AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6019/2013/01 Anexa 2 6020/2013/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MARCAINE SPINAL 5 mg/ml soluţie injectabilă MARCAINE SPINAL HEAVY 5 mg/ml soluție injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml soluţie injectabilă conţine clorhidrat de bupivacaină monohidrat 5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluție limpede, incoloră 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Marcaine Spinal și Marcaine Spinal Heavy sunt indicate pentru anestezia intratecală (subarahnoidiană sau spinală) în intervențiile chirurgicale și obstetricale. Marcaine Spinal este indicat pentru intervenții chirurgicale la nivelul membrului inferior, inclusiv chirurgia șoldului, cu durata de 1,5 – 4 ore. Marcaine Spinal Heavy este indicată pentru chirurgie la nivelul abdomenului inferior (inclusiv cezariană), chirurgie urologică sau la nivelul membrelor inferioare, inclusiv chirurgia șoldului, cu durata de 1,5 – 3 ore (vezi și pct. 4.2). Marcaine Spinal și Marcaine Spinal Heavy sunt indicate la adulți și copii de toate vârstele. 4.2 Doze şi mod de administrare Marcaine Spinal şi Marcaine Spinal Heavy soluţie injectabilă se administrează de către personal medical, în cea mai mică doză posibilă care asigură o anestezie adecvată, sub o atentă supraveghere medicală, la adulți și copii de orice vârstă. Adulţi şi copii cu vârste peste 12 ani Experienţa clinicianului şi evaluarea stării clinice a pacientului sunt importante în calcularea dozei necesare. Trebuie folosită cea mai mică doză necesară pentru o anestezie adecvată. Pot exista variaţii individuale 1 referitoare la debutul şi durata anesteziei, iar măsura difuziei anesteziei poate fi dificil de anticipat, dar va fi afectată de volumul de medicament folosit, în special în cazul soluţiei izobare (simple). Doze recomandate Pentru anestezie intratecală în vederea intervenției chirurgicale: 2-4 ml (10-20 mg clorhidrat de bupivacaină). Doza trebuie redusă la vârstnici și la pacientele în ultimele luni de sarcină (vezi pct. 4.4). Nou-născuţi, copii şi adolescenţi cu greutate sub 40 kg Marcaine Spinal şi Marcaine Spinal Heavy pot fi utilizate la copii. Una dintre diferenţele între copiii mici şi adulţi este volumul relativ mare de LCR la nou născuţi şi copii mici, necesitând o doză relativă mare/kg pentru a produce acelaşi nivel de bloc, comparativ cu adulţii. Procedurile privind anestezia regională la copii trebuie efectuate de către medici cu experiență care sunt obişnuiţi cu această populaţie şi cu tehnica necesară. Dozele din tabelul de mai jos trebuie privite ca recomandări pentru utilizarea la copii. Pot apărea variaţii individuale. Ghidurile standard trebuie consultate în privinţa factorilor ce afectează tehnicile de obţinere a blocurilor specifice şi pentru necesităţile diferiţilor pacienţi. Trebuie utilizată cea mai mică doză posibilă care asigură o anestezie adecvată. Dozele recomandate la nou-născuţi, copii şi adolescenţi Masa corporală (kg) <5 5-15 15-40 Doză (mg/kg) 0,40-0,50 0,30-0,40 0,25-0,30 Difuzia anesteziei obținută cu Marcaine Spinal Heavy depinde de mai mulți factori, inclusiv de volumul de soluție administrat și de poziția pacientului în timpul și după administrarea injecției. Atunci când se injectează în spațiul intervertebral L3–L4, cu pacientul în poziție șezândă, 3 ml de Marcaine Spinal Heavy difuzează până la nivelul segmentelor T7–T10. Dacă pacientul se află în clinostatism, apoi este ridicat, difuzia anesteziei se face până la nivelul segmentelor spinale T4–T7. Trebuie înțeles faptul că intensitatea anesteziei obținută cu orice agent anestezic local nu poate fi anticipată pentru niciun pacient. Se recomandă ca administrarea injectabilă să se facă la un nivel situat sub segmentul L3. Efectele administrării a mai mult de 4 ml de Marcaine Spinal Heavy nu au fost încă studiate și, de aceea, aceste cantități nu sunt recomandate. 4.3 Contraindicaţii Marcaine Spinal și Marcaine Spinal Heavy sunt contraindicate la pacienții cu hipersensibilitate la anestezice locale cu structură amidică sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1. Anestezia intratecală, indiferent de anestezicul utilizat, are anumite contraindicații generale, inclusiv: • Afecțiuni active ale sistemului nervos central, cum ar fi meningită, poliomielită, hemoragie intracraniană, degenerare combinată subacută a măduvei spinării asociată anemiei pernicioase, precum și tumori cerebrale sau spinale. • Stenoză spinală și boli active ale coloanei vertebrale (de exemplu spondilită, tuberculoză, tumori) sau traumatisme recente (de exemplu fracturi). • Septicemie. • • Șoc cardiogen sau hipovolemic. Infecție cutanată purulentă la locul puncției lombare sau al zonei învecinate. 