AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10718/2018/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Carboplatin Kabi 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine carboplatină 10 mg. Fiecare flacon a 5 ml conţine carboplatină 50 mg. Fiecare flacon a 15 ml conţine carboplatină 150 mg. Fiecare flacon a 45 ml conţine carboplatină 450 mg. Fiecare flacon a 60 ml conţine carboplatină 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, fără particule vizibile. pH: 5,0 - 7,0 Osmolalitate: 200-300 mOsm/kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Carboplatina este indicată pentru tratamentul: 1. 2. carcinomului ovarian de origine epitelială în stadiu avansat, ca: - - carcinomului pulmonar cu celule mici. tratament de primă linie tratament de linia a doua, după ce alte tratamente nu au avut rezultat 4.2 Doze şi mod de administrare Doze şi administrare: Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă. Doza recomandată de carboplatină pentru pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament şi care au funcţie renală normală, adică clearance-ul creatininei > 60 ml/min, este de 400 mg/m2, administrată în doză unică, prin intermediul unei perfuzii i.v., cu durata de 15-60 minute. Alternativ, se poate utiliza formula Calvert, prezentată mai jos, pentru determinarea dozei: Doza (mg) = ASC ţintă (mg/ml şi min) x [RFG ml/min + 25] 1 ASC ţintă 5-7 mg/ml şi min 4-6 mg/ml şi min 4-6 mg/ml şi min Chimioterapie planificată carboplatină administrată în monoterapie carboplatină administrată în monoterapie carboplatină plus ciclofosfamidă Statusul tratamentului pacientului netratat anterior tratat anterior netratat anterior Notă: folosind formula Calvert, doza totală de carboplatină este calculată în mg, nu în mg/m2. Formula Calvert nu trebuie utilizată în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior tratament extins**. ** Se consideră că pacienţilor li s-a administrat anterior tratament extins agresiv, dacă au utilizat oricare dintre următoarele medicamente: - - - - - Mitomicină C Nitrozuree Tratament care asociază doxorubicină/ciclofosfamidă/cisplatină Tratament care asociază 5 sau mai multe medicamente Radioterapie ≥ 4500 rad, concentrată pe o suprafaţă de 20 x 20 cm sau pe mai mult decât o suprafaţă de terapie Terapia cu carboplatină trebuie întreruptă în cazul unei tumori care nu răspunde la tratament, unei boli progresive şi/sau apariţiei reacţiilor adverse intolerabile. Terapia nu trebuie repetată la mai puţin de patru săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină şi/sau până când numărul de neutrofile este de minimum 2000 celule/mm3, iar numărul de trombocite este de minimum 100000 celule/mm3. În cazul pacienţilor care prezintă factori de risc, cum sunt tratament mielosupresiv anterior şi status de performanţă mic (ECOG-Zubrod 2-4 sau Karnofsky sub 80), se recomandă reducerea dozei iniţiale cu 20-25%. Pentru ajustarea dozelor ulterioare se recomandă determinarea celor mai mici valori ale parametrilor hematologici prin evaluarea săptămânală a numărului de celule sanguine, pe perioada curei iniţiale de tratament cu carboplatină. Acele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care pot intra în contact cu soluţia injectabilă de carboplatină nu trebuie utilizate pentru preparare sau administrare. Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină, determinând formarea unui precipitat şi/sau pierderea eficacităţii. Trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase, atunci când se efectuează prepararea şi administrarea acestora. Prepararea medicamentului trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie. Insuficienţă renală: Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei mai mici de 60 ml/min prezintă risc crescut de mielosupresie severă. Frecvenţa leucopeniei, neutropeniei sau trombocitopeniei severe a fost menţinută la aproximativ 25%, cu următoarele recomandări pentru doze: Valoarea iniţială a clearance-ului creatininei 41-59 ml/min 16-40 ml/min Doza iniţială (Ziua 1) 250 mg/m2 i.v. 200 mg/m2 i.v. Datele existente privind utilizarea soluţiei injectabile de carboplatină la pacienţii cu clearance de 15 ml/min sau mai mic sunt insuficiente pentru a permite recomandarea unui tratament. Toate recomandările de dozare de mai sus se aplică pentru cura iniţială de tratament. Dozele ulterioare 2 trebuie ajustate în funcţie de toleranţa pacientului şi de nivelul acceptabil al mielosupresiei. Tratamentul asociat: Pentru o utilizare optimă a carboplatinei atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive este necesară ajustarea dozelor în funcţie de schema şi programul care urmează a fi urmate. Pacienţi vârstnici: La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, este necesară ajustarea dozei la începutul sau în timpul tratamentului, în funcţie de starea clinică generală şi de funcţia renală. Copii şi adolescenţi: Informaţiile disponibile sunt insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă. Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. La preparare şi administrare, trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase. Prepararea trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie. 4.3 Contraindicaţii Carboplatina este contraindicată pacienţilor care: - - - - au hipersensibilitate la substanţa activă sau la alţi compuşi cu platină au mielosupresie severă au tumori care sângerează au insuficienţă renală severă pre-existentă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), cu excepţia cazului în care medicul şi pacientul sunt de părere că posibilele beneficii ale tratamentului depăşesc riscurile sunt vaccinaţi concomitent cu vaccin pentru febra galbenă (vezi pct. 4.5) - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări: Carboplatina trebuie administrată de către persoane aflate sub supravegherea unui medic specialist, cu experienţă în utilizarea tratamentului antineoplazic. Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma, precum şi teste ale funcţiei renale şi hepatice, iar administrarea medicamentului trebuie întreruptă în cazul în care se observă o supresie anormală a măduvei osoase sau o modificare a funcţiei renale sau a funcţiei hepatice. În vederea asigurării tratamentului şi a abordării terapeutice a posibilelor complicaţii trebuie să fie disponibilă aparatură pentru diagnostic şi tratament. Toxicitate hematologică În condiţii normale, curele de tratament cu carboplatină soluţie perfuzabilă nu trebuie repetate mai frecvent de o dată pe lună. Leucopenia, neutropenia şi trombocitopenia sunt dependente de doză şi limitează doza. Este recomandată monitorizarea frecventă a numărului celulelor sanguine din sângele periferic, pe parcursul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă şi, în cazul în care apare toxicitate, până se produce recuperarea. Concentraţiile minime apar, în medie, în ziua 21 la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în monoterapie şi în ziua 15 la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în asociere cu alte medicamente chimioterapice. 3 În general, curele intermitente cu doză unică de carboplatină soluţie injectabilă nu trebuie repetate până când valorile leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor nu revin la normal. Tratamentul nu trebuie repetat la mai puţin de 4 săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină soluţie injectabilă şi/sau până când numărul neutrofilelor este de minimum 2000 celule/mm3 şi numărul trombocitelor este de minimum 100000 celule/mm3. Anemia este frecventă şi cumulativă, în cazuri foarte rare, fiind necesară transfuzie. Sindrom hemolitic-uremic (SHU) Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este un efect advers care poate pune viața în pericol. Administrarea de carboplatină trebuie întreruptă la primele semne de apariție a anemiei hemolitice microangiopatice, cum ar fi scăderea bruscă a valorilor hemoglobinei cu trombocitopenie concomitentă, creșterea valorilor serice ale bilirubinei, creatininei, azotului ureic sanguin sau lactat dehidrogenazei (LDH). Există posibilitata ca insuficiența renală să nu fie reversibilă odată cu întreruperea tratamentului și poate fi necesară dializa. Mielosupresia este mai severă la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (mai ales cu cisplatină) şi/sau care suferă de insuficienţă renală. Doza iniţială de carboplatină soluţie injectabilă trebuie redusă corespunzător la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2) şi efectele monitorizate cu atenţie, prin intermediul testelor sanguine frecvente, în pauza dintre curele de tratament. Asocierea tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă cu alte forme de tratament mielosupresive trebuie planificată cu mare atenţie, în ceea ce priveşte dozele şi momentul administrării, cu scopul de a reduce la minimum efectele aditive. În cazul pacienţilor care suferă de mielosupresie severă, poate fi necesară terapie transfuzională de susţinere. La pacienţi trataţi cu carboplatină, s-a raportat anemie hemolitică, însoţită de prezenţa anticorpilor serologici induşi de medicament. Acest eveniment poate fi letal. După câţiva ani de la tratamentul cu carboplatină şi alte tratamente antineoplazice, s-au raportat leucemie promielocitară acută şi sindrom mielodisplazic (SMD)/leucemie mieloidă acută (LMA). Efectele mielosupresive pot fi aditive celor ale chimioterapiei concomitente. Pacienții cu mielosupresie severă și persistentă prezintă un risc crescut de complicații infecțioase, incluzând cazuri cu final letal (vezi pct. 4.8). Dacă oricare dintre aceste evenimente apare, administrarea de carboplatină trebuie întreruptă și trebuie luată în considerare modificarea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului. Insuficienţă hepatică şi/sau renală Tratamentul cu carboplatină poate cauza insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică. Administrarea de doze foarte mari de carboplatină (≥ 5 ori doza recomandată în monoterapie) a determinat disfuncţie hepatică severă şi/sau disfuncţie renală severă. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat ar putea depăşi efectele asupra funcţiei renale. