AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10585/2018/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Citarabina Kabi 100 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluţie conţine citarabină 100 mg. Fiecare flacon a 1 ml conţine citarabină 100 mg. Fiecare flacon a 5 ml conţine citarabină 500 mg. Fiecare flacon a 10 ml conţine citarabină 1 g. Fiecare flacon a 20 ml conţine citarabină 2 g. Excipienţi: Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră. pH: 7,0 - 9,5 Osmolaritate: 250-400 mOsm/l 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Medicament citotoxic. Pentru inducerea remisiei în leucemia mieloidă acută, la adulţi şi pentru alte tipuri de leucemii acute, la adulţi, adolescenţi şi copii. 4.2 Doze şi mod de administrare Prin perfuzie sau injecţie intravenoasă sau injecţie subcutanată. Pot fi oferite doar recomandări generale întrucât leucemia acută este tratată aproape exclusiv prin asocieri de medicamente citostatice. 1 Exprimarea dozelor recomandate în funcţie de masa corporală poate fi transformată în exprimarea în funcţie de suprafaţa corporală prin intermediul nomogramelor. 1) Inducerea remisiei: Adulți a) Tratament continuu: i) Injecţie rapidă - 2 mg/kg şi zi este o doză iniţială raţională. Se administrează timp de 10 zile. Se efectuează zilnic hemoleucograma. Dacă nu se observă niciun efect antileucemic şi nu există toxicitate aparentă, se creşte doza la 4 mg/kg şi zi şi se menţine până când răspunsul terapeutic sau toxicitatea devin evidente. Aproape toţi pacienţii pot prezenta toxicitate la aceste doze. ii) Doza de 0,5-1,0 mg/kg şi zi poate fi administrată printr-o perfuzie cu durata de până la 24 de ore. Rezultatele obţinute ca urmare a perfuziilor cu durata de o oră au fost satisfăcătoare la majoritatea pacienţilor. După 10 zile, această doză zilnică iniţială poate fi crescută la 2 mg/kg şi zi, cu posibilitatea de apariţie a toxicităţii. Se va continua până la apariţia toxicităţii sau până la apariţia remisiei. b) Tratament intermitent: Doza de 3-5 mg/kg şi zi se administrează intravenos zilnic, timp de cinci zile consecutive. După o perioadă de pauză de două până la nouă zile, se administrează un nou ciclu. Se continuă până apare răspuns sau toxicitate. Primele dovezi de ameliorare a funcţiei măduvei au fost raportate după 7-64 zile (în medie 28 de zile) de la începutul tratamentului. În general, în cazul în care un pacient nu prezintă nici toxicitate, nici remisie după un studiu echitabil, administrarea prudentă de doze mai mari este justificată. Ca regulă, s-a observat faptul că pacienţii tolerează doze mai mari atunci când se administrează prin injecţie intravenoasă rapidă, comparativ cu administrarea prin perfuzie lentă. Această diferenţă este determinată de metabolizarea rapidă a citarabinei şi, ca urmare, a duratei scurte de acţiune a dozei mari. 2) Tratamentul de întreţinere: Remisiile care au fost induse de citarabină sau de alte medicamente pot fi menţinute prin injectarea intravenoasă sau subcutanată a dozei de 1 mg/kg săptămânal sau de două ori pe săptămână. Copii şi adolescenţi: Se pare că față de adulți, copiii tolerează mai bine dozele mari de citarabină, iar atunci când se administrează doze din cadrul unui interval, la copii trebuie să se administreze dozele cele mai mari. Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală: Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală: dozele trebuie reduse (vezi pct. 4.4). Citarabina poate fi eliminată prin dializă. Prin urmare, citarabina nu trebuie administrată imediat înainte sau după şedinţa de dializă. Pacienţi vârstnici: Nu există informații care să sugereze că este necesară modifcarea dozelor în cazul vârstnicilor. Cu toate acestea, pacientul vârstnic nu tolerează toxicitatea indusă de medicament la fel de bine ca pacientul tânăr și, prin urmare, o atenție deosebită trebuie acordată leucopeniei, trombocitopeniei și anemiei induse de medicament și trebuie inițiat tratament de susținere adecvat, atunci când este indicat. 4.3 Contraindicaţii - Tratamentul cu citarabină nu trebuie luat în considerare la pacienții cu supresie medulară severă. 2 Citarabina nu trebuie utilizată în tratamentul afecțiunilor non-maligne, cu excepția imunosupresiei. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Encefalopatii degenerative și toxice, în special după utilizarea de metotrexat sau tratament cu radiații ionizante. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalitate: tratamentul cu citarabină trebuie efectuat numai de către medici cu experiență în chimioterapia neoplasmului. Atenţionări: Efecte hematologice: citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase; severitatea este dependentă de doza de medicament și de shema de administrare. Tratamentul trebuie început cu prudenţă la pacienţii cu supresie medulară indusă de tratamentele medicamentoase anterioare. Pacienții care sunt în tratament cu acest medicament trebuie să fie sub supraveghere medicală atentă și, în timpul tratamentului de inducere, trebuie să li se verifice zilnic numărul de leucocite, concentrația plasmatică de hemoglobină și numărul de trombocite. Examinarea medulară trebuie efectuată frecvent după dispariţia blaştilor din sângele periferic. Principalul efect toxic al citarabinei este reprezentat de supresia medulară cu leucopenie, trombocitopenie, anemie, megaloblastoză și reducerea reticulocitelor. Toxicitatea mai puțin gravă include greață, vărsături, diaree și durere abdominală, ulcerații orale și disfuncție hepatică (vezi pct. 4.8). Ulterior unei perfuzări constante cu durata de 5 zile sau unei injectări acute de 50 mg/m2 până la 600 mg/m2, deprimarea nivelului de celule albe urmează un curs bifazic. Indiferent de valoarea inițială, nivelul dozelor sau schema terapeutică, se observă o scădere inițială care începe în primele 24 de ore și atinge cea mai mică valoare în zilele 7-9. Aceasta este urmată de o creștere scurtă care atinge punctul maxim în ziua douăsprezece. O scădere secundară, mai pronunțată, atinge cea mai mică valoare în zilele 15-24. Apoi, urmează o creștere rapidă, peste valoarea inițială, în următoarele 10 zile. Deprimarea trombocitară este sesizabilă după 5 zile, atingând valoarea minimă între zilele 12-15. După aceea, o creștere rapidă, peste valoarea inițială, are loc în următoarele 10 zile. Trebuie asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate pentru tratamentul complicaţiilor supresiei medulare (infecţii induse de granulocitopenie şi diminuarea altor mijloace de apărare a organismului, hemoragii cauzate de trombocitopenie), care pot fi letale. Ca urmare a tratamentului cu citarabină au apărut reacţii anafilactice. A fost raporată anafilaxie, care a determinat stop cardiorespirator acut, care a necesitat resuscitare. Această reacţie a apărut imediat după administrarea intravenoasă a citarabinei (vezi pct. 4.8). Scheme terapeutice cu doze mari: a fost raportată toxicitate SNC, GI şi pulmonară (diferită faţă de cea observată în schemele de tratament convenţionale cu citarabină), severă şi uneori letală, ca urmare a unor scheme terapeutice experimentale cu doze mari (2-3 g/m2) de citarabină. Aceste reacţii includ toxicitate corneană reversibilă, disfuncţie cerebrală şi cerebeloasă, de obicei, reversibilă; somnolenţă; convulsii; ulceraţii gastrointestinale severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică, care poate duce la peritonită; sepsis şi abces hepatic şi edem pulmonar (vezi pct. 4.8). Citarabina s-a dovedit a fi cancerigenă la animale. Posibilitatea unui efect similar trebuie avută în vedere, atunci când se planifică abordarea terapeutică de lungă durată a pacientului. Precauţii: Pacienții care sunt în tratament cu citarabină trebuie să fie atent monitorizați. În mod frecvent, este obligatoriu să fie urmărite concentrațiile plasmatice ale hemoglobinei, numărul trombocitelor și leucocitelor. În cazul în care supresia medulară indusă medicamentos determină scăderea numărului 3 de trombocite sub 50000 sau a numărului de granulocite polimorfonucleare sub 1000/mm3 trebuie avută în vedere posibila întrerupere a tratamentului sau modificarea schemei terapeutice. Numărul elementelor mature din sângele periferic poate continua să scadă după întreruperea tratamentului medicamentos şi să atingă cele mai scăzute valori după intervale de 12 până la 24 de zile de la întreruperea administrării medicamentului. Dacă este indicat, tratamentul poate fi reluat numai după apariţia semnelor clare de refacere medulară (constatată după examene medulare succesive). Pacienţii cărora nu li se mai administrează medicamentul până la “normalizarea” valorilor din sângele periferic pot scăpa de sub control. Neuropatiile periferice motorii şi senzoriale au apărut la pacienţii adulţi cu leucemie acută nonlimfocitară, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină şi asparaginază. Pacienţii trataţi cu doze mari de citarabină trebuie ţinuţi sub observaţie pentru apariţia neuropatiilor, întrucât pot fi necesare modificări ale schemei terapeutice, pentru a evita tulburări neurologice ireversibile. Ca urmare a administrării tratamentului cu citarabină în schemele terapeutice experimentale cu doze mari s-au produs toxicitate pulmonară, severă şi uneori letală, sindrom de detresă respiratorie la adulţi şi edem pulmonar. Atunci când dozele intravenoase sunt administrate rapid, pacienţii resimt