2 • Tulburări de coagulare sau tratamente anticoagulante curente. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Administrarea anestezicului trebuie făcută sub supraveghere; la apariţia primului semn de toxicitate, administrarea trebuind întreruptă. Este necesar să fie disponibile echipament medical, medicamente, precum şi personal instruit pentru a acorda asistenţa medicală în situaţiile de urgenţă. Abordul intravenos, de ex. pentru perfuzia intravenoasă, trebuie realizat înainte de debutul anesteziei intratecale. Medicul specialist responsabil trebuie să își ia toate măsurile de precauție necesare pentru a evita injectarea intravasculară și trebuie să fie instruit corespunzător și familiarizat cu diagnosticul și tratamentul reacțiilor adverse, toxicității sistemice și altor complicații. Administrarea anestezicului local trebuie oprită imediat dacă apar semne de toxicitate acută sau de bloc rahidian total (vezi pct. 4.8 și 4.9). Administrarea unor doze mai mari decât cele recomandate sau injectarea intravenoasă accidentală rapidă pot provoca reacţii toxice. Marcaine Spinal şi Marcaine Spinal Heavy soluţie injectabilă se administrează cu precauţie la pacienţii cu blocuri atrio-ventriculare de grad II sau III, deoarece anestezicele locale determină scăderea capacităţii de conducere a miocardului. De asemenea, este necesară precauţie specială şi la pacienţii vârstnici, la cei cu boli hepatice severe, cu afectare severă a funcţiei renale, când se recomandă doze mai scăzute. În cadrul anesteziei spinale, mai ales la femeile însărcinate, există riscul apariţiei unor blocuri neuromusculare majore, cu paralizia muşchilor intercostali şi a diafragmului. Pacienţi trataţi cu medicamente antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu amiodarona) trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată în considerare monitorizarea EKG, deoarece efectele cardiace ale bupivacainei şi ale antiaritmicelor din clasa a III-a pot fi aditive. Atingerea unor concentraţii sangvine mari de bupivacaină, ca majoritatea anestezicelor locale, poate provoca efecte toxice acute cardiovasculare şi la nivelul sistemului nervos central. Acest lucru este valabil în special după administrarea intravasculară accidentală. Apariţia aritmiilor ventriculare, a fibrilaţiei ventriculare, a colapsului cardiovascular subit şi a decesului a fost raportată în asociere cu concentraţii sistemice mari de bupivacaină. Totuşi, în cazul dozelor utilizate în mod normal pentru anestezia spinală sunt mai puţin frecvente concentraţiile sistemice mari. Un efect secundar mai puţin frecvent, dar periculos, al anesteziei spinale este blocarea spinală întinsă sau totală, care duce la deprimare cardiovasculară şi la deprimare respiratorie. Deprimarea cardiovasculară este determionată de blocarea simpatică extinsă, ce poate duce la hipotensiune arterială şi bradicardie sau chiar la stop cardiac. Deprimarea respiratorie poate fi determinată de blocarea inervaţiei muşchilor respiratorii, inclusiv a diafragmului. Există un risc crescut de blocare spinală întinsă sau totală la pacienţii vârstnici şi la pacientele aflate în ultimele stadii ale sarcinii. De aceea, la aceşti pacienţi trebuie redusă doza. La pacienţi cu valori scăzute ale tensiunii arteriale sau pacienţii aflaţi în tratament antihipertensiv există riscul scăderii bruşte a tensiunii arteriale, în urma anesteziei spinale, care poate duce la o scădere a tensiunii arteriale şi la bradicardie. Riscul poate fi redus prin administrarea intravenoasă de soluţii coloidale sau de soluţii de cristaloizi. Scăderea tensiunii arteriale trebuie tratată imediat, de exemplu cu efedrină 5-10 mg intravenos, repetată în funcţie de necesităţi. Este necesară administrarea cu precauţie a medicamentelor Marcaine Spinal soluţie injectabilă şi Marcaine Spinal Heavy soluţie injectabilă la pacienţi cu scleroză multiplă, hemiplegie, paraplegie şi tulburări neuromusculare, din cauza riscului de agravare a acestor boli în urma anesteziei spinale. Este necesară prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică, hipoxie, hiperpotasiemie sau acidoză, precum şi cu