AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7081/2014/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Genotropin 16 UI/ml (5,3 mg/ml) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Somatotropină – hormon de creştere uman derivat din culturi de E. coli prin tehnologia ADN- recombinant. Un cartuş conţine 5,3 mg somatotropină. După reconstituire, un cartuş conţine 5,3 mg somatotropină/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă. Cartuşul bicameral multidoză este constituit din două compartimente: în compartimentul anterior se află o pulbere albă, iar în compartimentul posterior o soluţie limpede. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Copii Tulburări de creştere datorate secreţiei insuficiente de hormon de creştere şi tulburări de creştere asociate cu sindromul Turner sau cu insuficienţa renală cronică. Tulburări de creştere [scorul deviaţiei standard (SDS) pentru înălţimea actuală < - 2,5 şi scorul deviaţiei standard pentru înălţimea parentală ajustată < -1] la copii cu înălţime mică şi cu greutate mică la naştere faţă de vârsta gestaţională (SGA), cu greutate şi/sau lungime la naştere sub – 2 DS, care nu au crescut în greutate [viteza creşterii (VC) SDS pentru ritmul de creştere < 0 în ultimul an de viaţă] până la vârsta de 4 ani şi peste. Sindromul Prader-Willi (SPW), pentru îmbunătăţirea creşterii şi a compoziţiei organismului. Diagnosticul de SPW trebuie confirmat prin teste genetice adecvate. Adulţi Terapie de substituţie la adulţii cu deficit marcat al hormonului de creştere (STH). Debut la vârsta adultă: Pacienţi cu deficit sever al hormonului de creştere sunt definiţi pacienţii cu patologie hipotalamo-hipofizară cunoscută şi cel puţin un deficit cunoscut de hormon hipofizar, exceptând prolactina. La aceşti pacienţi trebuie efectuat un singur test în dinamică pentru a diagnostica sau a exclude deficitul de hormon de creştere. 1 Debut în copilărie: Pacienţi cu deficit al hormonului de creştere în copilărie, ca rezultat al unor cauze congenitale, genetice, dobândite sau idiopatice. La pacienţii cu debut al deficitului de STH în copilărie, capacitatea de secreţie a hormonului de creştere trebuie reevaluată după încheierea creşterii longitudinale. La pacienţii cu o probabilitate ridicată de deficit de STH persistent, adică deficit de STH de etiologie congenitală sau secundar unei boli sau leziuni pituitare/hipotalamice, o valoare a SDS < -2 a factorului de creştere 1 insulin-like (IGF-1), în absenţa tratamentului cu hormon de creştere timp de cel puţin 4 săptămâni, trebuie considerată drept o dovadă suficientă a unui deficit semnificativ de STH. La toţi ceilalţi pacienţi va trebui să se efectueze o dozare a IGF-1 şi un test de stimulare a hormonului de creştere. 4.2. Doze şi mod de administrare Dozele şi schema de administrare trebuie să fie individualizate. Injecţia trebuie administrată subcutanat, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia. Tulburările de creştere datorate secreţiei insuficiente a hormonului de creştere la copii: În general, se recomandă doza de 0,025-0,035 mg somatotropină/kg şi zi sau 0,7-1 mg somatotropină/m² suprafaţă corporală şi zi. Au fost folosite chiar şi doze mai mari. În cazurile în care deficitul de STH cu debut în copilărie persistă în adolescenţă, tratamentul trebuie continuat în vederea obţinerii dezvoltării somatice complete (de exemplu, compoziţie a organismului, masă osoasă). În scop de monitorizare, atingerea nivelului maxim normal al masei osoase, definit ca scor T > -1 (adică valoarea standardizată la nivelul maxim mediu al masei osoase la adulţi, măsurat prin absorbţiometrie duală a energiei cu raze X, ţinând cont de sex şi etnie) reprezintă unul dintre obiectivele terapeutice în perioada de tranziţie. Pentru recomandări privind dozele, consultaţi secţiunea referitoare la adulţi de mai jos. Sindromul Prader-Willi, pentru îmbunătăţirea creşterii şi a compoziţiei organismului la copii: În general, se recomandă doza de 0,035 mg somatotropină/kg şi zi sau 1 mg somatotropină/m² suprafaţă corporală şi zi. Doza zilnică nu trebuie să depăşească 2,7 mg somatotropină. Tratamentul nu este indicat la copiii cu un ritm de creştere mai mic de 1 cm pe an şi în perioada de osificare a cartilajelor de creştere. Tulburările de creştere din sindromul Turner: doza recomandată este de 0,045-0,050 mg somatotropină/kg şi zi sau 1,4 mg somatotropină/m² suprafaţă corporală şi zi. Tulburările de creştere din insuficienţa renală cronică: doza recomandată este de 0,045-0,05 mg somatotropină/kg şi zi (1,4 mg somatotropină/m² suprafaţă corporală şi zi). Dacă ritmul de creştere este prea mic, pot fi necesare doze mai mari. După 6 luni de tratament poate fi necesară ajustarea dozei. Tulburările de creştere la copii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională:de obicei, se recomandă doza de 0,035 mg somatotropină/kg şi zi (1 mg somatotropină/m2 suprafaţă corporală şi zi), până se atinge înălţimea finală (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie întrerupt după primul an de terapie dacă scorul deviaţiei standard pentru ritmul de creştere este sub + 1. Tratamentul trebuie întrerupt dacă ritmul de creştere este < 2 cm pe an şi, dacă este necesară confirmarea, vârsta osoasă este > 14 ani (fete) sau > 16 ani (băieţi), corespunzător închiderii nucleilor de creştere epifizari. 2 Indicaţie Doza zilnică în mg/kg Doza zilnică în mg/m² suprafaţă Dozele recomandate la copii Deficitul hormonului de creştere la copii Sindromul Prader-Willi la copii Sindromul Turner Insuficienţa renală cronică Copii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională 0,025-0,035 0,035 0,045-0,05 0,045-0,05 0,035 corporală 0,7-1 1 1,4 1,4 1 Deficit de hormon de creştere la adulţi La pacienţii care continuă tratamentul cu hormon de creştere ulterior deficitului de STH manifestat în copilărie, doza de reiniţiere recomandată este de 0,2-0,5 mg somatotropină pe zi. Doza trebuie crescută sau redusă treptat, în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, determinate cu ajutorul concentraţiei de IGF-1. La pacienţii cu deficit de STH cu debut la vârsta adultă, tratamentul trebuie început cu o doză mică, de 0,15-0,3 mg somatotropină pe zi. Doza trebuie crescută treptat, în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, determinate prin concentraţia de IGF-1. În ambele cazuri, obiectivul tratamentului trebuie să fie obţinerea unei concentraţii a IGF-1 care să nu depăşească de 2 ori scorul variaţiei standard faţă de valoarea medie, ajustată în funcţie de vârstă. La pacienţii cu concentraţii ale IGF-1 normale la începutul tratamentului, trebuie administrat hormon de creştere până la o valoare a IGF-1 situată la limita superioară a normalului, care să nu depăşească de 2 ori scorul variaţiei standard. De asemenea, doza poate fi stabilită şi în funcţie de răspunsul clinic şi reacţiile adverse. Este admis faptul că există pacienţi cu deficit de STH la care nivelurile de IGF-1 nu se normalizează, deşi aceştia prezintă un răspuns clinic bun şi care, prin urmare, nu necesită creşterea dozei. Rareori, doza zilnică de întreţinere este mai mare de 1 mg somatotropină. Femeile pot necesita doze mai mari decât bărbaţii, bărbaţii având o sensibilitate crescută la IGF-1 în timp. Acest lucru înseamnă că există riscul ca femeile, în special cele care urmează tratament oral de substituţie cu estrogeni, să fie tratate cu doze suboptime, în timp ce bărbații cu doze în exces. De aceea, doza optimă a hormonului de creştere trebuie verificată la fiecare 6 luni. Deoarece producţia fiziologică de hormon de creştere scade cu vârsta, dozele necesare pot fi scăzute. La pacienţii cu vârsta peste 60 de ani, tratamentul trebuie să înceapă cu o doză de 0,1-0,2 mg pe zi, care trebuie crescută treptat, în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului. Se recomandă utilizarea dozei minime eficace. În cazul acestor pacienţi, doza de întreţinere rareori depăşeşte valoarea de 0,5 mg pe zi. 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Somatotropina nu trebuie utilizată dacă există dovezi de activitate a unei tumori. Tumorile intracraniene trebuie să fie inactive şi tratamentul antitumoral trebuie să se fi încheiat înainte de a începe tratamentul cu hormon de creştere. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care există dovezi de creştere a tumorii. Genotropin nu trebuie utilizat pentru stimularea creşterii la copiii cu nucleii de creştere epifizari închişi. Pacienţii cu afecţiuni acute severe, cu complicaţii survenite după intervenţii chirurgicale pe cord deschis, intervenţii chirurgicale abdominale, politraumatisme, insuficienţă respiratorie acută sau stări similare, nu trebuie trataţi cu Genotropin. (Pentru informaţii despre pacienţii aflaţi în tratament de substituţie, vezi pct. 4.4.) 3 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Diagnosticul şi tratamentul cu Genotropin trebuie iniţiat şi monitorizat de medici care au calificarea necesară şi prezintă o experienţă adecvată în diagnosticarea şi tratamentul pacienţilor cu indicaţie terapeutică de utilizare. Miozita este un eveniment advers foarte rar, care poate fi datorat conservantului meta-crezol. În caz de mialgie sau durere exagerată la locul injecţiei, trebuie suspectată miozita, iar dacă diagnosticul se confirmă, se va administra o formă farmaceutică Genotropin fără meta-crezol. Nu trebuie depăşită doza zilnică maximă recomandată (vezi pct. 4.2). Sensibilitatea la insulină Somatotropina poate reduce sensibilitatea la insulină. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară ajustarea dozei de insulină după instituirea tratamentului cu somatotropină. Pacienţii cu diabet, intoleranţă la glucoză sau factori de risc suplimentari pentru diabet trebuie monitorizaţi strict în timpul tratamentului cu somatotropină. Funcţia tiroidiană Hormonul de creştere măreşte conversia extratiroidiană a T4 în T3, ceea ce poate determina o reducere a concentraţiei serice a T4 şi o creştere a concentraţiei serice a T3. În timp ce la majoritatea subiecţilor sănătoşi concentraţiile hormonilor tiroidieni periferici s-au menţinut în limitele de referinţă, hipotiroidia poate apărea, teoretic, la subiecţii cu hipotiroidie subclinică. În consecinţă, funcţia tiroidiană trebuie monitorizată la toţi pacienţii. La pacienţii cu insuficienţă hipofizară, cărora li se administrează tratament de substituţie standard, trebuie monitorizat îndeaproape efectul potenţial al tratamentului cu hormon de creştere asupra funcţiei tiroidiene. Hipoadrenalism Introducerea tratamentului cu somatotropină poate duce la inhibarea 11ßHSD-1 și la reducerea concentrațiilor serice de cortizol. La pacienții tratați cu somatotropină, hipoadrenalismul central (secundar) nediagnosticat anterior poate fi demascat și poate fi necesară substituție cu glucocorticoizi. În plus, pacienții care primesc terapie de substituție cu glucocorticoizi pentru hipoadrenalism diagnosticat anterior pot necesita o creștere a dozei de întreținere sau de stres, după inițierea tratamentului cu somatotropină (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu estrogen pe cale orală Dacă o femeie aflată în tratament cu somatotropină începe tratamentul cu estrogeni pe cale orală, poate fi necesară creșterea dozei de somatotropină pentru a menține concentrațiile serice ale IGF-1 în intervalul normal adecvat vârstei. În schimb, dacă o femeie aflată în tratament cu somatotropină întrerupe tratamentul cu estrogeni pe cale orală, este posibil să fie necesar ca doza de somatotropină să fie redusă pentru a evita excesul de hormon de creștere și/sau reacțiile adverse (vezi pct. 4.5). În cazul deficitului de hormon de creştere secundar tratamentului afecţiunilor maligne, se recomandă urmărirea atentă a semnelor de recidivă a neoplaziei. La pacienţii care au supravieţuit unui cancer în copilărie, s-a raportat un risc crescut de apariţie a unei neoplazii secundare la pacienţii trataţi cu somatotropină după prima neoplazie. La pacienţii trataţi prin radioterapie cerebrală pentru prima neoplazie, tumorile intracraniene, în special meningioamele, au reprezentat cele mai frecvente astfel de neoplazii secundare. La pacienţii cu disfuncţii endocrine, inclusiv deficitul hormonului de creştere, poate să apară mai frecvent decât în populaţia generală deplasarea epifizelor la nivelul şoldului. Copiii care şchiopătează în timpul tratamentului cu somatotropină trebuie examinaţi clinic. Hipertensiunea intracraniană benignă Dacă apar cefalee severă sau recurentă, tulburări de vedere, greaţă şi/sau vărsături, se recomandă examinarea fundului de ochi pentru evidenţierea unui eventual edem papilar. Dacă acesta se confirmă, trebuie considerat diagnosticul de hipertensiune intracraniană benignă şi, dacă este necesar, tratamentul cu hormon de creştere trebuie întrerupt. În prezent, nu există suficiente date pentru o indicaţie certă în 4 privinţa continuării tratamentului cu hormon de creştere la pacienţii cu hipertensiune intracraniană remisă. Dacă tratamentul cu hormon de creştere este reluat, se impune monitorizarea atentă a simptomelor de hipertensiune intracraniană. Leucemia S-a raportat leucemie la un număr redus de pacienţi cu deficit de hormon de creştere, dintre care o parte au fost trataţi cu somatotropină. Totuşi, nu există dovezi că incidenţa leucemiei este crescută la persoanele cărora li se administrează hormon de creştere, în absenţa factorilor predispozanţi. Anticorpii Similar tuturor medicamentelor pe bază de somatotropină, un procent redus de pacienţi pot dezvolta anticorpi la Genotropin. Genotropin a determinat formarea de anticorpi la aproximativ 1% dintre pacienţi. Capacitatea de legare a acestor anticorpi este scăzută şi nu există efecte asupra ratei de creştere. Prezenţa anticorpilor la somatotropină trebuie testată la orice pacient la care lipsa de răspuns la tratament nu este explicată în alt mod. Pacienţii vârstnici Experienţa la pacienţii cu vârsta peste 80 ani este limitată. Este posibil ca pacienţii vârstnici să fie mai sensibili la acţiunea Genotropin şi, prin urmare, mai predispuşi la apariţia reacţiilor adverse. Afecţiunile acute critice Efectele Genotropin asupra recuperării au fost urmărite în două studii placebo controlate în care au fost incluşi 522 de pacienţi în stare gravă, care prezentau complicaţii după intervenţii chirurgicale pe cord deschis, chirurgie abdominală, politraumatisme sau insuficienţă respiratorie acută. Mortalitatea a fost mai mare la pacienţii trataţi cu 5,3 sau 8 mg Genotropin pe zi, comparativ cu cei care au utilizat placebo (42% faţă de 19%). Pe baza acestor date, pacienţii din această categorie nu trebuie trataţi cu Genotropin. Deoarece nu există informaţii disponibile privind siguranţa terapiei de substituţie cu hormon de creştere la pacienţii în stare critică acută, beneficiile continuării tratamentului în această situaţie trebuie evaluate în raport cu riscul potenţial. La toţi pacienţii care prezintă alte afecţiuni acute grave similare, beneficiile tratamentului cu Genotropin trebuie evaluate în raport cu riscul potenţial. Pancreatita Deşi rară, pancreatita trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu somatotropină, în special la copiii care dezvoltă durere abdominală. Sindromul Prader-Willi (SPW) La pacienţii cu SPW, tratamentul trebuie asociat întotdeauna cu o dietă hipocalorică. Au fost raportate cazuri letale asociate administrării hormonului de creştere la copii cu SPW, care prezintă unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc: obezitate gravă (pacienţi cu un raport greutate/înălţime de 200%), antecedente de insuficienţă respiratorie sau de apnee în somn sau cu infecţii respiratorii neidentificate. Pacienţii cu unul sau mai mulţi astfel de factori de risc, pot prezenta un risc mai crescut. Înaintea iniţierii tratamentului cu somatotropină la pacienţii cu SPW, trebuie avute în vedere eventualele semne de obstrucţie a căilor respiratorii superioare, apneea în somn sau infecţiile respiratorii. Dacă în timpul evaluării obstrucţiilor căilor respiratorii superioare se constată prezenţa unei situaţii patologice, copilul trebuie examinat de un medic specialist ORL, pentru tratamentul şi rezolvarea tulburării respiratorii, înaintea iniţierii tratamentului cu hormon de creştere. Apneea în somn trebuie decelată înaintea iniţierii tratamentului cu hormon de creştere prin metode specifice, cum sunt polisomnografia sau oximetria nocturnă, cu monitorizare în cazul suspiciunii de apnee în somn. 5 Dacă în timpul tratamentului cu hormon de creştere pacientul manifestă semne de obstrucţie a căilor respiratorii superioare (inclusiv debutul sau accentuarea sforăitului), tratamentul trebuie întrerupt şi efectuată o nouă examinare ORL. Toţi pacienţii cu SPW la care se suspectează apneea în somn trebuie monitorizaţi. Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele de infecţie respiratorie, care trebuie diagnosticate cât mai devreme posibil şi tratate intensiv. De asemenea, controlul greutăţii corporale trebuie efectuat riguros la toţi pacienţii cu sindrom Prader- Willi, înaintea şi în timpul tratamentului cu hormon de creştere. Scolioza este frecventă la pacienţii cu sindrom Prader-Willi. Aceasta poate progresa la orice copil în perioada creşterii rapide. Semnele de scolioză trebuie monitorizate în timpul tratamentului. La adulţi şi pacienţi cu sindrom Prader-Willi, experienţa privind tratamentul de lungă durată este limitată. Greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională La copiii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională, înaintea începerii tratamentului trebuie excluse alte cauze medicale sau tratamente care pot explica tulburările de creştere. La copiii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională se recomandă determinarea insulinei şi a glicemiei à jeun înaintea începerii tratamentului şi anual, în cursul tratamentului. La pacienţii cu risc crescut pentru diabet zaharat (de exemplu, antecedente heredo-colaterale de diabet, obezitate, rezistenţă severă la insulină, acanthosis nigricans), trebuie efectuat testul de toleranţă la glucoză orală. Dacă se instalează diabetul zaharat, nu trebuie administraţi hormoni de creştere. La copiii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională se recomandă determinarea concentraţiei de IGF-1 înaintea începerii tratamentului şi de două ori pe an în cursul tratamentului. Dacă la determinări repetate, concentraţiile de IGF-1 depăşesc + 2 SD faţă de concentraţia de referinţă corespunzătoare vârstei şi statusului pubertar, dozele trebuie ajustate în funcţie de raportul IGF- 1/IGFBP-3. Experienţa privind iniţierea tratamentului în apropiere de debutul pubertăţii la copii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională este limitată. De aceea, nu se recomandă începerea tratamentului în apropierea debutului pubertăţii. Experienţa la pacienţii cu sindrom Silver-Russel este limitată. Unele beneficii obţinute cu ajutorul hormonilor de creştere în recuperarea înălţimii copiilor cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională pot fi pierdute dacă tratamentul este oprit înaintea atingerii înălţimii finale. Insuficienţa renală cronică În insuficienţa renală cronică, funcţia renală trebuie să fie sub 50% din valoarea normală înaintea iniţierii tratamentului. Pentru verificarea tulburărilor de creştere trebuie urmărită creşterea timp de un an înaintea iniţierii terapiei. În această perioadă, trebuie iniţiat tratament conservator pentru insuficienţa renală cronică (inclusiv controlul acidozei, hiperparatiroidismului şi stării de nutriţie), care va fi menţinut şi în timpul tratamentului cu Genotropin. Tratamentul cu Genotropin trebuie întrerupt în condiţiile efectuării transplantului renal. Până în prezent, nu sunt disponibile date referitoare la înălţimea finală a pacienţilor cu insuficienţă renală cronică, trataţi cu Genotropin. Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 6 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamentul concomitent cu glucocorticoizi inhibă efectele de stimulare a creşterii ale somatotropinei. Pacienții cu deficiență de hormon adrenocorticotrop (ACTH) ar trebui să primească terapie de substituție cu glucocorticoizi, ajustată cu atenție pentru a evita orice efect inhibitor asupra creșterii. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu glucocorticoizi, creşterea trebuie monitorizată atent, pentru a evalua impactul potenţial al tratamentului cu glucocorticoizi asupra acesteia. Hormonul de creștere micșorează conversia cortizonului în cortizol și poate demasca hipoadrenalismul central anterior nedescoperit sau poate face ineficientă doza redusă de înlocuire a glucocorticoizilor (vezi pct. 4.4). Datele obţinute dintr-un studiu privind interacţiunile, efectuat la adulţii cu deficit al hormonului de creştere, sugerează că administrarea de somatotropină poate creşte clearance-ul substanţelor metabolizate de izoenzimele citocromului P450. Aceasta se aplică în special în cazul substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4 (de exemplu, steroizii sexuali, glucocorticoizii, anticonvulsivantele şi ciclosporina) şi are drept urmare scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe. Semnificaţia clinică a acestui fenomen este necunoscută. De asemenea, vezi şi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la diabetul zaharat şi disfuncţia tiroidiană. La femeile care urmează un tratament oral de substituție cu estrogeni, poate fi necesară o doză mai mare de hormon de creștere pentru a atinge ținta tratamentului (vezi pct. 4.4). 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile studii clinice privind sarcinile expuse. Prin urmare, medicamentele care conţin somatotropină nu sunt recomandate în timpul sarcinii şi în cazul femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu s-au efectuat studii clinice cu medicamente care conţin somatotropină la femeile care alăptează. Nu se cunoaşte dacă somatotropina se excretă în laptele uman, dar absorbţia proteinei intacte din tractul gastro-intestinal al copilului este extrem de puţin probabilă. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie în administrarea medicamentelor care conţin somatotropină la femeile care alăptează. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Genotropin nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8. Reacţii adverse Pacienţii cu deficit de hormon de creştere prezintă şi deficit de volum extracelular, care se corectează rapid după iniţierea tratamentului cu somatotropină. La pacienţii adulţi sunt frecvente reacţiile adverse legate de retenţia hidrică cum sunt edemele periferice, edem facial, rigiditate a extremităţilor, artralgii, mialgii şi parestezii. În general, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate, cresc în timpul primelor luni de tratament şi se remit spontan sau după reducerea dozei. Incidenţa acestor reacţii adverse este direct proporţională cu doza administrată şi vârsta pacienţilor şi, posibil, invers proporţională cu vârsta pacienţilor la instalarea deficitului de hormon de creştere. La copii, aceste reacţii adverse sunt mai puţin frecvente. Genotropin a determinat creşterea formării de anticorpi la aproximativ 1% dintre pacienţi. Capacitatea de legare a acestor anticorpi a fost mică şi apariţia lor nu a fost asociată cu modificări clinice (vezi pct. 4.4). 