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sunt necesare în cazul în care valorile testelor pentru funcţia renală sau hepatică indică disfuncţii moderate până la severe (vezi pct. 4.8). În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, efectul carboplatinei asupra sistemului hematopoietic este mai pronunţat şi cu durată mai mare decât în cazul pacienţilor cu funcţie renală normală. În cadrul acestui grup de risc, tratamentul cu carboplatină trebuie efectuat cu precauţie deosebită (vezi pct. 4.2). Deși nu există dovezi clinice cu privire la nefrotoxicitatea determinată de asocierea cu alte medicamente, este recomandat ca tratamentul cu carboplatină să nu fie asociat cu administrarea de aminoglicozide sau alte medicamente nefrotoxice (vezi pct. 4.5). Apariţia insuficienţei renale este mai probabilă la pacienţi care au prezentat anterior nefrotoxicitate indusă de tratamentul cu cisplatină. 4 Boală veno-ocluzivă hepatică S-au raportat cazuri de boală veno-ocluzivă hepatică (sindrom de obstrucţie sinusoidală), dintre care unele au fost letale. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la semne şi simptome ale disfuncţiei hepatice sau ale hipertensiunii portale, care nu sunt rezultatul evident al metastazelor hepatice. Reacţii alergice Similar altor medicamente care conţin platină, pot apărea reacţii alergice, cel mai frecvent în timpul administrării perfuziei şi pot fi necesare întreruperea perfuziei şi administrarea unui tratament simptomatic adecvat. Au fost raportate reacţii alergice la carboplatină mai puţin frecvente, de exemplu erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, febră fără o cauză aparentă sau prurit. Rareori, au fost raportate anafilaxie, angioedem şi reacții anafilactoide, inclusiv bronhospasm, urticarie şi edem facial. Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la toţi compuşii cu platină (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.8). Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii alergice şi trebuie să se administreze tratament de susţinere adecvat, inclusiv antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi. Apariţia şi severitatea toxicităţii este probabil mai mare la pacienţi cărora li s-a administrat tratament anterior de lungă durată pentru afecţiunea lor, la pacienţi cu status de performanţă redus şi la pacienţi cu vârstă înaintată. Parametrii funcţiei renale trebuie evaluaţi înainte de, în timpul şi după tratamentul cu carboplatină. Au fost raportate reacții de hipersensibilitate care au progresat către sindromul Kounis (arteriospasm coronarian alergic acut care poate duce la infarct miocardic, vezi pct. 4.8). Neurotoxicitate Deşi toxicitatea neurologică periferică este, în general, frecventă şi uşoară, limitată la parestezie şi scăderea reflexelor osteotendinoase, frecvenţa sa este crescută la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani şi/sau la pacienţi trataţi anterior cu cisplatină. Monitorizarea şi examinările neurologice trebuie efectuate la intervale regulate. Tulburările de vedere, incluzând cecitatea, au fost raportate după utilizarea soluţiei injectabile de carboplatină, în doze mai mari decât dozele recomandate, la pacienţi cu insuficienţă renală. S-a observat că vederea se recuperează total sau într-un procent semnificativ, în decurs de câteva săptămâni după întreruperea acestor doze mari. Sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (SLRP) S-au raportat cazuri de sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (SLRP) la pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină în asociere cu alte chimioterapice. SLRP este o afecțiune neurologică rară, reversibilă după întreruperea tratamentului şi cu evoluție rapidă, care poate include crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate, precum și alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLRP se stabilește după ce a fost confirmat prin teste de imagistică cerebrală, de preferat prin RMN (Rezonanţă Magnetică Nucleară). Ototoxicitate Au fost raportate tulburări auditive în timpul tratamentului cu carboplatină. Ototoxicitate la copii Ototoxicitatea poate fi mai pronunţată la copii. Au fost raportate cazuri de pierdere a auzului, cu debut tardiv, la copii şi adolescenţi. La acest grup de pacienţi, se recomandă urmărirea audiometrică pe termen lung. Sindrom de liză tumorală (SLT) În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat sindromul de liză tumorală (SLT) la pacienţi, ca urmare a utilizării carboplatinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Pacienţii cu risc crescut de SLT, cum sunt pacienţii cu rată crescută de proliferare, 5 încărcătură tumorală mare şi sensibilitate crescută la medicamente citotoxice, trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luate măsurile de precauţie adecvate. Utilizarea la vârstnici În studii în cadrul cărora s-a administrat tratament asociat cu carboplatină şi ciclofosfamidă, probabilitatea ca pacienţii vârstnici trataţi cu carboplatină să dezvolte trombocitopenie severă a fost mai mare decât în cazul pacienţilor mai tineri. Întrucât funcţia renală este adesea scăzută la vârstnici, aceasta trebuie avută în vedere atunci când se stabileşte doza (vezi pct. 4.2). Vaccinuri Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, la pacienţi cu imunitate compromisă din cauza medicamentelor chimioterapice, inclusiv carboplatină, poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienţilor cărora li se administrează carboplatină. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat. Alte atenţionări Potențialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, însă medicamente cu mecanism de acţiune şi mutagenitate similare, au fost raportate ca fiind carcinogene (vezi pct. 5.3). Nu au fost dovedite siguranţa şi eficacitatea administrării carboplatinei la copii. Carboplatina poate cauza greaţă şi vărsături. Premedicaţia cu antiemetice a fost raportată ca fiind utilă în scăderea incidenţei şi intensităţii acestor efecte. Echipamentele care conţin aluminiu nu trebuie utilizate în timpul preparării şi administrării carboplatinei (vezi pct. 6.2). Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină, determinând formarea unui precipitat şi/sau pierderea eficacităţii medicamentului. Trebuie luate măsuri adecvate de prevenire a sarcinii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului. Bărbații trebuie, de asemenea, să utilizeze metode contraceptive în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după încheierea tratamentului, deoarece cromozomii din spermatozoizii umani pot fi distruși din cauza potențialului mutagenic al carboplatinei. Dacă se dorește procreerea, se recomandă o consultație privind conservarea spermei înainte de începerea tratamentului. Femeile gravide trebuie să evite manipularea carboplatinei. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În cazul în care carboplatina este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive sau cu radioterapie, efectul mielosupresiv al carboplatinei şi/sau al celorlalte medicamente poate fi mai pronunţat. Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice sunt susceptibili să prezinte mielotoxicitate mai gravă şi prelungită, din cauza unui clearance renal scăzut al carboplatinei. Asociere contraindicată - Vaccin împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Asocieri nerecomandate - Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (exceptând vaccinul împotriva febrei galbene): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este mai crescut la pacienţi care prezintă deja imunosupresie, din cauza afecţiunii preexistente. În cazul în care este disponibil un vaccin cu virus inactiv (poliomielită), se recomandă utilizarea acestuia. - Fenitoină, fosfenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor, rezultat ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei, din cauza administrării medicamentului citotoxic sau risc de toxicitate crescută sau pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic, din cauza creşterii metabolizării hepatice, determinată de fenitoină. 6 Asocieri care trebuie monitorizate - - - - - Agenţi de chelare - scad efectul carboplatinei. Ciclosporină (şi prin extrapolare, tacrolimus şi sirolimus): imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare. Aminoglicozide: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu antibiotice aminoglicozide trebuie ţinută sub observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative, în special la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Diuretice de ansă: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu diuretice de ansă trebuie ţinută sub observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative. Din cauza riscului trombotic crescut în cazul afecţiunilor tumorale, se utilizează frecvent tratament anticoagulant. Variabilitatea intra-individuală crescută a coagulabilităţii în timpul afecţiunilor, precum şi eventualitatea interacţiunii dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică, necesită, în cazul în care se decide tratarea pacientului cu antagonişti ai vitaminei K (AVK), creşterea frecvenţei de control a monitorizării INR. Se recomandă precauţie şi monitorizare mai frecventă a INR în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi carboplatină, deoarece au fost raportate cazuri de INR crescut. Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul, formând un precipitat negru. Nu trebuie utilizate pentru prepararea sau administrarea medicamentului acele, seringile, cateterele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin elemente din aluminiu şi care ar putea ajunge în contact cu carboplatina. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Carboplatina soluţie injectabilă poate produce leziuni fetale, atunci când este administrată femeilor gravide. Carboplatina soluţie injectabilă s-a demonstrat a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolanii care au primit acest medicament în perioada de organogeneză. Nu s-au efectuat studii controlate la femei gravide. Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă soluţia injectabilă de carboplatină se elimină în laptele matern. Dacă tratamentul devine necesar în timpul perioadei de lactaţie, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea Supresia gonadelor, având ca rezultat amenoree sau azoospermie, poate apărea la pacienţi cărora li se administrează tratament antineoplazic. Aceste efecte par a fi dependente de doză şi de durata tratamentului şi pot fi ireversibile. Anticiparea gradului de supresie a funcţiei testiculare sau ovariene indusă de utilizarea asocierilor mai multor medicamente antineoplazice este complicată, de aceea este dificilă evaluarea efectelor fiecărui medicament în parte. Carboplatina este genotoxică. Bărbaţilor aflaţi la vârsta de maturitate sexuală, trataţi cu carboplatină, li se recomandă să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 3 luni după încheierea tratamentului şi să solicite consiliere cu privire la conservarea spermei, înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile, ca urmare a tratamentului cu carboplatină. Femei aflate în perioada fertilă Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina. Carboplatina nu trebuie administrată femeilor gravide sau femeilor aflate la vârsta fertilă care ar putea rămâne gravide, decât dacă beneficiile potenţiale pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale pentru făt. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul 7 tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, carboplatina poate provoca greaţă, vărsături, tulburări ale vederii şi ototoxicitate, prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi asupra potenţialelor efecte ale acestor reacţii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse raportate se bazează pe date cumulative obţinute de la 1893 de pacienţi cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină în monoterapie şi pe experienţa de după punerea pe piaţă. Lista este prezentată în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând termenii MedDRA, iar frecvenţa este prezentată utilizând următoarele categorii: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile) Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvenţă Frecvente Necunoscută Mai puţin frecvente Afecţiuni maligne secundare datorate tratamentului Termen MedDRA Infecţii* Pneumonie Foarte frecvente Frecvente Rare Necunoscută Frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, anemie Hemoragie* Neutropenie febrilă Sindrom hemolitic uremic, insuficienţă medulară Hipersensibilitate, reacţie de tip anafilactoid Rare Foarte frecvente Anafilaxie, şoc anafilactic, angioedem Hiperuricemie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Rare Necunoscută Foarte rare Necunoscută Tulburări oculare Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Foarte frecvente Rare Frecvente 8 Hiponatriemie, anorexie Deshidratare, sindrom de liză tumorală Neuropatie periferică, parestezie, scăderea reflexelor osteotendinoase, tulburări senzoriale, disgeuzie Accident cerebrovascular* Sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (SLRP) Tulburări vizuale Cazuri rare de pierdere a vederii Nevrită optică Scădere subclinică a acuităţii auditive, constând în pierderea auzului la frecvenţe înalte (4000-8000 Hz) Tinitus, ototoxicitate Aparate, sisteme şi organe Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvenţă Frecvente Foarte rare Necunoscută Foarte rare Frecvente Foarte frecvente Frecvente Necunoscută Rare Frecvente Frecvente Termen MedDRA Tulburări cardiovasculare* Insuficienţă cardiacă* Sindromul Kounis Embolie*, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, boală pulmonară interstiţială, bronhospasm Vărsături, greaţă, durere abdominală Diaree, constipaţie, afecţiuni ale mucoasei Stomatită, pancreatită Insuficienţă hepatică severă Alopecie, afecţiuni cutanate, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, prurit Tulburări musculo-scheletice Frecvente Tulburări urogenitale Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Astenie Sindrom pseudogripal Febră şi frisoane fără dovezi de infecţie, necroză la locul de injectare, reacţie la locul de injectare, extravazare la locul de injectare, eritem la locul de injectare, stare generală de rău Scăderea clearance-ului renal al creatininei, hiperuremie, creşterea concentraţiei fosfatazei alcaline din sânge, creşterea concentraţiei aspartataminotransferazei, tulburări ale testelor pentru funcţia hepatică, hiponatriemie, hipopotasemie, hipocalcemie şi hipomagneziemie Hiperbilirubinemie, hipercreatininemie, hiperuricemie Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Frecvente *Letale la < 1%, evenimentele cardiovasculare letale la < 1% au inclus, asociat, insuficienţă cardiacă, embolie şi accident cerebrovascular. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Au fost raportate afecţiuni maligne secundare (inclusiv leucemie promielocitară care a apărut la 6 ani după tratamentul cu carboplatină administrată în monoterapie şi înainte de iradiere) ca urmare a administrării de carboplatină în monoterapie sau în cadrul terapiei asociate (relaţia de cauzalitate nu este stabilită). Tulburări hematologice şi limfatice Mielosupresia reprezintă toxicitatea care limitează doza pentru carboplatină soluţie injectabilă. La pacienţi cu valori normale ale concentraţiilor iniţiale, trombocitopenie cu număr de trombocite sub 50000/mm3 apare la 25% dintre pacienţi, neutropenie cu număr de granulocite sub 1000/mm3 la 18% dintre pacienţi şi leucopenie cu număr de leucocite sub 2000/mm3 la 14% dintre pacienţi. Limita inferioară apare, de obicei, în ziua 21. Mielosupresia poate fi agravată de asocierea soluţiei injectabile de carboplatină cu alte medicamente sau forme de tratament mielosupresive. Mielotoxicitatea este mai gravă la pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament, în special pacienţi care au fost trataţi cu cisplatină şi la pacienţi cu insuficienţă renală. Pacienţii cu status de performanţă scăzut au prezentat, de asemenea, o incidenţă crescută a leucopeniei şi trombocitopeniei. 