antecedente de hipertermie malignă. Bupivacaina trebuie utilizată cu precauţie împreună cu alte anestezice locale sau cu alte medicamente care au o structură asemănătoare cu cea a anestezicelor locale, adică medicamentele antiaritmice din clasa IB, deoarece efectele toxice sunt aditive. Deoarece anestezicele locale cu structură amidică se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici, se recomandă prudenţă la administrarea produsului în perioada de alăptare. În cazul unui efect anestezic ineficient, o nouă administrare a medicamentului trebuie să se facă prin injectarea la un alt nivel şi cu un volum mai mic. O cauză a absenţei efectului poate fi distribuţia intratecală scăzută a medicamentului, situaţie ce poate fi ameliorată prin schimbarea poziţiei pacientului. 3 Anestezia intratecală poate duce la hipotensiune arterială și bradicardie. Riscul unor astfel de efecte pot fi reduse, de exemplu prin injectarea unui vasopresor. Hipotensiunea arterială trebuie tratară prompt cu un simpatomimetic intravenos, repetat dacă este necesar. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Bupivacaina trebuie utilizată cu prudență la pacienții care primesc alte anestezice locale sau substanțe cu structură asemănătoare, de exemplu anumite antiaritmice cum sunt lidocaina și mexiletina, deoarece efectele lor toxice sistemice sunt aditive. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile specifice cu anestezicele locale şi medicamentele antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu cu amiodaronă), dar se recomandă precauţie (Vezi pct. 4.4.). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Bupivacaina traversează placenta însă nu există riscuri cunoscute pentru făt ca urmare a utilizării în timpul sarcinii. Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că doza trebuie să fie redusă la pacientele aflate în ultimele stadii ale sarcinii (vezi de asemenea pct. 4.4.). Alăptarea Bupivacaina se excretă în lapte matern în cantităţi foarte mici, dar pare improbabil să existe un risc de afectare a copilului în cazul dozelor terapeutice. Totuşi, se recomandă prudenţă la administrarea produsului în perioada de alăptare. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Marcaine Spinal și Marcaine Spinal Heavy soluţie injectabilă au o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, datorită posibilităţii bupivacainei de a influenţa tranzitoriu motricitatea şi coordonarea. 4.8 Reacţii adverse Generale Profilul de siguranță pentru Marcaine Spinal și Marcaine Spinal Heavy este similar cu cel al altor anestezice locale cu durată lungă de acțiune care se administrează pentru anestezia intratecală. Reacții adverse frecvente Foarte (>1/10) Frecvente (>1/100<1/10) Mai puțin frecvente (>1/1000<1/100) Rare (<1/1000) Tulburări cardiace Tulburări gastro-intestinale: Tulburări ale sistemului nervos: Tulburări gastro-intestinale: Tulburări renale și ale căilor urinare: Tulburări ale sistemului nervos: Tulburări ale țesutului conjunctiv și osos: Tulburări cardiace: Tulburări ale sistemului imunitar: Tulburări ale sistemului nervos: sistemului muscular, Tulburări respiratorii: 4 Hipotensiune arterială, bradicardie Greață Cefalee post-puncție durală Vărsături Retenție urinară, incontinență urinară Parestezii, pareză, disestezie Slăbiciune musculară, durere lombară Stop cardiac Reacții alergice, șoc anafilactic Bloc total paraplegie, arahnoidită Deprimare respiratorie rahidian neintenționat, neuropatie, paralizie, Este dificil de diferențiat între reacțiile adverse cauzate de medicamentul per se și efectele fiziologice ale blocadei nervoase (de exemplu hipotensiune arterială, bradicardie, retenție urinară temporară), rezultatele directe (de exemplu hematom rahidian) sau indirecte (de exemplu meningită, abces epidural) ale puncției și efectele asociate pierderii de lichid cefalorahidian (de exemplu cefalee post-puncție durală). Toxicitate sistemică acută Nu este de așteptat ca administrarea de Marcaine Spinal și Marcaine Spinal Heavy conform recomandărilor să fie urmată de niveluri plasmatice atât de crescute încât să determine reacții toxice sistemice. Cu toate acestea, dacă se administrează concomitent și alți agenți anestezici locali, efectele toxice sunt aditive și pot determina reacții toxice sistemice. Toxicitatea sistemică se asociază rareori cu rahianestezia, dar poate să apară după administrări accidentale intravasculare. Reacțiile adverse sistemice sunt caracterizate