AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13353/2020/01-02 13354/2020/01-02 13355/2020/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rosi 10 mg comprimate filmate Rosi 20 mg comprimate filmate Rosi 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Rosi 10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 10,4 mg de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 10 mg; Rosi 20 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 20,8 mg de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 20 mg; Rosi 40 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 41,6 mg de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 40 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză monohidrat 93,30 mg, Roșu allura AC (E 129) 0,057 mg, 0,0495 mg de galben amurg FCF (E 110) și lecitină de soia (E322) 0,1 mg (vezi pct 4.4). Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză monohidrat 186.60 mg, Roșu allura AC (E 129) 0,114 mg, galben amurg FCF (E 110) 0,099 mg și lecitină de soia (E322) 0,2 mg (vezi pct 4.4). Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză monohidrat 181.05 mg, Roșu allura AC (E 129) 0,114 mg, galben amurg FCF (E 110) 0,099 mg și lecitină de soia (E322) 0,2 mg (vezi pct 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimatele filmate Rosi de 10 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 10 pe o faţă, cu diametru de 7,10 mm (± 0,5 mm). Comprimatele filmate Rosi de 20 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 20 pe o faţă, cu diametru de 9,10 mm (± 0,5 mm). Comprimatele filmate Rosi de 40 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 40 pe o faţă, cu dimensiuni de 11,70 mm (± 0,5 mm) în lungime şi 7,10 (± 0,5 mm) în laţime. 1 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipercolesterolemiei Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu regim alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat. Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc. 4.2 Doze şi mod de administrare Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale. Doze Tratamentul hipercolesterolemiei Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG- CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de doză (vezi pct. 5.1). Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V) Hipercolesterolemie familială heterozigotă 2 La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală iniţială este de 5 mg pe zi. • La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă. • La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Hipercolesterolemie familială homozigotă La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza recomandată este 20 mg o dată pe zi. Se recomandă o doză inițială de 5 – 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă de statine. La copii și adolescenți, creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul fiecărui pacient la tratament și de tolerabilitate, conform recomandărilor de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. La această populație, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată. Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Copii cu vârsta sub 6 ani Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea Rosi la copii cu vârsta sub 6 ani. Utilizare la pacienţii vârstnici La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nicio altă ajustare a dozelor în funcţie de vârsta pacientului nu este necesară. Doze la pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Rosi la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată, la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2). Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child- Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosi este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3). Rasa 3 La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. Polimorfisme genetice Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică de Rosi mai mică. Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Acest medicament nu este disponibil în doza de 5 mg, dar această doză poate fi disponibilă la alţi deţinători de autorizaţie de punere pe piaţă. Terapie concomitentă Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Rosi este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de produse împreună cu Rosi. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Rosi. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rosi este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Rosi (vezi pct. 4.5). Mod de administrare Rosi poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Rosuvastatina este contraindicată: - la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă, lecitină de soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. la pacienţi cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). la pacienţi cu miopatie. la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină. în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare. - - - - - Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori de risc includ: - - - - - - insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) hipotiroidism antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibraţi consum exagerat de alcool etilic situaţii în care concentraţia plasmatică a medicamentului creşte 4 - - pacienţi de origine asiatică utilizare concomitentă de fibraţi. (Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte renale Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip “dipstick” şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a evidenţiat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, la utilizarea dozei de 40 mg, incidenţa raportărilor de reacţii adverse grave renale este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale în cadrul monitorizării de rutină. Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate reacţii adverse la nivelul muşchilor scheletici, cum sunt mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, la toate dozele şi în special la doze >20 mg. În cazuri foarte rare, a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării concomitente de ezetimib şi inhibitori de HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de administrări concomitente. Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în cazul dozelor de 40 mg. Determinarea valorilor creatinkinazei Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început. Înainte de tratament Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ: - - - - insuficienţă renală hipotiroidism antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a fibraţilor consum exagerat de alcool etilic vârstă >70 ani situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2) utilizarea concomitentă a fibraţilor. - - - - La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care 5 concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală și valori crescute ale creatinkinazei serice, care persista în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Rosi trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Rosi nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic, sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic, este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raporate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienții care au primit această combinație de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Rosi și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă. Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice sau convulsii necontrolate terapeutic). Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens- Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Rosi trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Rosi, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Rosi nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Efecte hepatice 6 Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de afecţiune hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină. Rasa Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Inhibitorii de proteaze La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea Rosi la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de Rosi la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Rosi este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele statine, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi, care prezintă risc înalt de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită instituirea unui tratament antidiabetic. Cu toate acestea, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine cu ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, concentraţie plasmatică crescută a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu ghidurile terapeutice naţionale. În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii trataţi cu placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glucozei plasmatice cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l. Copii şi adolescenţi Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de doi ani. După un studiu cu durata de 2 ani, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau 7 activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8). Intoleranță la lactoză Rosuvastatina conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Lecitină (soia) Acest medicament conține lecitină din soia. Pacienții alergici la arahide sau soia, nu trebuie să administreze acest medicament (vezi pct.4.3). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de Rosi şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 și 4.5). Ciclosporina: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosi este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori de protează: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi o combinație de doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC și de 7 ori a Cmax. Utilizarea concomitentă a Rosi cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de Rosi, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 și 4.5). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Rosi şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Rosi 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Rosi şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea Rosi concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest 8 efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Rosi. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de Rosi şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC (0- t) şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină. Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării acesteia. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză. Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent Rosi cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Rosi trebuie să fie ajustate. Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatina o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Rosi trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de Rosi de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de Rosi cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Rosi cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC- ului rosuvastatinei * de 7,1 ori↑ 10 mg o dată pe zi, 10 zile Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică 10 mg, doză unică Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 5 mg, doză unică Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe zi. Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 10 mg o dată pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 10 mg, doză unică 20 mg o dată pe zi, 7 zile 5 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică 9 de 3,8 ori↑ de 3,1 ori↑ de 2,7 ori↑ de 2,6 ori↑ de 2,3 ori↑ de 2,2 ori↑ de 2,1 ori↑ de 2 ori↑ de 1,9 ori↑ de 1,6 ori↑ de 1,5 ori↑ de 1,4 ori↑ 10 mg, doză unică de 1,4 ori↑ de 1,4 ori↑ ** de 1,2 ori↑ ** ↔ Nu este disponibil 10 mg, doză unică 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, doză unică zile Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 8 zile Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile Rifampină 450 mg o data pe zi, 7 zile Ketoconazol 200 mg de doua ori pe zi, 7 zile Fluconazol 200 mg o data pe zi, 11 zile Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile * Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", lipsa unei schimbări prin “↔”, scăderea este indicată prin "↓" . ** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Rosi; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ AUC = aria de sub curbă; OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi 40 mg, 7 zile 10 mg, doză unică 10 mg, 7 zile 20 mg, doză unică 80 mg, doză unică 80 mg, doză unică 80 mg, doză unică 20 mg, doză unică ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ 20% ↓ 47% ↓ Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de Rosi, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Rosi poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Rosi şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a concentraţiei plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Rosi concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă 10 determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu Rosi trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare. Sarcina Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Rosuvastatina se excretă în laptele femelei de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern uman (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse. Lista tabelară a reacţiilor adverse Pe baza datelor din studii clinice şi a experienţei extinse după punerea pe piaţă, tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO). Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează: Frecvente (>1/100, <1/10); Mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100); Rare (>1/10000, <1/1000); Foarte rare (<1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență 11 Trombocitopenie Reacţii de hipersensibilitate incluzând edem angioneurotic Diabet zaharat1 Cefalee Ameţeală Polineuropatie, Pierderea memoriei necunoscută Depresie Neuropatie periferică Tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi coșmarurile) Miastenia gravis Tuse Dispnee Constipaţie Greaţă Durere abdominală Pancreatită Diaree Creşterea transaminazelor hepatice Icter Hepatită aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie Mialgie Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor Artralgie Miopatie (incluzând miozită) Rabdomioliză Sindrom asemănător celui din lupus Ruptură musculară Hematurie 12 Sindrom StevensJohnson Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Afecţiuni ale tendoanelor, complicate uneori de ruptură Miopatie necrozată mediată imun urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări oculare Ginecomastie Astenie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2 , trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) Miastenie oculară Edem Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu Rosi. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu Rosi a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia. Efecte la nivelul musculaturii striate La pacienţii trataţi cu Rosi au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4). Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Următoarele reacții adverse au fost raportate la unele statine: Disfuncţie sexuală. Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.4). Rata de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave sau evenimente hepatice grave (care constau în principal în transaminaze hepatice crescute), este mai mare la doza de 40 mg. Copii şi adolescenţi: creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic 13 cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07 Mecanism de acţiune Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol. Efecte farmacodinamice Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 1). De asemenea, rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I. Tabel 1: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată) Doza Placebo 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg N 13 17 17 17 18 LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I - 7 - 45 - 52 - 55 - 63 - 5 - 33 - 36 - 40 - 46 3 13 14 8 10 - 3 - 35 - 10 - 23 - 28 - 7 - 44 - 48 - 51 - 60 - 3 - 38 - 42 - 46 - 54 0 4 4 5 0 14 Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Eficacitate clinică și siguranță Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei plasmatice a LDL- C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l). Într-un studiu amplu, 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg, cu o schemă de tatonare intensificată a dozelor. S-a demonstrat că administrarea tuturor dozelor a avut efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia plasmatică a LDL-C