1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9261/2016/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sindronat 300 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clodronat disodic 375 mg (sub formă de tetrahidrat), echivalent cu clodronat disodic anhidru 300 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține sodiu 191,25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipercalcemiei de etiologie neoplazică. 4.2 Doze şi mod de administrare Clodronatul este eliminat în principal prin rinichi. De aceea este necesară menţinerea unui aport adecvat de fluide în timpul tratamentului cu clodronat. Doze pentru adulţi cu funcţie renală normală: Se recomandă o doză zilnică de 300 mg (1 flacon de 5 ml) Sindronat diluat în 500 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă lentă cu durata de 2- 4 ore, în zile consecutive, până la normalizarea calcemiei, care, de obicei, apare în 5 zile. Tratamentul nu trebuie să depăşească 7 zile. Alternativ, poate fi administrată o doză unică a 1500 mg (5 flacoane de 5 ml) Sindronat în 500 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 4 ore. Tratament ulterior: 2 După perfuzia cu Sindronat perioada de timp în care se menţine un nivel acceptabil al calcemiei din punct de vedere clinic variază considerabil de la un pacient la altul. Dacă este necesar, pentru a controla calcemia, perfuzia poate fi repetată. Funcţia renală şi calcemia trebuie monitorizate pe durata tratamentului cu Sindonat. Dacă apare deteriorarea funcţiei renale (vezi mai jos) se recomandă scăderea dozei. Dacă apare hipocalcemie, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de calciu pentru a vedea dacă mai este nevoie de tratament ulterior. Insuficienţă renală: Dozele de clodronat perfuzabil trebuie reduse în insuficienţă renală cum este indicat mai jos: Gradul de insuficienţă renală Clearance-ul creatininei, ml/min Scăderea dozei, % Uşoară 50 - 80 25 Moderată 12 - 50 25 - 50 Severă < 12 50 Se recomandă perfuzarea a 300 mg clodronat înainte de dializă, respectiv reducerea dozei cu 50% în zilele fără dializă, şi limitarea duratei tratamentului la 5 zile. Trebuie să se ia în considerare că dializa peritoneală reduce foarte puţin nivelul de clodronat din circulaţie. Clodronatul disodic este contraindicat la pacienţii cu clearance al creatininei sub 10 ml/minut. Copii şi adolescenţi Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi. Vârstnici Nu există recomandări speciale privind dozajul la pacienţii vârstnici. Studiile clinice au inclus pacienţi peste 65 de ani şi nu s-au observat efecte adverse specifice acestei grupe de vârstă. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. - Tratament concomitent cu alţi bifosfonaţi. - Insuficienţă renală cu clearance al creatininei <10 ml/min. - Sarcina şi alăptarea. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienți cu insuficiență renală Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat în timpul tratamentului cu clodronat. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii cu hipercalcemie sau insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea adecvată a funcţiei renale (creatinină serică, calciu seric şi fosfat) înaintea şi pe durata tratamentului. În cadrul studiilor clinice s-au observat creşteri reversibile ale transaminazelor, fără alte modificări ale testelor de funcţie hepatică (vezi pct. 4.8). Sindronat trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi ajustările de doză la ”Doze şi mod de administrare”). 3 Administrarea intravenoasă a unor doze considerabil mai mari decât cele recomandate pot cauza leziuni hepatice grave, în special dacă viteza de perfuzare este prea mare. Afecțiuni dentare și osteonecroza de mandibulă La pacienţii cu cancer cărora li s-au administrat regimuri terapeutice cu bifosfonaţi în special intravenos, s-a raportat apariţia osteonecrozei maxilarului, în general, asociată cu extracţiile dentare şi/sau infecţiile locale (inclusiv osteomielita). Mulţi dintre aceşti pacienţi erau, de asemenea, trataţi cu chimioterapie şi corticosteroizi. Apariţia osteonecrozei maxilarului a fost raportată şi în cazul pacienţilor cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală. Înaintea tratamentului cu bifosfonaţi, la pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igienă dentară deficitară) trebuie avută în vedere efectuarea unei examinări stomatologice într-un serviciu corespunzător de medicină dentară. În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul terapiei cu bifosfonaţi, intervenţia chirurgicală stomatologică poate exacerba afecţiunea. Nu există date care să sugereze că în cazul pacienţilor care necesită intervenţii stomatologice, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de apariţie a osteonecrozei maxilarului. Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient se bazează pe judecata clinică a medicului curant, după evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc. Osteonecroza canalului auditiv extern În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii. Fracturi atipice femurale În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. Pe durata tratamentului cu bifosfonaţi pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă. 4 Sodiu Acest medicament conţine 47,78 mg sodiu per 5 ml, echivalent cu 2,39 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratament concomitent cu alţi bifosfonaţi este contraindicat. La pacienţii trataţi cu antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS) în asociere cu clodronat disodic a apărut insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o acţiune sinergică. Deoarece aminoglicozidele pot provoca hipocalcemie, asocierea clodronatului disodic trebuie făcută cu precauţie. Experienţa clinică nu a demonstrat interacţiuni ale clodronatului disodic cu alte medicamente cum sunt: corticosteroizi, diuretice, analgezice sau medicamente citostatice. S-a raportat că utilizarea concomitentă a clodronatului cu fosfat de estramustină creşte concentraţia plasmatică a fosfatului de estramustină cu 80%. Clodronatul este slab dizolvat în prezenţa ionilor bivalenţi. Prin urmare, clodronatul nu trebuie administrat intravenos împreună cu soluții care conțin cationi bivalenți (de exemplu soluție Ringer). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există o cantitate limitată de date cu privire la utilizarea clodronatului la femeile gravide. Sindronat nu este recomandat femeilor gravide sau care au potențial de a rămâne gravide și nu iau un tratament anticoncepțional eficient. Deşi clodronat trece bariera placentară la animale, nu se ştie dacă fenomenul este prezent și la om. De asemenea, nu se cunoaşte dacă dăunează fătului sau dacă afectează reproducerea la om. Alăptarea Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia de clodronat în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu clodronat. Fertilitatea Studiile la animale au confirmat faptul că clodronatul trece bariera placentară. Dozele mari de clodronat administrate la animale au redus fertilitatea masculilor. Datele din cadrul studiilor efectuale la animale sau la om privind efectele clodronatului disodic asupra fătului sau funcţiei de reproducere sunt insuficiente. Pentru utilizarea de clodronat în timpul sarcinii şi alăptării, vezi pct. 4.6.2. şi 4.6.3. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu se cunosc efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Următoarele reacții adverse au fost raportate la administrarea de clodronat: Clasificare pe aparate și sisteme Frecvente ≥ 1/100 și< 1/10 Rare ≥ 1/10000 și < 1/1000 Cu frecvență necunoscută Tulburări metabolice și de nutriție Hipocalcemie asimptomatică Hipocalcemie simptomatică. 5 Creșterea concentrației serice de parathormon, asociată cu descreșterea nivelului seric al calciului Creșterea valorii serice a fosfatazei alcaline* Tulburări gastro-intestinale Diaree Greață Vărsătură Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale transaminazelor dar în imediata vecinătate a intervalului de normalitate Valori de mai mult de 2 ori crescute ale transaminazelor dar neasociate cu disfuncție hepatică Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Reacții de hipersensibilitate cutanată de exemplu prurit, urticarie, dermatită exfoliativă Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Bronhospasm Disfuncție respiratorie la pacienții cu sensibilitate cunoscută la aspirină Reacții de hipersensibilitate cu manifestări respiratorii Tulburări renale și ale căilor urinare Disfuncție renală (creșterea nivelului seric al creatininei și proteinurie), afectare renală severă. Cazuri izolate de insuficiență renală, rareori soldate cu final letal, mai ales în cazul asocierii cu AINS – în special diclofenac. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Fracturi atipice femurale – subtrohanterice și diafizare (reacție adversă a clasei, raportată după punerea pe piață ) (vezi pct. 4.4) Cazuri izolate de osteonecroză de mandibulă, mai ales la pacienții tratați anterior cu pamidronat sau zoledronat (vezi pct. 4.4). Dureri severe osoase, articulare sau musculare – studiile clinice randomizate nu au găsit o diferență statistic semnificativă între clodronat și placebo. Simptomatologia a debutat la zile sau luni de la inițierea administrării. Tulburări oculare Uveita a fost raportată după punerea pe piață. Următoarele reacții adverse au fost raportate la administrarea altor bifosfonați; conjunctivită, episclerită și sclerită (acestea sunt efecte de clasă 6 dar nu au fost raporate la administrarea de clodronat). * la pacienții cu boală metastatică se poate datora și afecțiunilor hepatice sau osoase. Experiența de după punerea pe piață  Tulburări oculare. După punerea pe piață a fost raportată uveita asociată tratamentului cu clodronat. Următoarele reacții adverse au fost raportate la utilizarea altor bifosfonați: conjunctivită, episclerită și sclerită. Conjunctivita a fost raportată la utilizarea clodronatului la un pacient tratat concomitent cu un alt bifosfonat. Până în prezent nu au fost raportate episclerita și sclerita la utilizarea clodronatului (reacții adverse caracteristice bifosfonaților).  Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale. A fost observată afectarea funcției respiratorii la pacienții cu astm sensibil la aspirină. Reacțiile de hipersensibilitate s-au manifestat ca afecțiuni respiratorii.  Tulburări renale și ale căilor urinare. Afectare a funcției renale (creșteri ale creatininemiei și proteinuriei), afectare renală severă în special după perfuzarea rapidă a unor doze mari de clodronat (pentru instrucțiuni de dozare, vezi punctul 4.2). Au fost raportate cazuri izolate de insuficiență renală, rar cu debut letal, în special la utilizarea concomitentă de AINS (în general diclofenac).  Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv. Au fost raportate cazuri rare de osteonecroză de maxilar, în special la pacienții tratați în prealabil cu aminobifosfonați ca zoledronat sau pamidronat (vezi și pct. 4.4). La pacienții care utilizează clodronat, au fost raportate dureri osoase și articulare severe. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost ocazionale, iar în studiile randomizate controlate cu placebo nu a existat nicio diferență aparentă între placebo si clodronat. Debutul simptomelor a variat de la câteva zile la câteva luni de la inițierea tratamentului. După punerea pe piață au fost raportate următoarele reacții adverse: Rare: fracturi femurale subtrohanterice și diafizale atipice (reacție adversă caracteristică bifosfonaților). Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reacție adversă caracteristică bifosfonaților). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare , ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj  Simptome 7 Au fost semnalate creşteri ale creatininei serice şi disfuncţii renale, asociate dozelor intravenoase mari de clodronat. A fost raportat un caz de insuficiență renală totală, cu leziuni la nivel hepatic, ca urmare a ingestiei accidentale a 20000 mg (50 x 400 mg) clodronat.  Tratament Poate fi instituit tratament simptomatic, cu hidratarea adecvată a pacientului şi monitorizarea funcţiei renale şi a calcemiei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfanaţi, codul ATC: M05BA02. Clodronatul disodic este un bifosfanat analog al pirofosfatului, care a demonstrat in vitro, că inhibă formarea şi dizolvarea fosfatului de calciu (hidroxiapatită). In vivo, s-a demonstrat că aceştia inhibă resorbţia osoasă într-o proporţie mai mică sau mai mare, în funcţie de compus, clodronatul disodic fiind unul dintre cei mai eficace în această privinţă. Cel mai important efect al clodronatului este inhibarea resorbţiei osoase. La şobolanii în creştere, efectul de inhibarea a resorbţiei după administrarea de doze mari de clodronat determină prelungirea metafazei din cadrul diviziunii celulare la nivelul oaselor lungi. Este suficientă o doză redusă, de 3 mg /kg mc, administrată subcutanat, o dată pe săptămână pentru a inhiba resorbţia osoasă la femelele de şobolani cu ovarele extirpate. Proprietatea de inhibare a resorbţiei osoase la om a fost confirmată de studii histologice, kinetice şi biochimice. Mecanismul exact de inhibare a resorbţiei osoase nu este cunoscut. Clodronat inhibă activitatea osteoclastelor, reduce calcemia, excreţia urinară a calciului şi hidroxiprolinei. Nu au fost observate probleme cu mineralizarea oaselor în timpul utilizării clodronatului în doze care inhibă resorbţia osoasă. În cazul cancerului de sân, clodronat inhibă pierderea de masă osoasă de la nivelul colului femural şi a coloanei vertebrale lombare, la femei pre-şi post-menopauză. Acesta reduce riscul de fracturi osoase la pacienţii cu cancer de sân sau cu mielom multiplu. În cazul cancerului de sân primar, clodronatul reduce incidenţa metastazelor osoase. În studiile clinice la aceşti pacienţi, care au evaluat impactul clodronatului asupra reducerii incidenţei metastazelor osoase, s-a constatat că aceasta reduce, de asemenea, numărul de decese. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Similar altor bifosfonaţi, absorbţia gastrointestinală a clodronatului este scăzută, de aproximativ 2 %, însă rapidă, vârful concentraţiei plasmatice după o doză unică orală este atins în 30 de minute. Din cauza afinităţii puternice a clodronatului pentru calciu şi alţi cationi bivalenţi, absorbţia este neglijabilă când clodronatul este luat cu alimente sau cu medicamente ce conţin cationi bivalenţi. În plus, există o largă variaţie individuală a absorbţiei clodronatului. În ciuda variaţiei individuale, expunerea la clodronat rămâne constantă pe durata tratamentului. Legarea clodronatului de proteinele plasmatice este scăzută. Media volumului de distribuţie plasmatică este de 20-50 l. Eliminarea clodronatului din ser se caracterizează prin două faze distincte: faza de distribuţie, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 2 ore şi faza de eliminare care este foarte lentă deoarece clodronat se leagă puternic de oase. 8 Clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală şi după administrarea intravenoasă aproximativ 80% se va regăsi în urină, în interval de câteva zile. Substanţa care nu s-a legat de os (aproximativ 20% din cantitatea absorbită) este excretată mai lent. Clearance-ul renal total este în medie 75% din clearance-ul plasmatic. Clodronatul disodic nu este metabolizat. Deoarece clodronat afectează oasele, nu există o relaţie clară între concentraţiile plasmatice sau sangvine de clodronat şi activitatea terapeutică sau reacţiile adverse. Administrarea intravenoasă a unor doze mari în tratamentul hipercalcemiei pare a fi mai eficientă. Cu excepţia insuficienţei renale care scade clearance-ul clodronatului, profilul farmacocinetic nu este afectat de niciun factor legat de vârstă, metabolism medicamentos sau alte afecţiuni patologice. Clodronatul este îndepărtat prin hemodializă. Doza studiată a fost 300 mg administrate lent, endovenos, 2 ore înainte de hemodializă. După 4 ore de dializă a fost colectată 35% din doza administrată. Nu au fost studiate alte doze. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile experimentale efectuate la şoareci şi şobolani hrăniţi cu o doză unică au permis definirea următoarelor valori ale DL50: LD 50 (mg/kg) Şoareci Şobolani Masculi Femele Masculi Femele Administrare orală >2000 >2000 1635 1798 Administrare intravenoasă 238 236 65 - Simptomele clinice de intoxicaţie acută la şoareci şi şobolani au fost: mobilitate redusă, convulsii, stare de inconştienţă şi apnee. La cobai, administrarea intravenoasă a 300 mg/kg s-a dovedit toxică după două sau trei doze, ca rezultat al hipocalcemiei. La cobai şi şobolani de la 2 săptămâni la 12 luni au fost efectuate studii toxicologice cu administrare de doze repetate. Au fost raportate câteva decese în aceste studii. Administrarea intravenoasă a dus la decesul câtorva şobolani, după o doză zilnică de 175 mg/kg şi 200 mg/kg, după 1-7 zile. Doză zilnică intravenoasă de 200 mg / kg la cobai a cauzat vărsături şi stare generală de slăbiciune înainte de moarte. Nu au existat decese ale porcilor din studiu, după doze orale de 100 - 450 mg/kg. Au fost observate efecte ale clodronatului asupra următoarelor organe (modificările observate în paranteze): os (scleroză legată de efectele farmacologice ale clodronatului), tract gastro-intestinal (iritaţie), sânge (limfopenie, efectele asupra hemostazei), rinichi (proteinurie, dilatare la nivelul tubilor) şi ficat (creșterea transaminazelor serice). În studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci nu au fost observate efecte cancerigene. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidroxid de sodiu 5N (pentru ajustarea pH-ului). Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 9 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic și sigilat cu o capsă de aluminiu cu un disc galben de polipropilenă, conținând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor În cazul perfuziei repetate, un flacon de 5 ml Sindronat, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este diluat în 500 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. În cazul perfuziei unice a dozei de 1500 mg, cinci flacoane de 5 ml Sindronat, concentrat pentru soluţie perfuzabilă sunt diluate în 500 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5%. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9261/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .