AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10724/2018/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gadovist 1,0 mmol/ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml soluție injectabilă conţine 604,72 mg gadobutrol (echivalent la 1,0 mmol gadobutrol conținând 157,25 mg gadoliniu). Pentru administrare în doză unică: 1 flacon cu 15 ml conţine 9070,8 mg gadobutrol 1 flacon cu 7,5 ml conţine 4535,4 mg gadobutrol 1 flacon cu 2 ml conţine 1209,4 mg gadobutrol Pentru administrare în doză unică sau multi-pacient: 1 flacon cu 30 ml conţine 18141,6 mg gadobutrol Excipient cu efect cunoscut: 1 ml soluție injectabilă conţine sodiu 0,00056 mmol (echivalent cu 0,013 mg) (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbui. Proprietăţi fizico-chimice: Osmolalitate la 37°C: 1603 mOsm/kg H2O Vâscozitate la 37°C: 4,96 mPa·s 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic. Gadovist este indicat pentru adulţi şi copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) pentru: • mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivel cranian şi spinal; • mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul ficatului și rinichilor la pacienții cu suspiciune crescută de a avea leziuni focale, pentru a clasificarea acestor leziuni ca benigne sau maligne; • mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică prin angiografie (ÎC-ARM); 1 • mărirea contrastului în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul inimii, inclusiv evaluarea perfuziei miocardice în condiţii de stres farmacologic şi diagnosticul viabilităţii (“îmbunătăţire întârziată”). Gadovist poate fi, de asemenea, utilizat în imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) pentru patologia întregului corp. Acesta facilitează vizualizarea structurilor anormale sau a leziunilor și ajută la diferențierea între țesutul sănătos și cel patologic. Gadovist trebuie utilizat numai atunci când informațiile cu rol diagnostic sunt esențiale și nu sunt disponibile prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) fără substanță de contrast. 4.2 Doze şi mod de administrare Gadovist trebuie administrat numai de către personalul medical cu practică în domeniul IRM. Mod de administrare Acest medicament se administrează numai pe cale intravenoasă. Doza necesară este administrată prin injectare în bolus. Îmbunătăţirea contrastului IRM poate începe imediat după administrare (la scurt timp de la injectare, în funcţie de secvenţele impulsurilor utilizate şi de protocolul examinării). Contrastul optim se observă în timpul primului pasaj arterial în cazul ÎC-ARM şi după aproximativ 15 minute de la injectarea Gadovist pentru celelalte indicaţii (timpul depinzând de tipul de leziune/ţesut). Secvenţele de scanare T1-ponderate sunt adecvate în special pentru examinările cu contrast îmbunătăţit. Administrarea intravasculară a mediului de contrast trebuie, dacă este posibil, să se facă cu pacientul în decubit dorsal. După administrare, pacientul trebuie ținut sub observație cel puțin o jumătate de oră, deoarece experiența demonstrează că majoritatea reacțiilor adverse apar în acest interval de timp (vezi pct. 4.4). Instrucțiuni de utilizare: Forme de prezentare doar pentru administrare în doză unică: flacoane de 2 ml, 7,5 ml și 15 ml. Forme de prezentare pentru administrare în doză unică sau pentru multi-pacient: flacoane de 30 ml. Pentru administrare multi-pacient, Gadovist trebuie administrat împreună cu un injector automat aprobat pentru administrare multi-pacient. Pentru instrucțiuni privind prepararea și administrarea medicamentului, vezi Secțiunea 6.6. Doze Trebuie utilizată cea mai scăzută doză care furnizează un contrast suficient în scop diagnostic. Doza trebuie calculată pe baza greutății corporale a pacientului și nu trebuie să depășească doza recomandată per kilogram de greutate corporală detaliată la acest punct. Adulţi Indicații la nivelul SNC Doza recomandată pentru adulți este de 0,1 mmol Gadovist pentru un kg greutate corporală (GC). Aceasta este echivalentul a 0,1 ml de Gadovist pe kg GC de soluție 1,0 M. Dacă există o suspiciune clinică de prezență a unei leziuni neidentificate prin IRM sau când informații mai precise ar putea influența terapia pacientului, poate fi efectuată o altă injecție de până la 0,2 ml per kg GC, în decurs de 30 de minute de la prima injecție. 2 O doză de cel puţin 0,075 mmol gadobutrol per kg greutate corporală (echivalent a 0,075 ml Gadovist per kg greutate corporală) poate fi administrată pentru imagistica la nivelul SNC (vezi pct. 5.1). Cantitatea totală maximă ce poate fi administrată este de 0,3 mmol Gadovist per kg greutate corporală (echivalentul a 0,3 ml Gadovist per kg de greutate corporală). IRM pentru întregul corp (cu excepţia ARM) În general, administrarea de Gadovist 0,1 ml per kg greutate corporală este suficientă pentru a răspunde la întrebările clinice. ÎC-ARM Imagistica pentru un câmp de vizualizare (CV): - - 7,5 ml pentru pacienţi cu greutate sub 75 kg, 10 ml pentru pacienţi cu greutate de 75 kg și peste (corespunzând la 0,1 până la 0,15 mmol/kg greutate corporală). Imagistica pentru mai mult de un câmp de vizualizare (CV): - - 15 ml pentru pacienţi cu greutate corporală sub 75 kg, 20 ml pentru pacienţi cu greutate de 75 kg și peste (corespunzând la 0,2 până la 0,3 mmol/kg gretate corporală). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Gadovist trebuie utilizat la pacienţii cu disfuncţie renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73m2) şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a transplantului hepatic numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu şi dacă informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examen RMN fără substanță de contrast (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea Gadovist este necesară, doza nu trebuie să depăşească 0,1 mmol/kg greutate corporală. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză la o scanare. Din cauza lipsei de informaţii privind administrarea repetată, injecţiile cu Gadovist nu trebuie repetate decât la un interval de cel puţin 7 zile între administrări. Copii şi adolescenţi Pentru copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) doza recomandată este 0,1 mmol gadobutrol per kilogram greutate corporală (echivalent cu 0,1 ml Gadovist per kilogram greutate corporală) pentru toate indicaţiile (vezi pct. 4.1). Nou-născuţii până la vârsta de 4 săptămâni şi sugarii până la vârsta de 1 an Din cauza imaturităţii funcţiei renale la nou-născuţii până la vârsta de 4 săptămâni şi la sugarii până la vârsta de 1 an, Gadovist trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă, la o doză care să nu depăşească 0,1 mmol per kg greutate corporală. Nu trebuie utilizată mai mult de o doză în timpul unei scanări. Din cauza lipsei de informaţii cu privire la administrarea de doze repetate, injecţiile cu Gadovist nu trebuie repetate decât dacă intervalul dintre administrări este de cel puţin 7 zile. Vârstnici (65 de ani şi peste) Nu se consideră necesară ajustarea dozei. Trebuie să se dea dovadă de precauţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 3 Gadobutrolul nu trebuie utilizat intratecal. Au fost raportate cazuri grave, cu risc vital și letale, în principal cu reacții neurologice (de exemplu comă, encefalopatie, convulsii), în cazul administrării intratecale. În timpul injectării Gadovist în venele subțiri este posibilă apariția unor reacții adverse, cum sunt eritem și edem. Atunci când se utilizează Gadovist regulile generale de siguranţă pentru imagistica prin rezonanţă magnetică trebuie să fie respectate, în special excluderea implanturilor feromagnetice. Hipersensibilitate sau alte reacţii de idiosincrazie Similar altor substanţe de contrast cu administrare intravenoasă, Gadovist poate fi asociat cu apariţia unor reacţii anafilactoide/de hipersensibilitate sau alte reacţii idiosincrazice (de exemplu, sindromul de detresă respiratorie acută/edem pulmonar cu și fără context de reacții de hipersensibilitate), caracterizate prin efecte la nivel cardiovascular, respirator sau la nivel cutanat, ajungând până la reacţii grave, incluzând şocul. În general, pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sunt mai susceptibili să prezinte evenimente grave sau chiar cu potenţial letal, ca rezultat al reacţiilor de hipersensibilitate severe. Riscul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate poate fi mai mare în cazul: - - - reacţiilor anterioare la substanţe de contrast, antecedentelor de astm bronşic, antecedentelor de tulburări alergice. La pacienţii cu predispoziţie la alergii, decizia de a administra Gadovist trebuie luată după evaluarea deosebit de atentă a raportului risc/beneficiu. Cele mai multe