frecvent greaţă şi pot prezenta vărsături timp de mai multe ore după aceea. Această problemă tinde să fie mai puţin severă dacă medicamentul este administrat prin perfuzare. Scheme de tratament convenționale: La pacienţii trataţi cu doze convenţionale de citarabină în asociere cu alte medicamente, au fost raportate sensibilitate abdominală (peritonită) şi colită guaiac- pozitivă, concomitent cu neutropenie şi trombocitopenie. Pacienţii au răspuns la tratament medical nechirurgical. Paralizia progresivă ascendentă apărută tardiv, având rezultat letal, a fost raportată la copii cu LMA (leucemie mielogenă acută) ca urmare a administrării intratecale și intravenoase de citarabină la doze convenţionale, în asociere cu alte medicamente. Funcția hepatică și/sau renală: s-a observat că ficatul uman metabolizează o fracțiune substanțială din doza administrată de citarabină. În mod special, pacienții cu funcție renală sau hepatică deteriorată pot fi mai predispuși la toxicitate a SNC după tratamentul cu doze mari de citarabină. Medicamentul trebuie utilizat cu precauție și în doze reduse la pacienții a căror funcție hepatică este slăbită. În cazul tratamentului cu citarabină, se recomandă examinarea periodică a funcţiilor medulară, hepatică şi renală. Efecte neurologice: cazuri de reacții adverse neurologice grave, de la cefalee la paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral au fost raportate cu precădere la tineri și adolescenți cărora li s-a administrat citarabină, intravenos, în asociere cu metotrexat, intratecal. Nu a fost stabilită siguranța acestui medicament pentru utilizarea la copii. Sindrom de liză tumorală: ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei rapide a celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia şi să aibă disponibile mijloace farmacologice şi de susţinere necesare intervenţiei în aceste situaţii. Pancreatită: au fost observate cazuri de pancreatită asociate cu administrarea tratamentului de inducere cu citarabină. Efecte imunosupresive/susceptibilitate crescută la infecţii: utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă indusă de administrarea de medicamente chimioterapice, inclusiv citarabină, poate duce la infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu citarabină. Pot fi administrate vaccinurile inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat. 4 Doze mari: riscul de reacţii adverse la nivelul SNC este mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament la nivelul SNC sub formă de chimioterapie administrată intratecal sau radioterapie. În cazul utilizării experimentale de doze mari de citarabină în asociere cu ciclofosfamidă în pregătirea pentru transplant medular, au fost raporate cazuri de cardiomiopatie cu deces consecutiv. Acest lucru poate fi dependent de schema de tratament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 5-fluorocitozină: 5-fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina, întrucât s-a demonstrat faptul că eficacitatea terapeutică a 5-fluorocitozinei a fost anulată în cadrul unei astfel de scheme de tratament. Digoxină: scăderi reversibile ale concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a digoxinei şi ale eliminării renale a glicozidului au fost observate la pacienţi care au primit beta-acetildigoxină şi chimioterapie cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison, cu sau fără utilizarea concomitentă a citarabinei sau procarbazinei. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digitoxinei nu par a fi influenţate. De aceea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii trataţi cu asocieri de chimioterapice, cum sunt cele menţionate. Utilizarea digitoxinei la aceşti pacienţi poate fi considerată o alternativă. Gentamicină: un studiu de interacţiune in vitro între gentamicină şi citarabină a arătat antagonismul citarabinei faţă de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. La pacienţii trataţi cu citarabină cărora li se administrează concomitent gentamicină pentru infecţii cu K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic prompt poate indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene. Metotrexat: administrarea de citarabină pe cale intravenoasă, concomitent cu metotrexat pe cale intratecală poate crește riscul de apariție a reacțiilor adverse neurologice grave cum ar fi cefalee, paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Administrarea citarabinei la gravide sau la femei care plănuiesc să devină gravide se va face numai după evaluarea beneficiilor şi riscurilor potenţiale. Din cauza potențialului pentru anomalii asociat tratamentului citotoxic, în special în timpul primului trimestru, pacientele care