megestrol sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.; - Sarcină (în special primele 4 luni) şi alăptare; - Tromboembolism; - Porfirie cutanată, porfirie acută intermitentă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu se recomandă utilizarea medicamentului în alte tipuri de boli neoplazice. La pacienţii cu antecedente de tromboflebită şi la cei cu afectarea severă a funcţiei hepatice acetatul de megestrol trebuie administrat cu prudenţă şi dozele trebuie ajustate în mod corespunzător. În general, nu se recomandă administrarea acetatului de megestrol la pacienţii cu antecedente de tromboflefită. Femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie sfătuite să evite o eventuală sarcină. Administrarea acetatului de megestrol în special în primele patru luni de sarcină a fost asociată cu apariţia de anomalii genitale la făt. Pacientele tratate cu acetat de megestrol care au rămas gravide în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie să li se aducă la cunoştinţă riscul potenţial pentru făt. Administrarea acetatului de megestrol la pacienţii cu hipertensiune arterială sau ateroscleroză se face cu prudenţă, datorită efectului aterogen al megestrolului, prin creşterea fracţiunii LDL şi scăderea colesterolului HDL. Deoarece Megesin conţine lactoză pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză – galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile in vitro au arătat că acetatul de megestrol blochează ciclul celular al precursorilor hematopoietici atunci când este administrat în asociere cu chimioterapice antineoplazice. Posibile interacţiuni ale acetatului de megestrol in vivo, nu au fost studiate. Fiind o structură sterolică trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni similare cu cele ale glucocorticoizilor. Astfel, asocierea cu medicamente inductoare enzimatice, precum derivaţii barbiturici, fenitoina, rifampicina duce la creşterea metabolizării acetatului de megestrol, necesitând creşterea dozelor administrate. Administrarea concomitentă cu colestiramina sau neomicina duce la scăderea absorbţiei acetatului de megestrol, acesta având structură sterolică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Acetatul de megestrol are efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou- născutului. Acetatul de megestrol are efecte teratogene. Administrarea de medicamente progestative, printre care este şi acetatul de megestrol în primul trimestru de sarcină a fost asociată cu apariţia de anomalii genitale la făt. Riscul de apariţie a hipospadiasului la fătul de sex masculin este de aproximativ două ori mai mare în cazul expunerii la acetatul de megestrol. Datele privind evaluarea riscului la fetuşii de sex feminin, expuşi acţiunii medicamentelor progestative, sunt insuficiente, totuşi expunerea la unele din aceste medicamente poate induce o virilizare uşoară a organelor genitale externe. Studii la animale asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani au indicat faptul că doze crescute de acetat de megestrol au avut un efect de feminizare, reversibil, la unii fetuşi de sex masculin. Femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie sfătuite să evite o eventuală sarcină. Acetatul de megestrol se excretă în laptele matern şi datorită potenţialelor efecte adverse asupra sugarului se recomandă întreruperea alăptării în timpul tratamentului cu acetat de megestrol, având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 2 Nu s-au efectuat studii privind efectele acetatului de megestrol asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Similar tuturor medicamentelor, acetatul de megestrol micronizat poate determina apariţia reacţiilor adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. S-au observat următoarele reacţii adverse cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), inclusiv cazurile izolate. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Reacţii adverse frecvente (>1/100 şi <1/10): Cea mai importantă reacţie adversă, raportată în special la doze mari de acetat de megestrol, este creşterea în greutate, care nu este neapărat asociată cu retenţie de lichid. În general, creşterea în greutate a fost asociată cu creşterea apetitului alimentar şi a consumului de alimente. Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): hiperglicemie. Tulburări gastro-intestinale: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): greaţă, vărsături. Tulburări ale aparatului genital şi sânului: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): metroragii. Tulburări cardiace: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): dispnee, insuficienţă cardiacă Tulburări vasculare: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): hipertensiune arterială. Tulburări ale sistemului nervos: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): modificări ale dispoziţiei,sindromul de tunel carpian. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): eritem tranzitor al feţei şi gâtului. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi): Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): reluarea creşterii tumorale (cu sau fără hipercalcemie). Tulburări cutanate şi a ţesutului subcutanat: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): alopecie. Tulburări hematologice şi limfatice: Reacţii adverse mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100): tulburări tromboembolice, inclusiv tromboflebită şi embolie pulmonară (în unele cazuri fatal). Tulburări ale sistemului imunitar: Reacţii adverse rare (>1/10000 şi <1/1000): reacţii alergice idiosincrazice la medicament, cum este urticaria, în cazul tratamentului de lungă durată cu acetat de megestrol. Acetatul de megestrol nu determină mielosupresie, caracteristică majorităţii medicamentelor citotoxice. Tulburări endocrine: 3 Reacţii adverse rare (>1/10000 şi <1/1000): în timpul tratamentului cu acetat de megestrol au fost raportate anomalii ale axei hipofizo-corticosuprarenale, incluzând intoleranţa la glucoză, debutul diabetului zaharat, agravarea diabetului zaharat preexistent cu scăderea toleranţei la glucoză şi sindrom Cushing - facies cushingoid. Posibilitatea inhibării axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian trebuie avută în vedere la toţi pacienţii cărora li se administrează acetat de megestrol sau la care se întrerupe un tratament cronic cu acetat de megestrol şi care prezintă simptome cum sunt hipotensiune arterială, greaţă, vărsături, ameţeli sau fatigabilitate. Tulburări renale şi ale căilor urinare: Reacţii adverse rare (>1/10000 şi <1/1000): insuficienţa suprarenală manifestă clinic la puţin timp după întreruperea tratamentului cu acetat de megestrol. Investigaţii diagnostice: La aceşti pacienţi, pot fi necesare teste de evaluare a insuficienţei corticosuprarenale şi administrarea unui glucocorticoid cu acţiune rapidă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Studii clinice efectuate la pacienţi care au primit acetat de megestrol în doze de până la 1600 mg pe zi timp de 6 luni nu au prezentat reacţii adverse severe neaşteptate. În cazul apariţiei supradozajului acut se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale şi tratament simptomatic. Nu există antidot specific. Posibilitatea de a elimina acetatul de megestrol prin dializă nu a fost studiată. Totuşi, datorită slabei sale solubilităţi, se presupune ca dializa nu ar fi un mijloc eficient de tratament al supradozajului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, terapia endocrină, hormoni şi substanţe înrudite, progestative, codul ATC: L02AB01. Acetatul de megestrol este un progestativ de sinteză, cu structură sterolică, derivat de 17 HO- progesteron, folosit iniţial ca contraceptiv, în prezent este folosit ca antineoplazic în cancere hormonodependente. Are proprietăţi farmacologice similare progesteronului natural. Nu are efecte androgenice sau estrogenice. Activitatea sa progestativă este uşor mai crescută decât cea a medroxiprogesteronului acetat, noretindronului, noretindronului acetat şi noretinodrel; uşor mai scăzută decât cea a clomatidonului acetat şi substanţial mai scăzut decât cea a norgestrelului. Acetatul de megestrol, pe lângă efectele progestative puternice, exercită şi efecte antiestrogenice, antigonadotrope, anti-uterotonice şi antiandrogenice/antimiotrofice. Mecanismul prin care acetatul de megestrol se presupune că îşi exercită efectul antineoplazic în carcinomul endometrial, este mixt prin scăderea sintezei receptorilor estrogenici şi un efect antiluteinizant mediat prin hipofiză, prin fixarea pe receptorii pentru progesteron de la nivelul hipotalamusului. Sensibilitatea acţiunii acetatului de megestrol depinde de prezenţa sau nu a receptorilor pentru progesteron. 