dintre aceste reacţii apar în decurs de 30 de minute de la administrare. De aceea, se recomandă observarea pacientului post-procedură. Pentru a putea reacţiona imediat în caz de urgenţă, trebuie să existe disponibile imediat medicamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate sau alte reacţii de idiosincrazie, precum şi pregătirea pentru instituirea măsurilor de urgenţă necesare (vezi pct. 4.2). Reacţiile întârziate (după câteva ore până la câteva zile) au fost observate rar (vezi pct. 4.8). Insuficienţă renală Înainte de administrarea Gadovist se recomandă screeningul tuturor pacienţilor pentru depistarea disfuncţiei renale, prin analize de laborator. S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN), asociate cu utilizarea anumitor agenţi de contrast cu conţinut de gadoliniu la pacienţii cu disfuncţie renală severă acută sau cronică (RFG< 30 ml/min/1,73 m2). Pacienţii supuşi unui transplant hepatic sunt expuşi unui risc deosebit, întrucât incidenţa insuficienţei renale acute este mare la acest grup. Întrucât există posibilitatea apariţiei FSN la utilizarea Gadovist, acesta trebuie utilizat la pacienţii cu disfuncţie renală severă şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a unui transplant hepatic numai după o analiză atentă a raportului risc/beneficiu şi doar dacă informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examenul IRM fără substanță de contrast. Hemodializa efectuată la scurt timp după administrarea Gadovist poate fi utilă în eliminarea Gadovist din organism. Nu există dovezi care să susţină iniţierea hemodializei în scopul prevenirii sau tratării FSN la pacienţii care nu urmează deja tratament prin hemodializă. Nou-născuţi şi sugari Din cauza imaturităţii funcţiei renale la nou-născuţii în vârstă de până la 4 săptămâni şi sugarii în vârstă de până la 1 an, Gadovist trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai după o evaluare atentă. Vârstnici Întrucât clearance-ul renal al gadobutrolului poate fi afectat la persoanele vârstnice, este deosebit de important screeningul pacienţilor cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei 4 renale. Convulsii Similar altor substanţe de contrast care conţin gadolinium, sunt necesare precauţii speciale la pacienţi cu prag convulsivant scăzut. Excipienți Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză (raportat la doza medie administrată unei persoane de 70 kg), deci practic ”nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele privind utilizarea substanțelor de contrast pe bază de gadoliniu, inclusiv agadobutrolului la femeile gravide sunt limitate. Gadoliniul poate traversa bariera placentară. Nu se cunoaște dacă expunerea la gadoliniu este asociată cu reacții adverse la făt. Studiile la animale nu evidenţiază efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Gadovist nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu gadobutrol. Alăptarea Substanţele de contrast cu conţinut de gadoliniu se excretă în laptele uman, în cantităţi foarte reduse (vezi pct. 5.3). La dozele clinice, nu se anticipează efecte asupra sugarului, datorită cantităţii mici excretate în lapte şi absorbţiei reduse la nivelul intestinului. Continuarea sau întreruperea alăptării pe o perioadă de 24 de ore după administrarea Gadovist trebuie să se facă la decizia medicului şi a mamei care alăptează. Fertilitatea Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilității. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu sunt cunoscute. 4.8 Reacţii adverse Profilul general de siguranţă pentru Gadovist se bazează pe datele obţinute de la mai mult de 6300 de pacienţi în urma studiilor clinice şi din monitorizarea după punerea pe piață. Reacţiile adverse cele mai întâlnite ( 0,5%) la pacienţi care au primit Gadovist sunt cefalee, stări de greaţă şi ameţeli. Cele mai grave reacţii adverse la pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist sunt stopul cardiac, sindrom de detresă respiratorie acută/edem pulmonar şi reacţiile anafilactice severe (inclusiv stop respirator şi şoc anafilactic). Reacţiile anafilactice sau alte reacţii de idiosincrazie, întârziate (cele care apar la câteva ore sau chiar la câteva zile de la administrare) au fost foarte rar observate (vezi pct. 4.4). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară sau moderată. 5 Reacţiile adverse raportate în asociere cu Gadovist, sunt descrise în tabelul următor. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA versiunea 14). Termenul MedDRA cel mai potrivit este utilizat pentru descrierea anumitor reacţii şi a sinonimelor sale, precum şi a afecţiunilor asociate. Reacţiile adverse la medicament observate în urma studiilor clinice sunt clasificate în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000). Reacţiile adverse identificate doar în perioada de monitorizare după punerea pe piață, pentru care nu a putut fi estimată o frecvenţă, sunt enumerate în categoria „frecvenţă necunoscută”. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice sau în perioada după punerea pe piață, la pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate/ reacţii anafilactice* # (exemplu şoc anafilactic*§, colaps circulator*§, atac respirator*§, spasm bronşic§, cianoză§, edem orofaringian*§, edem laringian§, hipotensiune*, creşterea tensiunii arteriale§, durere în piept§, urticarie, edem facial, angioedem§, conjunctivită§, edem al pleoapei, bufeuri, hiperhidroză§, strănut,§ senzaţie de arsură§, paloarea feţei§) Tulburări ale sistemului nervos Dureri de cap Ameţeli, Disgeuzie, Parestezie Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dispnee* Greaţă Vărsături Xerostomie Eritem, Prurit (inclusiv prurit generalizat), 6 Stop cardiac* Sindrom de detresă respiratorie acută/ (SDRA)*1 Edem pulmonar *1 Fibroză sistemică nefrogenă Pierderea conştienţei*, Convulsii, Parosmie Tahicardie, Palpitaţii Cu frecvenţă necunoscută (FSN) Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupție cutanată generalizată, erupție cutanată maculară, erupție cutanată papulară şi erupție cutanată pruriginoasă) Durere la locul injectării0 Senzaţie de căldură Stare generală de rău, Senzaţie de frig Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare ¹ Aceste reacții adverse au fost raportate cu și fără contextul reacțiilor de hipersensibilitate. *Au fost înregistrate cazuri ameninţătoare de viaţă sau letale. # Nici una dintre simptomele reacţiilor adverse enumerate la hipersensibilitate/reacţii anafilactoide identificate în studiile clinice nu au avut frecvenţă mai mare decât cele încadrate ca fiind rare (excepţie urticaria). §Hipersensibilitate/reacţii anafilactoide identificate doar în perioada de observaţie după punerea pe piață (frecvenţă necunoscută). 0Reacţiile la locul injecţiei (de mai multe tipuri) includ următorii termeni: extravazare, senzaţie de arsură la locul injecţiei, senzaţie de răceală sau de căldură, eritem sau iritaţie cutanată, durere la locul injecţiei sau hematom. Pacienții cu predispoziție la alergii prezintă mai frecvent reacții de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri izolate de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) în cazul administrării altor substanțe de contrast cu conţinut de gadoliniu (vezi pct. 4.4). După administrarea Gadovist s-au observat variaţii ale parametrilor funcţiei renale, inclusiv creşteri ale creatininemiei. Copii și adolescenți Pe baza a două studii de fază I/III cu doză unică la 138 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2-17 ani şi la 44 pacienţi cu vârsta între 0 - < 2 ani (vezi pct. 5.1), frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse suspectate la copii de toate vârstele (inclusiv nou-născuţi la termen) sunt comparabile cu profilul cunoscut al reacțiilor adverse la adulți. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu de fază IV, incluzând mai mult de 1100 copii și adolescenți în supravegherea de după punerea pe piaţă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Dozele zilnice unice de 1,5 mmol gadobutrol/kg greutate corporală au fost bine tolerate. 7 Până în prezent nu s-a raportat niciun semn de intoxicaţie ca urmare a unei supradoze în timpul utilizării clinice. În caz de supradozaj accidental, se recomandă monitorizarea cardiovasculară (inclusiv ECG) şi a funcţiei renale, ca măsură de precauţie. În cazul supradozajului la pacienții cu insuficiență renală, Gadovist poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, nu există dovezi că hemodializa este adecvată în scopul prevenirii fibrozei sistemice nefrogene (FSN). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast, medii de contrast pentru IRM, medii de contrast paramagnetice, codul ATC: V08CA09. Mecanism de acţiune Efectul de mărire a contrastului este mediat de gadobutrol, un complex neutru (ne-ionic) format din gadoliniu (III) şi un ligand macrociclic - acidul dihidroxi-hidroximetilpropil-tetraazaciclododecan- triacetic (butrol). Efecte farmacodinamice Relaxivitatea gadobutrolului, măsurată in vitro în sângele/plasma uman(ă) în condiții fiziologice și la puteri ale câmpului relevante clinic (1,5 și 3,0 T) se situează în intervalul 3,47 – 4,97 l/mmol/sec. La doze clinice, relaxivitatea pronunțată a gadobutrol determină o scurtare a timpilor de relaxare a protonilor. Stabilitatea complexului de gadobutrol a fost studiată in vitro în condiții fiziologice (în ser uman nativ, la pH 7,4 și 37°C) într-o perioadă de 15 zile. Cantitățile ionilor de gadoliniu eliberați din gadobutrol au fost sub limita de cuantificare de 0,1 mol% din gadoliniul total, care demonstrează stabilitatea ridicată a complexului de gadobutrol în condițiile testate. Eficacitate şi siguranţă clinică Într-un studiu pivot de fază III asupra ficatului, sensibilitatea medie a IRM combinat pre- şi postcontrast la pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist a fost de 79%, iar specificitatea de decelare a leziunilor şi de clasificare ca fiind maligne a leziunilor hepatice suspecte (analiză bazată pe pacient) a fost de 81%. Într-un studiu pivot de fază III asupra rinichiului, sensibilitatea medie a fost de 91% (analiza bazată pe pacient) şi de 85% (analiza bazată pe leziune) pentru clasificarea leziunilor renale maligne şi benigne. Specificitatea medie a fost de 52% într-o analiză bazată pe pacient şi de 82% într-o analiză bazată pe leziune. Creşterea sensibilităţii de la IRM precontrast la IRM combinat pre- şi postcontrast pentru pacienţii cărora li s-a administrat Gadovist a fost de 33% în studiul asupra ficatului (analiza bazată pe pacient) şi de 18% în studiul asupra rinichiului (analiza bazată pe pacient şi analiza bazată pe leziune). Creşterea specificităţii de la IRM precontrast la IRM combinat pre- şi postcontrast a fost de 9% în studiul asupra ficatului (analiza bazată pe pacient), în timp ce nu a existat o creştere a specificităţii în studiul asupra rinichiului (atât analiza bazată pe pacient, cât şi analiza bazată pe leziune). Toate rezultatele sunt rezultate medii obţinute în studii orb. Într-un studiu pe 132 pacienți conceput pentru comparația intra-individuală, încrucișată, Gadovist a fost comparat cu gadoterat de meglumină (ambele la 0,1 mmol/kg) pentru vizualizarea leziunilor neoplazice cerebrale întinse. Obiectivul primar de eficacitate a fost preferinţa generală a cititorului median orb pentru Gadovist sau gadoterat de meglumină. Superioritatea Gadovist a fost demonstrată de o valoare p de 0,0004. În detaliu, 8 preferința pentru Gadovist a fost dată de 42 pacienți (32%) comparativ cu o preferinţă generală pentru gadoterat de meglumină la 16 pacienți (12%). Pentru 74 pacienți (56%) nu a fost dată nici o preferință pentru o substanță de contrast sau alta. Pentru variabilele secundare, raportul leziunilor-la-creier s-a dovedit a fi semnificativ mai mare pentru Gadovist (p <0,0003). Procentul de mărire a contrastului a fost mai mare cu Gadovist, comparativ cu gadoterat de meglumină, cu o diferență semnificativă statistic pentru cititorul orb (p <0,0003). Rata de contrast-zgomot, a arătat o valoare medie mai mare după Gadovist, comparativ cu gadoterat de meglumină. Diferența nu a fost semnificativă statistic. Într-un studiu comparativ încrucișat intra-individual, a fost comparat gadobutrol la o doză redusă de 0,075 mmol/kg cu gadoderat de meglumină la doza standard de 0,1 mmol/kg pentru IRM cu contrast la nivelul SNC la 141 pacienţi, cu evidențierea leziunilor la nivelul SNC prin îmbunătățirea contrastului în IRM cu gadoderat de meglumină. Variabilele primare au inclus îmbunătățirea contrastului leziunii, morfologia leziunii și delimitarea marginilor leziunii. Imaginile au fost analizate în orb de către trei cititori independenți. Non-inferioritatea față de gadoderatul de meglumină pentru gradul de îmbunătățire față de imagistica neîmbunătățită a fost demonstrată pentru toate cele trei variabile primare (cel puţin 80% din efectul reţinut) pe baza cititorului mediu. Numărul mediu de leziuni detectate cu gadobutrol (2,14) și gadoterat (2,06) a fost similar. Copii și adolescenți Au fost efectuate două studii de fază I/III cu doză unică pe 138 pacienți copii