9 Aceste efecte, deşi de obicei reversibile, au avut ca rezultat infecţii şi complicaţii hemoragice la 4% şi, respectiv, 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină. Aceste complicaţii au avut ca rezultat decesul, la mai puţin de 1% din pacienţi. Anemia cu valori ale hemoglobinei mai mici de 8 g/dl a fost observată la 15% dintre pacienţii cu valori iniţiale normale. Incidenţa anemiei creşte cu creşterea expunerii la carboplatină soluţie injectabilă. Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice: Reacţii de tip anafilactic, uneori letale, pot să apară cel mai adesea în decurs de câteva minute după injectarea medicamentului: edem facial, dispnee, tahicardie, hipotensiune arterială, urticarie, şoc anafilactic, bronhospasm (vezi pct. 4.4). Aceste reacţii sunt similare cu cele observate după administrarea altor medicamente care conţin platină şi trebuie abordate terapeutic prin tratamente de susţinere adecvate. Tulburări metabolice şi de nutriţie Electroliţi: Hiponatriemie, hipopotasemie, hipocalcemie şi hipomagneziemie se produc la 29%, 20%, 22% şi, respectiv, 29% dintre pacienţi. În mod particular, au fost raportate cazuri de hiponatriemie precoce. Pierderile de electroliţi sunt minore şi, în cele mai multe cazuri, nu apar simptome clinice. Neurologic: Neuropatia periferică (în principal, parestezie şi scădere a reflexelor osteotendinoase) a apărut la 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină soluţie injectabilă. Se pare că pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani şi pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină, precum şi cei care primesc tratament prelungit cu carboplatină soluţie injectabilă, prezintă un risc crescut. La 1% dintre pacienţi, s-au produs tulburări senzoriale semnificative clinic (adică, tulburări vizuale şi modificări ale gustului). Frecvenţa globală a reacţiilor adverse neurologice pare a fi crescută la pacienţii cărora li se administrează soluţie injectabilă de carboplatină în asociere. Acest fapt poate fi asociat, de asemenea, cu o expunere cumulativă de lungă durată. Tulburări acustice şi vestibulare Ototoxicitate: defecte auditive în afara intervalului de frecvenţe pentru vorbire, cu afectare a intervalului de frecvenţă înaltă (4000 - 8000 Hz), au fost determinate în cadrul unor investigaţii audiometrice, cu o frecvenţă de 15%. Au fost raportate cazuri foarte rare de hipoacuzie. În timpul tratamentului cu carboplatină, la pacienţii cu tulburări preexistente la nivelul aparatului auditiv, induse de utilizarea cisplatinei, s-a observat uneori o agravare suplimentară a disfuncţiei auditive. Tulburări gastro-intestinale Vărsăturile s-au raportat la 65% dintre pacienţi, iar la aproximativ o treime dintre aceştia, sunt severe. Greaţa apare la încă 15%. Pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (în special, pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină) par a fi mai predispuşi la apariţia vărsăturilor. Greaţa şi vărsăturile apar, în general, în decurs de până la 6-12 ore după administrarea carboplatinei. Aceste efecte dispar, de obicei, în decurs de 24 de ore după tratament şi, în general, răspund la sau pot fi prevenite cu ajutorul medicaţiei antiemetice. Vărsăturile apar, cu precădere, atunci când carboplatina 10 soluţie injectabilă este administrată în asociere cu alte medicamente emetogene. Celelalte reacţii adverse gastrointestinale au fost durere la 8% dintre pacienţi, diaree şi constipaţie la 6% dintre pacienţi. Tulburări hepatobiliare Au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice la pacienţi cu valori iniţiale normale, incluzând creşterea bilirubinei totale la 5%, a SGOT la 15% şi a fosfatazei alcaline la 24% dintre pacienţi. Aceste tulburări au fost, în general, uşoare şi reversibile la aproximativ o jumătate dintre pacienţi. În cazul unui număr limitat de pacienţi cărora li se administrează doze foarte mari de carboplatină soluţie injectabilă şi transplant autolog de măduvă osoasă, au fost raportate modificări severe ale testelor funcţiei hepatice. Rare: ca urmare a administrării unor doze mari de carboplatină, s-au observat cazuri de necroză celulară hepatică acută, fulminantă. Tulburări renale şi ale căilor urinare Atunci când se administrează în doze uzuale, apar, mai puţin frecvent, rezultate anormale ale testelor pentru funcţia renală, deşi carboplatina soluţie injectabilă a fost administrată fără a fi însoţită de hidratare cu volume mari de lichide şi/sau de diureză forţată. La 6% dintre pacienţi creşte creatininemia, la 14% dintre pacienţi creşte azotul ureic sanguin şi la 5% dintre pacienţi creşte acidul uric. La aproximativ jumătate dintre pacienţi, aceste reacţii sunt, în mod obişnuit, uşoare şi reversibile. Clearance-ul creatininei s-a demonstrat a fi cea mai sensibilă metodă de determinare a funcţiei rinichilor la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă. Douăzeci şi şapte procente (27%) din pacienţii care au avut o valoare iniţială de 60 ml/min sau mai mare au prezentat o scădere sub această valoare în timpul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă. Incidența și severitatea nefrotoxicității pot să crească la pacienţii care au avut funcția renală afectată anterior tratamentului cu carboplatină. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat poate depăşi acest efect, dar scăderea dozelor sau oprirea tratamentului sunt necesare dacă funcţia renală este afectată moderat (clearance al creatininei între 41-59 ml/min) sau dacă există insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 21-40 ml/min). Carboplatina este contraindicată la pacienții cu clearance al creatininei de 20 ml/min sau mai mic. Alte reacţii adverse: Au fost raportate afecţiuni maligne acute secundare, după tratament citostatic în asociere, care a inclus carboplatină. Au fost observate, ocazional, alopecie, febră şi frisoane, mucozită, astenie, stare generală de rău, precum şi disgeuzie. Au fost raportate cazuri izolate de sindrom hemolitic uremic. Au fost raportate cazuri izolate de evenimente cardiovasculare (insuficienţă cardiacă, embolie), precum şi cazuri izolate de accidente vasculare cerebrale. Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială. Reacţii locale: Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare (arsură, durere, eritem, edem, urticarie, necroză, asociate cu extravazare). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la 11 Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome de supradozaj Carboplatina a fost administrată în unele studii de fază I în doze de până la 1600 mg/m2 i.v. per cură de tratament. La aceste doze, au fost observate reacţii adverse hematologice care pot pune viaţa în pericol, cu granulocitopenie, trombocitopenie şi anemie. Valorile minime ale numărului granulocitelor, trombocitelor şi ale hemoglobinei au fost observate între zilele 9-25 (valoare mediană: zilele 12-17). Numărul granulocitelor a atins valori ≥ 500/μl, după 8-14 zile (valoare mediană: ziua 11) şi numărul trombocitelor a atins valori ≥ 25000/μl, după 3-8 zile (valoare mediană: ziua 7). S-au produs, de asemenea, şi următoarele reacţii adverse non-hematologice: tulburări la nivelul funcţiei renale, cu o scădere de 50% a ratei de filtrare glomerulară, neuropatie, ototoxicitate, cecitate, hiperbilirubinemie, mucozită, diaree, greaţă şi vărsături cu cefalee, eritem şi infecţie severă. În majoritatea cazurilor, tulburările auditive au fost tranzitorii şi reversibile. Tratamentul supradozajului Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu carboplatină. Complicaţiile anticipate ale supradozajului sunt corelate cu mielosupresia, precum şi cu afectarea funcţiilor hepatică, renală şi auditivă. Transplantul de măduvă osoasă şi transfuziile (trombocite, sânge) pot fi măsuri eficace pentru a gestiona reacţiile adverse hematologice. Utilizarea unor doze mai mari decât dozele recomandate de carboplatină soluţie injectabilă a fost asociată cu pierderea vederii (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, compuşi de platină, codul ATC: L01XA02. Carboplatina este un medicament antineoplazic. Acţiunea sa a fost demonstrată împotriva mai multor linii celulare murine şi umane. Carboplatina a demonstrat o activitate comparabilă cu a cisplatinei împotriva unei game largi de tumori, indiferent de locul de apariţie. Mecanism de acţiune Tehnicile de eluţie alcalină şi studiile de legare de ADN au demonstrat moduri de acţiune similare din punct de vedere calitativ între carboplatină şi cisplatină. Carboplatina, similar cisplatinei, induce modificări la nivelul structurii dublu spiralate a ADN-ului, ceea ce este echivalent cu un “efect de scurtare al ADN”. Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie Administrarea de doze repetate pe parcursul a patru zile consecutive nu a produs o acumulare de platină în plasmă. 12 Metabolizare După administrarea carboplatinei, valorile raportate pentru timpul de înjumătăţire plasmatică al fazei de eliminare pentru platina liberă ultra-filtrabilă şi carboplatină, la om, sunt de aproximativ 6 ore şi, respectiv, 1,5 ore. În faza iniţială, cea mai mare parte din platina liberă ultra-filtrabilă este prezentă sub formă de carboplatină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru concentraţia plasmatică totală a platinei este de 24 de ore. Aproximativ 87% din platina din plasmă se leagă de proteinele plasmatice, în decurs de 24 ore după administrare. Eliminare Carboplatina se excretă, în principal, în urină, cu recuperarea a aproximativ 70% din platina administrată, în decurs de 24 ore. Cea mai mare parte a cantității de medicament este excretată în primele 6 ore. Clearance-ul total şi