7 Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi pe frecvenţă, pentru copii şi adulţi, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1: Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/1000 0 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (Adulţi) Artralgie* Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (Adulţi) Parestezie* (Adulţi) Sindrom de tunel carpian (Adulţi) Mialgie* (Adulţi) Rigiditate musculo- scheletică* (Copii) Artralgie* Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice (Adulţi) Edem periferic* (Copii) Reacţie la locul de injectare$ (Copii) Leucemie† (Copii) Hipertensiune intracraniană benignă (Copii) Parestezie* (Copii) Erupţie cutanată tranzitorie**, Prurit**, Urticarie** (Copii) Mialgie* (Adulţi şi copii) Ginecomastie (Copii) Edem periferic* Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) (Adulţi şi copii) Diabet zaharat de tip II (Adulţi) Hipertensiune intracraniană benignă (Adulţi) Erupţie cutanată tranzitorie**, Prurit**, Urticarie** (Copii) Rigiditate musculo- scheletică* (Adulţi şi copii) Edem facial* (Adulţi) Reacţie la locul de injectare$ (Adulţi şi copii) Scăderea cortizolemiei‡ * În general, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate, apar în primele luni de tratament şi se atenuează spontan sau la reducerea dozei. Incidenţa acestor reacţii adverse este corelată cu doza administrată şi cu vârsta pacienţilor şi este posibil să prezinte o corelaţie inversă cu vârsta pacienţilor la debutul deficitului hormonului de creştere. ** Reacţii adverse la medicament (RA) identificate după punerea pe piaţă. $ Au fost raportate reacţii tranzitorii la locul de injectare la copii. ‡ Semnificaţia clinică nu este cunoscută. 8 † Raportate la copiii cu deficit al hormonului de creştere trataţi cu somatotropină, dar incidenţa pare a fi similară cu cea înregistrată la copiii fără deficit al hormonului de creştere. Concentraţii plasmatice de cortizol reduse S-au raportat cazuri în care somatotropina a scăzut concentraţiile plasmatice de cortizol, posibil prin efectul asupra proteinelor transportoare sau prin creşterea clearance-ului hepatic. Importanţa clinică a acestor fenomene poate fi limitată. Cu toate acestea, înaintea iniţierii terapiei cu Genotropin, tratamentul de substituţie cortizonică trebuie optimizat. Sindromul Prader-Willi În cadrul experienţei post-comercializare, au fost raportate rare cazuri de moarte subită la pacienţii cu sindrom Prader-Willi trataţi cu somatotropină, deşi nu a fost demonstrată o relaţie cauzală. Leucemie Au fost raportate cazuri de leucemie la copiii cu deficit de STH, unii dintre aceştia fiind trataţi cu somatotropină şi incluşi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Cu toate acestea, nu există dovezi ale unui risc crescut de leucemie în absenţa factorilor predispozanţi, cum sunt radioterapia cerebrală sau craniană. Deplasarea epifizei capului femural şi boala Legg-Calve-Perthes Deplasarea epifizei capului femural şi boala Legg-Calve-Perthes au fost raportate la copiii trataţi cu STH. Alunecarea epifizei capului femural se produce mai frecvent în cazul în care există tulburări endocrine, iar boala Legg-Calve-Perthes este mai frecventă în cazul pacienţilor cu statură mică. Cu toate acestea, nu se ştie dacă aceste două patologii sunt mai frecvente sau nu în timpul tratamentului cu somatotropină. Diagnosticarea acestora trebuie luată în considerare la copiii care dezvoltă un disconfort sau o durere la nivelul şoldului sau a genunchiului. Alte reacţii adverse la medicament Alte reacţii adverse la medicament pot fi luate în considerare ca efecte ale clasei somatotropinei, cum sunt posibilitatea de hiperglicemie pe fondul scăderii sensibilităţii la insulină, de reducere a concentraţiei de tiroxină liberă şi de hipertensiune intracraniană benignă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9. Supradozaj Simptome Supradozajul acut poate determina iniţial hipoglicemie şi ulterior hiperglicemie. Supradozajul de lungă durată poate determina semne şi simptome corespunzătoare cu efectele cunoscute ale excesului de hormon de creştere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hormoni ai