AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11437/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 11438/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prenessa 2 mg comprimate Prenessa 4 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Prenessa 2 mg comprimate Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,669 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 34,33 mg. Prenessa 4 mg comprimate Un comprimat conţine perindopril terț-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 68,67 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate Prenessa 2 mg Comprimate albe, rotunde, biconvexe cu muchii teşite. Prenessa 4 mg Comprimate albe, oblongi, biconvexe, cu muchii teşite şi o crestătură pe una din feţe (cu rol de divizare în două doze egale). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială Tratamentul hipertensiunii arteriale. Insuficienţă cardiacă Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice. Boală coronariană stabilă: Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi/sau revascularizare. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza trebuie individualizată în funcţie de starea pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la scăderea tensiunii arteriale. 1 Hipertensiune arterială Perindopril poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Doza iniţială recomandată este 4 mg administrată în doză zilnică unică dimineaţa. La pacienţii care au sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special, cei cu hipertensiune renovasculară, cu depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune severă) poate apare o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se face sub supraveghere medicală. După o lună de tratament doza zilnică poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi. Introducerea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienţii în tratament cu un diuretic poate determina hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de lichide şi/sau sare. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu peridopril (vezi pct. 4.4). La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Este necesară monitorizarea funcţiei renale şi potasiul seric. Următoarea doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de scăderea tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia cu diuretic poate fi reluată. La vârstnici tratamentul trebui iniţiat cu doza de 2 mg. După o lună de tratament, doza poate fi crescută progresiv la 4 mg, apoi la 8 mg, dacă este necesar, depinzând de funcţia renală. Insuficienţă cardiacă simptomatică Pentru tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, perindoprilul este de obicei asociat cu diuretice şi beta-blocante şi, dacă este necesar, glicozide digitalice. Tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, iar doza iniţială recomandată este de 2 mg, administrată dimineaţa. După cel puţin două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 4 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile tensiunii arteriale ale fiecărui pacient. În insuficienţa cardiacă severă şi la pacienţii cu insuficienţă renală şi tendinţă de a avea tulburări electrolitice şi la pacienţii care fac tratament concomitent cu diuretice şi/sau cu vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu risc înalt de hipotensiune simptomatică (de exemplu la pacienţii care iau doze crescute de diuretice), dezechilibrul electrolitic şi hipovolemia trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu perindopril. Tensiunea arterială, funcţia renală şi potasiul seric trebuie monitorizate atent, înainte şi în timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4). Angină stabilă Doza iniţială zilnică este de 4 mg timp de două săptămâni, apoi este crescută la 8 mg o dată pe zi zilnic, depinzând de funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 4 mg a fost bine tolerată. La vârstnici, doza iniţială este de 2 mg zilnic timp de o săptămână, apoi se creşte la 4 mg zilnic următoarea săptămână, înainte de a se creşte la 8 mg zilnic, depinzând de funcţia renală. Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară a fost tolerată. Pacienți cu disfuncție renală Dozarea la pacienţii cu afectare renală se face în funcţie de gradul insuficienţei renale. Monitorizarea pacientului presupune şi determinarea regulată a potasemiei şi creatininemiei. Doze recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală Clearence-ul creatininei Cl. creatinină ≥ 1 ml/s Cl. creatinină între 0,5 şi 1 ml/s Cl. creatinină între 0,25 şi 0,5 ml/s Doza recomandată 4 mg/zi 2 mg/zi 2 mg/zi, o dată la 48 ore 2 Doza recomandată la pacienţii hemodializaţi, (clearance-ul creatininei sub 0,25 ml/s) este de 2 mg, administrată în ziua dializei, după efectuarea procedurii terapeutice. Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este de 1,16 ml/s. Ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Datele clinice disponibile până acum sunt descrise la pct. 5.1, însă nu s-a stabilit o recomandare de dozare. De aceea, administrarea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată. Mod de administrare Medicamentul trebuie administrat oral, o dată pe zi, dimineaţa, înaintea micului dejun. 4.3 Contraindicaţii      Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi inhibitori EC sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Antecedente de angioedem asociat cu tratament anterior cu inhibitori ECA; Angioedem ereditar sau idiopatic; Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ); Administrarea concomitentă a Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Angină stabilă Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină instabilă (major sau nu), înainte de continuarea tratamentului trebuie apreciat atent raportul beneficiu/risc. Hipotensiune arterială Inhibitorii enzimei de conversie pot induce o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică rareori apare la pacienţii hipertensivi fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie de lichide determinată de terapia diuretică, regimul hiposodat, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct.4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială poate apare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care utilizează doze crescute de diuretice, la pacienţi cu hiponatremie sau insuficienţă renală. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune simptomatică iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizată. Aceleaşi consideraţii trebuie avute la pacienţii cu ischemie miocardică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral. 3 Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie culcat pe spate, în poziţie de supinaţie, iar dacă este necesar se va administra perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru creşterea volumului circulator. Un episod tranzitoriu de hipotensiune arterială nu contraindică continuarea tratamentului, imediat ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemică. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă cu tensiune arterială normală sau scăzută, perindoprilul determină o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat şi de obicei nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, devine necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu perindopril. Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică La fel ca şi ceilalţi inhibitori ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză mitrală sau obstrucţia fluxului la ieşirea din ventriculul stâng (din stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică). Disfuncţie renală În cazul disfuncţiei renale (clearence-ul creatininei sub 1 ml/s), doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în funcţie de clearence-ul la creatinină (vezi pct.4.2.) şi apoi în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea de rutină a potasemiei şi creatininemiei. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA poate duce la insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi a creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu hipertesiune renovasculară există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub atentă supraveghere medicală cu doze scăzute şi atent ajustate. Deoarece tratamentul cu medicamente diuretice poate induce cele de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală atent monitorizată în primele săptămâni de tratament cu perindopril. La unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni renale preexistente, la administrarea concomitentă de periondopril şi diuretic, s-a observat o creştere uşoară şi tranzitorie a uremiei şi creatininemiei. Acest efect este mult mai probabil să apară la pacienţii cu afectare renală preexistentă. În acest caz este necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului diuretic şi/sau a tratamentului cu perindopril. Pacienţii hemodializaţi La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux crescut şi trataţi concomitent cu inhibitori ECA s-au raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luat în considerare un alt tip de membrană de dializă Transplant renal Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent. Hipersensibilitate/angioedem Angioedemul de la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rareori la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril (vezi pct.4.8). Acesta poate apare oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri perindoprilul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul atent monitorizat până la dispariţia simptomelor. În cazurile în care edemul este prezent doar la nivelul feţei şi buzelor nu este necesar tratament specific, deşi antihistaminele sunt utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi fatal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat adrenalină şi asigurată permeabilitatea căilor aeriene. Pacientul trebuie ţinut sub atentă supraveghere medicală până la remiterea completă a simptomelor. 4 La pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu inhibitorii enzimei de conversie, terapia cu IECA poate creşte riscul de apariţie al angioedemului (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat în prealabil angioedem facial, iar concentraţiile esterazei C-1 au fost în limite normale. Confirmarea diagnosticului de angioedem intestinal a fost făcută prin tomografie computerizată, ultrasonografie sau intervenţie chirurgicală şi simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitor ECA şi care prezintă durere abdominală. Reacţii anafilactoide în cursul aferezei proteinelor cu densitate scăzută (LDL) Rareori, pacienţii în tratament cu IECA au avut reacţii anafilactoide grave, cu risc de deces în timpul procedurii de afereză a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) cu dextran sulfat. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a terapiei cu IECA înaintea fiecărei afereze. Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării La pacienţii care au primit IECA în cursul terapiei de desensibilizare la venin de viespe sau albină, s- au raportat rareori reacţii anafilactoide cu risc vital. La aceşti pacienţi reacţiile pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu IECA, înainte de fiecare desensibilizare. Disfuncție hepatică Rareori IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii aflaţi în tratament cu IECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale enzimelor hepatice, tratamentul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie şi tratat la nevoie. Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie Neutropenia, agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi care au primit IECA. La pacienţii cu funcţie renală normală sau fără alte complicaţii, neutropenia apare rareori. Perindopril trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de colagen (de exemplu, lupus eritematos sistemic, sclerodermie), aflaţi în terapie imunosupresivă, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o combinaţie a acestor factori, în special dacă este prezentă şi o disfuncţie renală preexistentă. Unii din aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii severe, care în unele cazuri nu au răspuns la tratament antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi este necesară monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt atenţionaţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri faringiene, hipertermie). Rasă IECA determină o rată crescută de apariţie a angioedemului la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu pacienţii de rasă albă. Ca şi alţi inhibitori ai ECA, perindoprilul este mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, posibil datorită unei prevalenţe crescute a nivelelor scăzute de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Tuse În timpul tratamentului cu IECA poate apărea tusea, care este, în mod caracteristic, neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de IECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei. Vârstnici Unii pacienţi vârstnici prezintă un răspuns mai puternic la administrarea inhibitorilor ECA, comparativ cu pacienţii mai tineri. De aceea, la aceşti pacienţi se recomandă doze iniţiale mai scăzute şi monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului. 5 Chirurgie/anestezie La pacienţii ce au suferit intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială prin acest mecanism, trebuie corectată prin administrarea de lichide. Hiperkaliemie În timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA poate apărea hiperkaliemie. Pacienții cu risc de apariție a hiperkaliemiei îi includ pe cei cu insuficiență renală, diabet zaharat, hipoaldosteronism sau pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conțin potasiu, precum şi pacienții trataţi cu alte substanțe active asociate cu creșteri ale concentrației plasmatice a potasiului (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol). Dacă se consideră adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus, se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice a potasiului. Pacienţii diabetici La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, nivelul glicemiei trebuie atent monitorizat în timpul primei luni de tratament cu inhibitori ECA (vezi pct 4.5). Litiu Administrarea concomitentă a litiului cu perindoprilul nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Diuretice care economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu În general, asocierea perindoprilului cu diuretice ce economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5). Sarcină Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Informaţii importante privind unele componente ale Prenessa Prenessa conţine lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkalemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Medicamente care produc hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3) Aliskiren 6 La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4) Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul). Racecadotril Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva diareei acute). Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Diuretice care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid), săruri de potasiu: Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă. Litiu Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul administrării concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a IECA şi litiu nu este recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită prudenţă deosebită Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar. Diuretice care nu economisesc potasiu 7 După iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, la pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special la cei cu depleţie de lichide şi/sau de sare, poate apărea o scădere excesivă a tensiunii arteriale. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului şi creşterea aportului de lichide şi sare înainte de începerea tratamentului cu doze scăzute şi progresiv crescânde de inhibitor ECA. Se recomandă precauţie la creşterea dozei. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 35%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv aspirină >3 g/zi Când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea. Asocieri care necesită oarecare prudenţă Antihipertensive şi vasodilatatoare Administrarea concomitentă a perindoprilului şi a unui alt antihipertensiv poate creşte efectul antihipertensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitorii ECA, poate determina o reduce suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA. Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) 8 Pacienții trataţi concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA, inclusiv perindopril. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Prenessa în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Prenessa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a nou-născutului prematur. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prenessa nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive. Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse În timpul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele efecte adverse, clasificate în funcţie de frecvenţă astfel: Foarte frecvente (>1/10); Frecvente (>1/100, <1/10); Mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100); Rare (>1/10000, <1/1000); Foarte rare (<1/10000) ; Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de sisteme de organe: 9 Clasificarea MedDRA aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice pe Reacţii adverse Frecvenţă Eozinofilie Mai puțin frecvente* Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Agranulocitoză sau pancitopenie Scădere a hemoglobinei şi hematocritului Leucopenie/neutropenie Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Hiperkaliemie, reversibilă după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatriemie Tulburări ale dispoziţiei Tulburări ale somnului Ameţeli Cefalee Parestezii Vertij Somnolenţă Sincope Confuzie Tulburări de vedere Tinitus Palpitații Tahicardie Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmii Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Hipotensiune arterială (şi reacţii datorate hipotensiunii arteriale) Vasculită posibil Accident secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Tuse cerebral, vascular Dispnee Bronhospasm Pneumonie eozinofilică Rinită Dureri abdominale Constipaţie Diaree Disgeuzie Dispepsie Greaţă Vărsături Xerostomie Pancreatită 10 Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente* Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Prurit Foarte rare Frecvente Erupţii cutanate Urticarie (vezi pct. 4.4) Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Reacţii de fotosensibilizare Pemfigus Agravare a psoriazisului Eritem polimorf Crampe musculare Artralgii Mialgii Insuficienţă renală Insuficienţă renală acută Impotenţă Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Astenie Frecvente Dureri toracice Stare de indispoziţie Edem periferic Pirexie Creştere a uremiei Creştere a creatininemiei Creştere a bilirubinei serice Creștere a enzimelor hepatice Căderi Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente* Rare Rare Mai puţin frecvente* Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate *Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane Studii clinice În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Câţiva pacienţi au raportat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 de pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din pacienţii ce au primit placebo. La pacienţii trataţi cu perindopril, hipotensiunea a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul a fost prezent la 3 pacienţi şi stop cardiac la un pacient. Mai mulţi pacienţi s-au retras din studiu datorită tusei, hipotensiunii sau intoleranţei la perindopril comparativ cu placebo, 6,0% (n=366) respectiv 2,1% (n=129). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Experienţa privind supradozajul la om este limitată. 11 Simptomele asociate supradozajului de IECA includ hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratament Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea în perfuzie intravenoasă a soluţiilor saline. Dacă apare hipotensiune arterială pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este posibil pot fi administrate angiotensină II, perfuzabilă şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct.4.4). Pace-makerul este indicat în tratamentul bradicardiei rezistente. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia şi creatininemia. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA04. Mecanism de acţiune Perindopril este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază ce determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, agent vasoconstrictor, precum şi degradarea bradikininei vasodilatatoare în heptapeptide inactive. Inhibiţia enzimei de conversie determină o reducere a angiotensinei II plasmatice, care va duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Întrucât enzima de conversie a angiotensinei inactivează bradikinina, inhibiţia enzimei de conversie va determina o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină locale şi plasmatice (astfel activând sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere al tensiunii arteriale al IECA şi este parţial responsabil pentru apariţia anumitor efecte adverse (de exemplu, tusea). Perindopril acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi nu prezintă nicio activitate inhibitorie aasupra enzimei de conversie in vitro. Efecte farmacodinamice Hipertensiune arterială Perindoprilul este activ în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: uşoară, moderată şi severă. Se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clino cât şi în ortostatism. Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, ducând la reducerea tensiunii arteriale sistemice. Ca o consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace. De regulă, creşte fluxul sanguin renal, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne neschimbată. Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 până la 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine timp de cel puţin 24 de ore, la un efect terapeutic de 87-100% din efectul maxim. Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii responsivi, normalizarea tensiunii arteriale este obţinută după o lună de tratament şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efecte de rebound. La bărbaţi s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici şi reduce hipertrofia ventriculului stâng. Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea IECA şi a diureticelor tiazidice scade riscul de hipopotasemie indus de diuretic. Insuficienţă cardiacă Perindopril reduce efortul inimii prin reducerea pre şi postsarcinii. Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat: 12 scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept; reducerea rezistenţei vasculare periferice totale; creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac. - - - În studiile comparative s-a evidenţiat faptul că prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară spre moderată nu determină o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo. Pacienţi cu angină stabilă Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat ce a durat 4 ani. Au fost incluşi 12 218 de pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, ce au primit randomizat perindopril terț- butilamină 8 mg (n=610) sau placebo (n=6108). Pacienţii prezentau boală coronariană diagnosticată, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Peste 90% din pacienţi au avut infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor au primit pe lângă medicaţia de studiu inhibitori ai agregării plachetare, hipolipemiante şi beta- blocanţi. Principalele criterii de eficacitate au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-fatal, şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terț-butilamină 8 mg zilnic a determinat o reducere absolută a obiectivului principal de 1,9% (o reducere a riscului relativ de 20%, IÎ 95% [9,4 ; 28,6]- p<0,001). La pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi/sau revascularizare o reducere absolută de 2,2% corespunde cu o reducere a riscului relativ cu 22,4% (IÎ 95% [12,0 ; 31,6]-p<0,001) a obiectivului principal, comparativ cu placebo. Utilizarea la copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu hipertensiune arterială și rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2, pacienților li s-a administrat perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi. 59 pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienți au încheiat perioada de prelungire a studiului, adică au fost urmăriți cel puțin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni). Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive, și au scăzut la pacienții fără tratament anterior. Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95-a percentilă la ultima evaluare. Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul 13 adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, concentraţia plasmatică maximă atingându-se în 1 oră. Biodisponibilitatea este de 65-70%. Deoarece administrarea cu alimente scade biodisponibilitatea şi conversia perindoprilului în perindoprilat, doza unică orală de perindopril trebuie administrată înainte de micul dejun. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilat. Legarea de proteine este scăzută (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a angiotensinei este sub 30%), dar este dependentă de concentraţie. Metabolizare Aproximativ 20% din cantitatea de perindopril absorbită este transformată în metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă peridoprilat, metabolitul activ, prin metabolizarea perindoprilului mai rezultă 5 metaboliţi inactivi. Timpul de înjumătăţire al perindoprilului este de o oră. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 3-4 ore după administrare. Eliminare Perindoprilatul este eliminat urinar şi are un timp de înjumătăţire de aproximativ 3-5 ore pentru fracţia nelegată. Prin disocierea perindoprilatului legat de enzima de conversie a angiotensinei timpul de înjumătăţire „efectiv” ajunge la 25 de ore; nivelul de echilibru (steady-state) este atins în 4 zile. Nu s-au observat acumulări de perindopril după administrări repetate. Vârstnici Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. Insuficiență renală Se recomandă ajustarea dozelor în insuficienţa renală în funcţie de severitatea afectării renale (clearence-ul la creatinină). Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este de 1,16 ml/sec. Disfuncție hepatică Farmacocinetica perindoprilului este modificată în ciroza hepatică astfel clearence-ul hepatic este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat format rămâne neshimbată şi prin urmare ajustarea dozelor nu este necesară. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după administrarea cronică, efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că organul ţintă al toxicităţii perindoprilului este rinichiul, iar afectarea este reversibilă. Studiile in vivo şi in vitro privind potenţialul mutagen au fost negative. Studiile asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen al perindoprilului. Cu toate acestea este ştiut faptul că inhibitorii enzimei de conversie induc efecte adverse în ultimul stadiu de dezvoltare fetală la rozătoare (insuficienţă renală, creşterea mortalităţii peri- şi postnatale). Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au indicat prezenţa carcinogenităţii. 14 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Hidrogenocarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 11437/2019/01-09 11438/2019/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2019 15