cel renal, pentru platina liberă ultra-filtrabilă, se corelează cu rata de filtrare glomerulară, dar nu şi cu secreţia tubulară. Clearance-ul carboplatinei la copii şi adolescenţi variază de 3 până la 4 ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În ceea ce priveşte pacienţii adulţi, datele din literatura de specialitate sugerează faptul că funcţia renală poate contribui la modificarea clearance-ului carboplatinei. Liniaritate/non-liniaritate După administrarea carboplatinei la om, există o corelaţie liniară între doză şi concentraţiile plasmatice ale platinei totale şi platinei libere, ultra-filtrabile. De asemenea, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru platina totală arată o corelaţie liniară cu doza, atunci când clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carboplatina s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolani. Aceasta este mutagenă in vivo şi in vitro şi, deşi potenţialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, carcinogenitatea a fost raportată pentru compuşi cu mecanisme de acţiune şi mutagenitate similare. Studiile cu privire la toxicitate au demonstrat faptul că extravazarea în timpul administrării de carboplatină cauzează necroză tisulară. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul şi poate forma un precipitat negru. Acele, seringile, cateterele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care ar putea ajunge în contact cu carboplatina, nu trebuie utilizate pentru prepararea sau administrarea acesteia. Precipitarea poate duce la o scădere a activităţii antineoplazice. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul ambalat pentru comercializare: 2 ani După diluare: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu glucoză 5% pentru 96 de ore, la 2˚C-8˚C şi la 20˚C-25˚C. 13 Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu clorură de sodiu 0,9% pentru 24 de ore, la 2˚C-8˚C şi pentru 8 ore, la 20˚C-25˚C. Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2˚C-8˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost realizată în condiţii de asepsie, controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Flacoanele nedeschise: a se păstra la temperaturi sub 25˚C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. După diluare: pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 5 ml/15 ml/45 ml/60 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, în flacon din sticlă incoloră tip I F.E., cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic, sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde/albastră/roşie/galbenă, pentru fiecare formă de prezentare. Fiecare flacon poate fi acoperit cu un film protector şi poate să fie/să nu fie ambalat într-un recipient din plastic. Mărimi de ambalaj: 1 flacon Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie eliminată. Instrucţiuni pentru diluare Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare cu glucoză 5% soluţie perfuzabilă sau clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă, până la o concentraţie de 0,5 mg/ml (500 micrograme/ml). Soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule şi modificări de culoare, înainte de administrare. Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule. Ghid pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice: 1. Carboplatina trebuie pregătită pentru administrare numai de către personalul instruit în utilizarea în siguranţă a medicamentelor chimioterapeutice. Această acţiune trebuie să se desfăşoare într-un spaţiu special destinat. Trebuie purtate mănuşi, mască pentru faţă şi îmbrăcăminte de protecţie adecvate. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental dintre medicament şi ochi. În caz de contact cu ochii, a se spăla cu apă şi/sau ser fiziologic. Preparatul citotoxic nu trebuie manipulat de gravide. Trebuie acordată o îngrijire adecvată şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru eliminarea obiectelor (seringi, ace, etc.) utilizate pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Excesul de substanţă şi deşeurile umane pot fi eliminate prin plasarea în saci din polietilenă dublu sigilaţi şi incinerarea la o temperatură de 1000˚C. Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa inferioară, de unică folosinţă. A se utiliza dispozitive Luer-Lock pentru toate seringile şi seturile de administrare. Se recomandă ace mari, pentru a reduce la minimum presiunea şi posibilitatea formării de bule de aer. Posibilitatea formării de bule de aer poate fi redusă, de asemenea, prin utilizarea unui ac de 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 14 ventilare. Contaminare În cazul în care carboplatina intră în contact cu ochii sau pielea, se spală zona afectată cu cantități mari de apă sau ser fiziologic. Poate fi utilizată o cremă neiritantă pentru a trata înţepăturile tranzitorii de la nivelul pielii. Trebuie solicitat un consult medical, în cazul în care sunt afectaţi ochii. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraş Ghimbav, Judeţ Braşov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10718/2018/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2025 15