de parestezii la nivelul limbii, senzație de confuzie, amețeli și tremor, urmate de convulsii și afectare cardiovasculară. Tratamentul toxicității sistemice acute Nu este necesar niciun tratament în cazul simptomelor ușoare de toxicitate sistemică, dar dacă apar convulsii este important să se asigure o ventilație adecvată cu oxigen și oprirea convulsiilor, dacă acestea durează mai mult de 15-30 secunde. Se administrează oxigen pe mască și se realizează respirație asistată sau controlată, dacă este necesar. Convulsiile pot fi oprite prin administrarea în injecție intravenoasă a 100-150 mg de tiopental sau 5-10 mg diazepam. Altă opțiune de tratament este administrarea intravenoasă a 50-100 mg de succinilcolină, dar numai dacă medicul specialist are abilitatea de a efectua o intubație endotraheală și de a controla un pacient complet paralizat. Blocul rahidian înalt sau total urmat de paralizie respiratorie trebuie tratat prin asigurarea și menținerea permeabilității căilor aeriene și oxigenoterapie prin ventilație asistată sau controlată. Pentru tratamentul hipotensiunii arteriale trebuie utilizate medicamente vasopresoare, de exemplu 10-15 mg de efedrină administrată intravenos, în mod repetat până la atingerea valorii adecvate a tensiunii arteriale. Administrarea intravenoasă cu ritm rapid de soluții, atât de electroliți cât și coloidale, poate să refacă nivelul tensiunii arteriale. Copii şi adolescenţi Reacţiile adverse la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele prezentate de adulţi, însă la copii semnele precoce ale toxicităţii anesteziei locale pot fi dificil de detectat în cazurile în care blocul este atins în timpul sedării sau anesteziei generale. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La doza utilizată în anestezia spinală, care este mică ( 20 % din doza utilizată pentru anestezia epidurală), este improbabil riscul de supradozaj, însă MARCAINE SPINAL soluţie injectabilă poate provoca efecte toxice acute cardiovasculare şi la nivelul sistemului nervos central, dacă este administrat în doze mari şi mai ales dacă se administrează intravascular accidental. În cazul administrării concomitente cu alte anestezice locale, pot apărea efecte toxice sistemice, deoarece efectele toxice sunt aditive. Nu există un antidot specific pentru bupivacaină; tratamentul supradozajului este de susţinere a funcţiilor vitale şi simptomatic. 5 În cazurile de blocare spinală totală, trebuie asigurată ventilarea adecvată (căi aeriene libere, oxigenoterapie, intubaţie şi ventilaţie controlată dacă este necesar). Dacă se înregistrează o scădere a tensiunii arteriale trebuie administrat un vasopresor (de preferat cu efect inotrop pozitiv), de ex. efedrină 5-10 mg intravenos. Dacă apar semne de toxicitate sistemică acută, administrarea de anestezice locale trebuie întreruptă imediat. Tratamentul trebuie să menţină o bună ventilaţie, oxigenare şi circulaţie. Întotdeauna trebuie să se administreze oxigen, cu asistare ventilatorie, dacă este necesar. În cazul în care convulsiile nu încetează spontan în 15-20 secunde, trebuie administrat intravenos tiopentonă sodică 1-3 mg/kg pentru ameliorarea ventilaţiei sau diazepam 0,1 mg/kg intravenos (are o acţiune mai lentă). Convulsiile prelungite constituie un pericol pentru respiraţia şi oxigenarea pacientului. Injectarea de miorelaxante (de exemplu suxametoniu 1 mg/kg) creează condiţii mai favorabile pentru ventilaţia şi oxigenarea pacientului, dar necesită experienţă cu intubaţia traheală şi ventilaţia controlată. În caz de scădere a tensiunii arteriale/bradicardie, trebuie administrat un vasopresor (de exemplu efedrină 5-10 mg intravenos, care poate fi repetată după 2-3 minute). În caz de stop circulator, trebuie efectuată imediat resuscitarea cardio-pulmonară. Este importantă menţinerea unei bune oxigenări, respiraţii şi circulaţii şi tratarea acidozei. La copii, dozele administrate pentru tratamentul toxicităţii sistemice trebuie să fie proporţionale cu vârsta şi cu greutatea corporală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: anestezice locale, amide, codul ATC: N01BB01. Mecanism de acţiune Clorhidratul de bupivacaină monohidrat este un anestezic local de tip amidă, asemănător lidocainei, dar cu acţiune mai lungă. Bupivacaina blochează reversibil conducerea impulsurilor nervoase, prin blocarea canalelor rapide ale ionilor de sodiu de la nivelul membranelor nervilor. Creşte pragul de excitabilitate şi