pentru ÎC-ARM a SNC, ficat și rinichi sau ÎC-ARM şi la 44 pacienţi cu vârsta între 0 - < 2 ani (inclusiv nou-născuţi la termen) pentru ÎC-ARM pentru orice parte a corpului. A fost demonstrată eficacitatea diagnosticului și o creștere a încrederii de diagnosticare pentru toți parametrii evaluați în studii și nu a existat nici o diferență între grupele de vârstă pediatrică în comparaţie cu adulţii. Gadovist a fost bine tolerat în aceste studii și profilul de siguranță a fost același cu cel prezentat de gadobutrol în cazul adulților. Siguranță clinică Tipul și frecvența reacțiilor adverse în urma administrării de Gadovist în diferite indicații au fost evaluate într-un studiu amplu, internațional, non-intervențional, prospectiv (GARDIAN). Populația de siguranță a cuprins 23708 pacienți din toate grupele de vârstă, inclusiv copii (n = 1142; 4,8%) și vârstnici (n = 4330; 18,3 % cu vârste cuprinse între 65 și < 80 de ani și n = 526; 2,2% cu vârsta ≥ 80 de ani). Vârsta medie a fost de 51,9 ani. Două sute douăzeci și doi de pacienți (0,9%) au raportat în total 251 de reacții adverse (AEs) și 170 (0,7%) au raportat 215 evenimente clasificate ca reacții adverse la medicament (ADRs), majoritatea (97,7%) au fost de intensitate ușoară sau moderată. Reacțiile adverse cele mai frecvent documentate au fost greață (0,3%), vărsături (0,1%) și amețeli (0,1%). Frecvențele reacțiilor adverse la medicament au fost 0,9% la femei și 0,6% la bărbați. Nu au existat diferențe în frecvențele reacțiilor adverse la medicament în funcție de doza de gadobutrol. Patru dintre cei 170 de pacienți cu reacții adverse la medicament (0,02%) au prezentat un eveniment advers sever, cu un eveniment (șoc anafilactic) care a dus la un rezultat letal. La copii și adolescenți, reacțiile adverse au fost raportate la 8 din cei 1142 (0,7%) copii. La șase copii aceste reacții adverse au fost clasificate ca reacții adverse la medicament (0,5%). Insuficiență renală Într-un studiu farmacoepidemiologic prospectiv (GRIP) pentru a evalua magnitudinea riscului potențial de a dezvolta fibroză sistemică nefrogenă (FSN) la pacienții cu insuficiență renală, 908 pacienți cu diferite grade de insuficiență renală au primit Gadovist la doze standard autorizate pentru ÎC-IRM. Toți pacienții, inclusiv 234 de pacienți cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) care nu au primit alte substante de contrast pe bază de gadoliniu (GBCAs), au fost urmăriți pe o perioadă de doi ani pentru semne și simptome ale FSN. Niciun pacient din cei înrolați în studiu nu a dezvoltat. FSN. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuția După administrarea intravenoasă, gadobutrol este distribuit rapid în spaţiul extracelular. Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativă. Farmacocinetica gadobutrolului la om este proporțională cu 9 doza. După administrarea de doze mai mari de 0,4 mmol/kg greutate corporală, nivelul plasmatic scade într-o manieră bifazică. După o doză de 0,1 mmol gadobutrol/kg greutate corporală, o concentrație plasmatică medie de 0,59 mmol gadobutrol/l a fost măsurată la 2 minute după injectare și, la 60 minute, concentrația plasmatică medie a fost de 0,3 mmol gadobutrol/l. Metabolizare Nu au fost detectaţi metaboliți în plasmă sau urină. Eliminare Mai mult de 50% din doza administrată intravenos a fost exrcretată prin urină în decurs de două ore și 90% în decurs de 12 ore, cu un timp de elimiminare prin înjumătățire de 1,8 ore (1,3-2,1 ore), corespunzând ratei renale de eliminare. Doza de 0,1 mmol/ml gadobutrol per kg greutate corporală a fost eliminată în procent de 100,3±2,6% în decurs de 72 ore de la administrare. La persoanele sănătoase, clearance-ul renal al gadobutrol este de 1,1 până la 1,7 ml min-1kg-1 și astfel este comparabil cu clearance- ul renal al inulinei, subliniind faptul că gadobutrol se elimină în principal prin filtrare glomerulară. Mai puţin de 0,1% din doză a fost eliminată prin materiile fecale. Caracteristici pentru grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica gadobutrolului la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani şi adulţi este similară (vezi pct. 4.2). Au fost efectuate două studii de fază I/III pe copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani. Farmacocinetica a fost evaluată la 130 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2 - < 18 ani şi la 