a scăzut cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile recomandate de către EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l). Într-un studiu deschis, cu protocol de tatonare intensificată a dozelor, 42 pacienţi (inclusiv 8 copii și adolescenți) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor, la tratamentul cu doze de 20-40 mg. În populaţia globală, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%. În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, atunci când a fost administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR), 984 pacienţi cu vârsta între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit a fi risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin metoda Carotid Intima Media Thickness -CIMT) au fost randomizaţi pentru administrarea timp de 2 ani de 40 mg rosuvastatină o dată pe zi sau placebo. Rosuvastatina a încetinit semnificativ viteza de progresie a valorii maxime CIMT pentru 12 zone de la nivelul carotidei, comparativ cu placebo, cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valorile iniţiale a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din grupul la care s-a administrat placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelare directă între reducerea CIMT şi scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare. Populaţia evaluată în cadrul studiului METEOR avea un risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2). În studiul "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)" efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani). Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani. Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. 15 Într-o analiză post studiu a subiecţilor din subgrupul cu risc înalt, cu scor de risc Framingham iniţial >20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8. În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076). În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo). Copii şi adolescenţi Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176, 97 de sex masculin şi 79 de sex feminin), urmat de o fază deschisă de încă 40 săptămâni, cu creştere treptată a dozei de rosuvastatină (n=173, 96 de sex masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (băieţi în stadiu Tanner II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cărora li s-a administrat rosuvastatină în doze de 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care tuturor li s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10- 13 ani şi aproximativ 17% erau în stadiul Tanner II, 18% în stadiul Tanner III, 40% în stadiul Tanner IV şi 25% în stadiul Tanner V. Concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% ca urmare a tratamentului cu rosuvastatină în doze de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% la cei din grupul la care s-a administrat placebo. La sfârşitul celor 40 săptămâni de studiu în fază deschisă, cu creştere treptată a dozei până la maxim 20 mg o dată pe zi, 70 dintre cei 173 pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului de sub 2,8 mmol/l. După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, IMC (indice de masă corporală) sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii privind evenimentele adverse rare. Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic. 16 După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDLcolesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) și - 35% (valoarea inițială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la <14 și respectiv 14 până la <18 ani. De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (LDL- (HDL-C), C)/HDLcolesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL- colesterol(HDLC), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani. (non-HDL-C), LDL-colesterol (TC), non-HDL-colesterol colesterol total Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4). Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu. O reducere semnificativă statistic (p=0,005) a LDL-colesterol [LDL-C (22,3%, 85,4mg/dlsau 2,2mmol/l) a fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor colesterolului total [CT (20,1%, p=0.003)], non-HDL-colesterol [non-HDL-C (22,9%, p=0,003)],și Apoproteina B [ApoB(17,1%, p=0,024)] după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerile au fost de asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDLC/HDL-C),Colesterol total/ HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-colesterol (nonHDL-C/HDL-C),și Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Un pacient a prezentat o reducere suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%), după 6 săptămâni de tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg. În cadrul extinderii unui studiu deschis la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20 mg, timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-colesterol a fost menținută în intervalul de la 12,1% până la 21,3%. Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C[CT(19,2%)],și non-HDL-colesterol [non-HDL-C(21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. 17 Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei se obţin după 5 ore de la administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuţie Rosuvastatina este captată în proporţie mare la nivelul ficatului, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi de clearance pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare Rosuvastatina este metabolizată limitat (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind metabolizarea, în care au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton- metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă. Eliminare Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este eliminată prin urină. Aproximativ 5% este eliminată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate/non-linearitate Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici. Grupe speciale de pacienţi Vârstă şi sex Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi Copii şi adolescenţi mai jos) Rasă Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax la pacienţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu populaţia de tip caucazian; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax. O analiză de farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind farmacocinetica între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre. 18 Insuficienţă renală Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi. Insuficienţă hepatică Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9. Polimorfisme genetice Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de Rosi. Copii şi adolescenţi: Două studii de farmacocinetică cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc deosebit pentru om. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au apărut la animale după administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate au apărut modificări histopatologice hepatice, probabil din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, au fost observate efecte toxice la nivel testicular la maimuţă şi câine. Efectul toxic asupra funcţiei de reproducere a fost evident la şobolan şi a constat în reducerea dimensiunii nou-născuţilor, a greutăţii acestora şi a timpului lor de supravieţuire, după administrarea de doze toxice la mame, prin expunerea lor sistemică la doze mai mari de câteva ori decât cele terapeutice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: 19 Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat, Carbonat de sodiu, anhidru Crospovidonă (Tip A) Stearat de magneziu Filmul comprimatului: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Talc Lecitină de soia (E322) Gumă xantan Galben amurg FCF (E110) Indigotina (E132) Roşu Allura AC (E129) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se pǎstra la temperaturi sub 30˚C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blister PVC-PVdC/Al ; Dimensiuni ambalaj: 28 sau 30 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Nu există cerințe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Swyssi AG Lyoner Straße 14, Schwanheim, Frankfurt am Main, Hesse, 60528, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13353/2020/01-02 13354/2020/01-02 13355/2020/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 20 Data primei autorizări: Iunie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 21