inhibă procesul de depolarizare, până la împiedicarea dezvoltării potenţialului de acţiune cu blocarea impulsului nervos. Propagarea anesteziei se realizează în funcţie de tipul fibrei nervoase, diametru, mielinizare, astfel primele sunt fibrele simpatice, apoi cele termice şi dureroase, apoi cele tactile şi propioceptive, iar ultimele fiind abolite fibrele somatice motorii. Debutul abolirii senzoriale este foarte rapid, în mai puţin de un minut, blocarea fibrelor motorii şi nivelul maxim al anesteziei spinale este atins în 15 minute. Durata blocării senzoriale este în medie de 2 ore, iar a funcţiei motorii de 3 ore jumătate. Marcaine Spinal este conceput pentru anestezia spinală. Marcaine Spinal soluţie injectabilă are o densitate relativă de 1,004 la 20°C (echivalent cu 1,000 la 37°C), iar distribuţia este influenţată de gravitaţie doar în mică măsură. Pentru administrare la nivel spinal, se utilizează o doză mică, care duce la o concentraţie relativ scăzută şi la o durată scurtă a efectului. Marcaine Spinal soluţie injectabilă (nu conţine glucoză) produce o blocare mai puţin predictibilă, dar cu o durată mai mare a efectului comparativ cu Marcaine Spinal Heavy soluţie injectabilă (care conţine glucoză). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie Bupivacaina, datorită grupării amidice, este insolubilă în apă, fiind foarte lipofilă, cu un coeficient de distribuţie ulei/apă de 27,5. Întrucât în terapeutică se folosesc cu precădere soluţii apoase injectabile, substanţa se foloseşte sub formă de clorhidrat, care este hidrosolubil. Bupivacaina prezintă o absorbţie din spaţiul subarahnoidian completă şi bifazică, cu timp de înjumătăţire pentru cele două faze de aproximativ 50, respectiv aproximativ 400 minute, cu variaţii mari. Faza de absorbţie lentă reprezintă factorul de care depinde rata de eliminare a bupivacainei, fapt ce explică de ce timpul de înjumătăţire aparent este mai lung decât cel al administrării intravenoase. 6 Absorbţia din spaţiul subarahnoidian este relativ lentă, fapt ce, combinat cu doza scăzută necesară pentru anestezia spinală, determină o concentraţie plasmatică relativ scăzută (de aproximativ 0,4 mg/ml la 100 mg injectate). Metabolizare şi eliminare După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 0,58 l/min, volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 73 l, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2,7 ore, iar rata de extracţie hepatică este de aproximativ 0,40. Bupivacaina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic, în principal prin hidroxilare aromatică cu formare de 4-hidroxibupivacaină şi N-dezalchilare cu formare de pipecolixilidină, ambele procese fiind mediate de către citocromul P4503A4. Astfel, clearance-ul este dependent de perfuzia hepatică şi de activitatea enzimelor de metabolizare. Bupivacaina traversează uşor bariera hematoencefalică şi bariera feto-placentară. Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Bupivacaina străbate placenta, prin difuziune pasivă. Rata şi gradul difuziei depind de legarea de proteine, gradul de ionizare şi gradul de liposolubilitate, fiind invers proporţionale cu gradul de legare de proteinele plasmatice, numai fracţia nelegată de proteinele plasmatice străbătând placenta. Totuşi, concentraţia plasmatică totală este mai mică la făt, care prezintă un grad mai redus de legare de proteine. Farmacocinetica la copii este similară celei la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale referitor la potenţialul mutagen, carcinogen şi asupra funcţiei de reproducere al majorităţii anestezicelor locale, inclusiv bupivacaina. Au fost observate însă scăderea supravieţuirii nou-născuţilor la şobolani şi efecte embriotoxice la iepuri atunci când clorhidratul de bupivacaină a fost administrat la aceştia în doze de 130-230 de ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om în anestezia spinală. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Marcaine Spinal Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu Acid clorhidric Apă pentru preparate injectabile Marcaine Spinal Heavy Glucoză monohidrat Hidroxid de sodiu Acid clorhidric Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. A nu se congela. 7 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, cu punct de rupere a câte 4 ml soluţie injectabilă. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6019/2013/01 6020/2013/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 8