43 pacienți copii cu vârsta < 2 ani (inclusiv nou-născuţi la termen). S-a demonstrat că profilul farmacocinetic general (PK) al gadobutrolului la copii de toate vârstele este similar cu cel al adulților, rezultând valori similare pentru aria de sub curbă (ASC), clearance-ul total (Cltot) per greutatea corporală normalizată și volumul de distribuție (V), precum şi pentru timpul de eliminare prin înjumătăţire şi rata de excreţie. Aproximativ 99% (valoarea medie) din doză a fost recuperată în urină în decurs de 6 ore (această informaţie este valabilă pentru grupul de vârstă de la 2 la < 18 ani). Pacienţi vârstnici Datorită schimbărilor fiziologice în funcţia renală odată cu vârsta, la voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65 ani şi peste) expunerea sistemică a fost crescută cu aproximativ 33% (bărbaţi) şi 54% (femei), iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost crescut cu aproximativ 33% (bărbaţi) şi 58% (femei). Clearance-ul plasmatic este redus cu aproximativ 25% (bărbaţi) şi, respectiv, 35% (femei). Doza administrată a fost recuperată în urină complet după 24 de ore la toţi voluntarii şi nu a existat nici o diferenţă între voluntarii în vârstă şi cei tineri sănătoşi. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală timpul de înjumătăţire plasmatică a gadobutrol este prelungit, datorită filtrării glomerulare reduse. Timpul de înjumătăţire plasmatică al gadobutrol a fost prelungit până la 5,8 ore la pacienţii cu insuficienţă moderată (80>CLCR>30 ml/min) şi prelungit până la 17,6 ore la pacienţii cu insuficienţă renală severă dar care nu fac dializă (CLCR < 30 ml/min). Clearance-ul plasmatic mediu a fost redus la 0,49 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (80>CLCR>30 ml/min) şi la 0,16 ml/min/kg la pacienţii cu insuficienţă renală severă dar care nu fac dializă (CLCR < 30 ml/min). Recuperarea completă în urină a fost observată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată în termen de 72 de ore. La pacienţii cu insuficienţă renală severă aproximativ 80% din doza administrată a fost recuperată în urină în termen de 5 zile (a se vedea, de asemenea pct. 4.2 şi 4.4). Hemodializa ar putea fi considerată necesară în cazul în care funcţia renală este sever afectată. La pacienţii care necesită dializă, gadobutrol a fost aproape complet eliminat după a treia şedinţă de dializă. 5.3 Date preclinice de siguranţă 10 Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Administrarea intravenoasă de doze repetate în cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a determinat o întârziere a dezvoltării embrionare la şobolani şi iepuri şi o creştere a mortalităţii embrionare la şobolani, iepuri şi maimuţe la doze de 8 până la 16 ori mai mari (în funcţie de suprafaţa corporală) sau de 25 până la 50 ori mai mari (în funcţie de greutatea corporală) decât doza utilizată în scop diagnostic la om. Nu se cunoaşte dacă aceste efecte pot să apară în urma administrării unei singure doze. Studii de toxicitate cu doză unică şi cu doze repetate la şobolani nou-născuţi şi minori nu au evidenţiat risc specific de utilizare la copii de toate vârstele, inclusiv la nou-născuţii la termen şi sugari. Gadobutrolul marcat radioactiv administrat intravenos la șobolani care alăptau a fost transferat la nou- născuți prin lapte, în proporție mai mică de 0,1% din doza administrată. La șobolani, după administrarea orală, absorbția este foarte mică, de aproximativ 5%, determinată pe baza fracțiunii de doză excretată în urină. În studiile preclinice farmacologice privind siguranţa cardiovasculară, în funcţie de doza administrată, au fost constatate creşteri temporare ale tensiunii arteriale şi contracţii miocardice. Aceste efecte nu au fost constatate în studii efectuate la om. Studiile de mediu au arătat că persistența și mobilitatea agenților de contrast pe bază de gadoliniu (GBCA) indică un potențial de distribuție în coloana de apă și posibilitatea de infiltrare în apele subterane. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Calcobutrol sodic Trometamol Acid clorhidric 1N (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. Perioada de valabilitate după prima deschidere a ambalajului Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 20-25°C. Din punct de vedere microbiologic, dacă nu este utilizat imediat după deschidere, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 de ore la 20-25°C. Administrare în doză unică (2 ml, 7.5 ml and 15 ml): Orice cantitate de soluție injectabilă neutilizată în cursul unei examinări trebuie aruncată. Pentru administrare în doză unică sau multi-pacient (30 ml): 11 Pentru administrare în doză unică, orice cantitate de soluție injectabilă neutilizată în cursul unei examinări trebuie aruncată. Pentru administrarea multi-pacient, orice soluție injectabilă rămasă, neutilizată într-o singură perioadă continuă de 24 de ore de la prima deschidere, trebuie aruncată. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. Pentru păstrarea medicamentului după prima deschidere vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, prevăzute cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, a câte 30 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 30 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 15 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, prevăzute cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, a câte 15 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 7,5 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, prevăzut cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, conţinând 2 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 3 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, prevăzute cu sigiliu din aluminiu şi disc din polipropilenă, a câte 2 ml soluţie injectabilă. 6.6 Precauţii speciale pentru utilizare şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucțiuni de administrare: Acest medicament este o soluție limpede, incoloră până la galben pal. Trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Gadovist nu trebuie utilizat în caz de decolorare severă, apariție de particule sau recipient defect. Forme de prezentare doar pentru administrarea în doză unică: flacoane de 2 ml, 7,5 ml și 15 ml. Forme de prezentare pentru administrarea în doză unică sau pentru multi-pacient: flacoane de 30 ml. Pentru administrarea multi-pacient, Gadovist trebuie administrat împreună cu un injector automat aprobat pentru administrarea multi-pacient. Manipularea substanței de contrast trebuie efectuată prin tehnici aseptice. Dopul de cauciuc nu trebuie perforat niciodată de mai multe ori. Gadovist trebuie aspirat în seringă sau în injectorul automat doar imediat înainte de utilizare. Data și ora perforării dopului trebuie menționate pe eticheta flaconului/sticlei, în spațiul prevăzut. Injectorul automat utilizat trebuie să fi fost aprobat pentru administrarea în doză unică sau multi-pacient. Producătorul dispozitivului trebuie să demonstreze caracterul adecvat al injectorului automat și al 12 componentelor sale de unică folosință pentru administrarea prevăzută. De asemenea, trebuie respectate cu strictețe orice instrucțiuni suplimentare de la producătorul echipamentului respectiv. Pentru administrarea multi-pacient, componentele de unică folosință trebuie înlocuite între administrările pentru fiecare pacient. Mediul de contrast neutilizat într-o singură examinare (administrarea în doză unică) sau neutilizat într-o singură perioadă continuă de 24 de ore după deschidere (administrarea multi-pacient) trebuie aruncat (vezi pct. 6.3). Eticheta (etichetele) de urmărire detașabilă de pe flacoane/sticle trebuie lipită pe dosarul pacientului pentru a permite înregistrarea precisă a agentului de contrast cu gadoliniu utilizat. Doza utilizată trebuie, înregistrată. Dacă se utilizează dosare electronice ale pacientului, denumirea de asemenea, medicamentului, seria și doza trebuie introduse în dosarul pacientului. Eliminarea medicamentului Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ BAYER AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10724/2018/01 - pentru cutia cu 10 flacoane a câte 30 ml soluţie injectabilă 10724/2018/02 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 30 ml soluţie injectabilă 10724/2018/03 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 15 ml soluţie injectabilă 10724/2018/04 - pentru cutia cu 10 flacoane a câte 15 ml soluţie injectabilă 10724/2018/05 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 7,5 ml soluţie injectabilă 10724/2018/06 - pentru cutia cu 1 flacon conţinând 2 ml soluţie injectabilă 10724/2018/07 - pentru cutia cu 3 flacoane a câte 2 ml soluţie injectabilă 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 13