4 De asemenea, acţiunea antineoplazică a acetatului de megestrol în carcinomul mamar este neclară şi pare a fi dependentă de doză, cu o activitate citotoxică directă şi inhibare a axului hipotalamo- hipofizar, cu scăderea sintezei de estrogeni. Creşterea în greutate determinată de acetatul de megestrol este asociată cu creşterea apetitului alimentar şi o creştere a ţesutului adipos şi a masei celulare. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Spre deosebire de progesteronul natural, care nu se administrează oral, datorită biodisponibilităţii foarte scăzute prin metabilizarea sa intensă la primul pasaj hepatic, acetatul de megestrol are o biodisponibitate bună după administrarea orală. Prezenţa grupării acetil în poziţia 17, face ca metabolizarea hepatică a acetatului de megestrol să fie mult mai lentă, având o biodisponibilitate crescută. Acetatul de megestrol se absoarbe rapid după administrarea orală, concentraţia plasmatică creşte cu doza administrată, dar nu este păstrată o proporţie liniară. Concentraţia plasmatică maximă apare la 3 ore de la administrare. Media concentraţiilor plasmatice maxime după administrarea unor doze orale de 20, 40, 80 şi 200 mg acetat de megestrol a fost de 89, 190, 209 şi 465 ng/ml. Curba concentraţiilor plasmatice este bifazică, cu al doilea peak plasmatic la 15-20 de ore de la administrare. După administrarea de doze repetate, pe o perioadă de trei zile, nivelul plasmatic al acetatului de megestrol creşte cu fiecare zi , atingând în a treia zi 80-90% din concentraţia de echilibru. Acetatul de megestrol se metabolizează hepatic prin oxidare microzomială, mediată de citocromul P450, cu formare de metaboliţi inactivi farmacologic, glucuronoconjugaţi, ce vor fi în principal eliminaţi pe cale urinară (66, 4%), iar restul prin fecale. Metaboliţii urinar reprezintă 5-8% din doza administrată. Eliminarea respiratorie şi stocarea în depozitele lipidice pot fi luate în considerare pentru procentul din doza administrată care nu se regăseste în urină şi fecale. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea orală a unei doze mari, unice, de acetat de megestrol (5 g/kg) nu a produs efecte toxice la şoarece. Studiile efectuate la animale au arătat că DL50 a acetatului de megestrol administrat pe cale orală este de 5000 mg/kg la şoarece. Tratamentul cu doze repetate pe cale orală poate determina efecte secundare endocrine (de exemplu dereglarea ciclului menstrual la femele şi scăderea fertilităţii la masculi). Studii pe termen lung la animale privind evaluarea poternţialului mutagen şi carcinogen au arătat că administrarea acetatului de megestrol la câine, femele timp de până la 7 ani este asociată cu creşterea incidenţei tumorilor de sân benigne si maligne. Studii comparabile la şobolan şi maimuţăa nu au fost asociate cu creşterea incidenţei tumorilor. Legătura dintre tumorile asociate cu acetatul de megestrol la câine şi posibilitatea apariţiei la om nu este precizată, dar trebuie luată în considerare la evaluarea raportului beneficiu-risc atunci când se prescrie acetat de megestrol şi în supravegherea pacienţilor aflaţi sub tratament . Studiile asupra fertilităţii şi asupra funcţiei de reproducere cu doze mari de acetat de megestrol au demonstrat un efect reversibil de feminizare a fătului la şobolan. Studii de farmacocinetică la animale au indicat concentraţii crescute de acetat de megestrol la nivelul ficatului, ţesutului adipos, glandelor suprarenale, ovarelor şi rinichilor. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 6 ore de la administrarea orală la şobolani. La câini metaboliţii se excretă în principal prin fecale, iar la iepuri principala cale de excreţie este cea urinară. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 5 Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună, clasa hidrolitica III, cu capacitatea de 30 ml, închis cu capac din polietilenă de înaltă densitate, cu compensator; flaconul conține 30 de comprimate. Cutie cu un flacon din sticlă brună, clasa hidrolitica III, cu capacitatea de 90 ml, închis cu capac din polietilenă de înaltă densitate, cu compensator; flaconul conține 100 de comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TEVA B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 11544/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2019 6