glandei pituitare şi ai hipotalamusului şi analogi, somatotropină şi analogi ai acesteia; codul ATC: H01AC01 9 Somatotropina este un hormon cu efecte importante asupra metabolismului lipidic, glucidic şi proteic. La copiii cu secreţie endogenă inadecvată de hormon de creştere, somatotropina stimulează creşterea lineară şi intensifică rata de creştere. La adulţi, ca şi la copii, somatotropina menţine o compoziţie echilibrată a organismului prin creşterea retenţiei azotate, stimularea dezvoltării musculaturii scheletice şi mobilizarea grăsimilor organismului. Ţesutul adipos visceral este deosebit de receptiv la acţiunea somatotropinei. În plus faţă de creşterea lipolizei, somatotropina scade captarea trigliceridelor în depozitele adipoase. Concentraţiile plasmatice de IGF-1 şi de IGFBP-3 (proteina 3 de legare a factorului de creştere insuline- like) sunt crescute de către somatotropină. În plus, au fost demonstrate acţiunile următoare: - Metabolismul lipidic: Somatotropina induce receptorii hepatici de LDL colesterol şi influenţează profilul plasmatic al lipidelor şi lipoproteinelor. În general, administrarea somatotropinei la pacienţii cu deficit de hormon de creştere are ca rezultat scăderea LDL şi a apolipoproteinei B plasmatice. De asemenea, se poate observa şi scăderea colesterolului plasmatic total. - Metabolismul glucidic: Somatotropina creşte cantitatea de insulină, dar, de regulă, glicemia à jeun este neschimbată. Copiii cu hipopituitarism pot prezenta hipoglicemie à jeun. Această situaţie este redresată de somatotropină. - Echilibrul hidro-electrolitic: Deficitul hormonului de creştere se asociază cu scăderea volumelor plasmatic şi extracelular. Acestea cresc rapid după tratamentul cu somatotropină. Somatotropina induce retenţie de sodiu, potasiu şi fosfor. - Metabolismul osos: Somatotropina stimulează turnover-ul osos. Administrarea de lungă durată a somatotropinei la pacienţii cu deficit de hormon de creştere şi cu osteopenie determină creşterea conţinutului şi densităţii minerale osoase în centrii de susţinere a greutăţii. - Capacitatea fizică: Forţa musculară şi capacitatea de efort fizic sunt îmbunătăţite după tratamentul de lungă durată cu somatotropină. De asemenea, somatotropina creşte debitul cardiac, însă mecanismul prin care exercită această acţiune nu a fost încă elucidat. Scăderea rezistenţei vasculare periferice poate contribui la acest efect. În studiile clinice efectuate la copii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională au fost utilizate doze de 0,033 şi 0,067 mg somatotropină/kg şi zi, până la atingerea înălţimii finale. La 56 pacienţi care au fost trataţi continuu şi au atins (aproape) înălţimea finală, modificarea medie a scorului deviaţiei standard pentru înălţime faţă de valoarea de la începutul tratamentului a fost de + 1,9 (în cazul dozei de 0,033 mg somatotropină/kg şi zi) şi + 2,19 (în cazul dozei de 0,067 mg somatotropină/kg şi zi). Datele din literatură privind copiii cu greutate la naştere mică faţă de vârsta gestaţională netrataţi, fără recuperare spontană timpurie, sugerează o creştere tardivă a scorului deviaţiei standard de + 0,5. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Biodisponibilitatea somatotropinei administrată subcutanat este de aproximativ 80%, atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă a hormonului de creştere. O doză de somatotropină de 0,035 mg/kg administrată subcutanat determină o concentraţie plasmatică maximă Cmax cuprinsă între 13 şi 35 ng/ml şi un tmax de 3-6 ore. Eliminare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al somatotropinei după administrarea intravenoasă la adulţii cu insuficienţă a hormonului de creştere este de aproximativ 0,4 ore. Totuşi, după administrarea subcutanată, timpul de înjumătăţire este de 2-3 ore. Această diferenţă se datorează, probabil, absorbţiei lente de la locul injecţiei după administrarea subcutanată. Categorii populaţionale După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută a somatotropinei pare a fi similară la bărbaţi şi la femei. 10 Informaţiile despre farmacocinetica somatotropinei la vârstnici şi copii, la pacienţii de diferite rase şi la cei cu insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă sunt fie absente, fie incomplete. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile efectuate privind toxicitatea generală, toleranţa locală şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu s-au observat efecte cu semnificaţie clinică. Studiile in vitro şi in vivo de genotoxicitate privind mutaţiile genetice şi inducerea de aberaţii cromozomiale au fost negative. Într-un studiu in vitro efectuat pe limfocite prelevate de la pacienţii supuşi unui tratament de lungă durată cu somatotropină şi după administrarea de bleomicină ca substanţă radiomimetică, s-a observat o creştere a fragilităţii cromozomiale. Semnificaţia clinică a acestui rezultat nu este clară. Într-un alt studiu, nu s-a evidenţiat creşterea anomaliilor cromozomiale în limfocitele pacienţilor care au fost trataţi timp îndelungat cu somatotropină. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor Pulbere (compartiment anterior): Glicină (E 640) Manitol (E 421) Dihidrogenofosfat disodic anhidru (E 339) Hidrogenofosfat disodic anhidru (E 339) Solvent (compartiment posterior): Meta-crezol Manitol (E 421) Apă pentru preparate injectabile 6.2. Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3. Perioada de valabilitate 3 ani 28 de zile după reconstituire Soluţia reconstituită este stabilă din punct de vedere fizico-chimic timp de 4 săptămâni la 2-8ºC. Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, medicamentul poate fi păstrat timp de 4 săptămâni la 2-8ºC. Alte durate şi condiţii de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare Înainte de reconstituire A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra cartuşul bicameral multidoză/stiloul injector (pen) preumplut GoQuick în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. După reconstituire A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. 11 A se păstra cartuşul bicameral multidoză/stiloul injector (pen) preumplut GoQuick în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5. Natura şi conţinutul ambalajului Pulbere şi 1,15 ml solvent într-un cartuş de sticlă bicameral (sticlă de tip I), separate de o sondă cauciucată (bromobutil). Cartuşul este sigilat la un capăt cu un disc de cauciuc (bromobutil) şi o folie de aluminiu, şi la celălalt capăt de un dop de cauciuc (bromobutil). Genotropin 16 UI/ml (5,3 mg/ml) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă este disponibil sub formă de cartuş bicameral multidoză destinat utilizării într-un dispozitiv injectabil reutilizabil – stilou injector (pen) Genotropin Pen 5.3 sau de cartuş bicameral multidoză sigilat într-un stilou injector preumplut (pen) GoQuick de unică folosință. Cartuşul bicameral multidoză este constituit din două compartimente: în compartimentul anterior se află o pulbere albă, iar în compartimentul posterior o soluţie limpede. Cutie cu un cartuş bicameral multidoză care conţine pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă Cutie cu 5 cartuşe bicamerale multidoză care conţin pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă Cutie cu un stilou injector preumplut GoQuick cu un cartuş bicameral multidoză care conţine pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă Cutie cu 5 stilouri injectoare preumplute GoQuick cu câte un cartuş bicameral multidoză care conţin pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Soluţia injectabilă se prepară prin mişcări de înfiletare ale stiloului injector (pen) Genotropin Pen 5.3 sau secţiunilor stiloului injector (pen) preumplut GoQuick, astfel încât solventul să se amestece cu pulberea în cartuşul bicompartimentat. Se dizolvă uşor pulberea cu o mişcare blândă de învârtire. Nu se agită cu putere, deoarece aceasta poate denatura ingredientul activ. Soluţia reconstituită este aproape incoloră sau uşor opalescentă. Soluţia injectabilă reconstituită trebuie examinată înainte de utilizare; se vor utiliza numai soluţiile limpezi, fără particule. Instrucţiuni detaliate cu privire la pregătirea şi administrarea produsului Genotropin 16 UI/ml (5,3 mg/ml) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă, cartuş bicameral multidoză, sunt disponibile în Prospect la pct. 3 “Injectarea Genotropin”, precum şi în Instrucţiunile de utilizare disponibile împreună cu stiloul injector (pen) Genotropin Pen 5.3. Instrucţiuni detaliate cu privire la pregătirea şi administrarea produsului Genotropin 16 UI/ml (5,3 mg/ml) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă, stilou injector preumplut GoQuick, sunt disponibile în Prospect la pct. 3 “Injectarea Genotropin”. Atunci când utilizaţi Genotropin, acul de injecţie trebuie ataşat înainte de reconstituire. Utilizaţi un ac nou pentru fiecare injecţie. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Stilourile injectoare (pen) preumplute GoQuick goale nu trebuie niciodată reumplute şi trebuie eliminate adecvat. 12 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7081/2014/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 13