sunt sau care ar putea să devină însărcinate în timpul tratamentului cu citarabină trebuie să fie informate despre riscurile potențiale asupra fătului și despre oportunitatea continuării sarcinii. Există un risc definit, dar considerabil redus, dacă tratamentul este inițiat în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru. Deși copii normali au fost născuți de către paciente care au fost tratate în toate cele trei trimestre de sarcină, se recomandă urmărirea acestor copii. Bărbaţii şi femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de până la 6 luni după tratament. Alăptarea: Citarabina nu trebuie administrată mamelor care alăptează. Nu se cunoaște dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Din cauză că numeroase medicamente trec în laptele matern și din cauza potențialului pentru reacții adverse grave la sugari provocate de citarabină, o decizie trebuie să fie luată cu privire la continuare alăptării sau întreruperea tratamentului cu citarabină, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă. 5 Fertilitatea: Nu au fost raportate studii formale privind fertilitatea, cu toate acestea, la șoareci, au fost observate anomalii ale capului spermatozoizilor ca urmare a tratamentului cu citarabină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Citarabina nu are niciun efect asupra funcției intelectuale sau performanțelor psihomotorii. Cu toate acestea, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie pot avea o capacitate scăzută de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi trebuie avertizaţi cu privire la această posibilitate, fiind sfătuiţi să evite astfel de activităţi, dacă sunt afectaţi. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță (vezi și pct. 4.4) Cele mai frecvente reacții adverse includ greață, vărsături, diaree, febră, erupție cutanată tranzitorie, anorexie, inflamație sau ulcerație orală și anală și disfuncție hepatică. Tulburări hematologice și limfatice: Din cauză că citarabina este un medicament supresor al măduvei osoase, ca urmare a administrării acesteia, pot să apară anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastoza și număr redus de reticulocite. Severitatea acestor reacții este dependentă de doze și schema de tratament. Pot să apară modificări celulare în morfologia măduvei osoase și în testele pe frotiu cu sânge periferic. Infecții și infestări: Infecții virale, bacteriene, micotice, parazitare sau saprofite, în oricare parte a corpului, pot fi asociate cu utilizarea de citarabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresoare ca urmare a administrării dozelor imunosupresoare care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecții pot fi ușoare, dar pot fi severe și uneori letale. Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv A fost descris un sindrom caracteristic citarabinei. Acesta este caracterizat prin febră, mialgie, dureri osoase, dureri toracice, erupție cutanată tranzitorie maculopapulară, conjunctivită și stare generală de disconfort. Apare de obicei la 6-12 ore după administrarea medicamentului. S-a dovedit că administrarea de corticosteroizi este benefică în tratamentul sau prevenția acestui sindrom. În cazul în care simptomele acestui sindrom sunt suficient de grave astfel încât să se impună tratament, trebuie avute în vedere administrarea de corticosteroizi și continuarea tratamentului cu citarabină. Reacțiile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și a frecvenței. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarele convenţii: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile) Tabel privind reacțiile adverse Infecții și infestări Foarte frecvente Frecvență necunoscută Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Sepsis, pneumonie, infecțiea Celulită la locul administrării, abces hepatic Insuficiență a măduvei osoase, trombocitopenie, anemie, anemie megaloblastică, leucopenie, scădere a numărului de reticulocite Tulburări ale sistemului imunitar Frecvență necunoscută Reacție anafilactică, edem alergic 6 Neurotoxicitate, nevrită, amețeală, cefalee Hiperuricemie Lipsă a poftei de mâncare Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Frecvență necunoscută Tulburări oculare Frecvență necunoscută Tulburări cardiace Foarte rare Frecvență necunoscută Tulburări vasculare Frecvență necunoscută Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Conjunctivităb Tromboflebită Aritmie Pericardită, bradicardie sinusală Dispnee, durere orofaringiană Stomatită, ulcerație bucală, ulcerație anală, inflamație anală, diaree, vărsături, greață, durere abdominală Disfagie Pneumatoză intestinală chistică, colită necrozantă, peritonită Pancreatită, ulcerație esofagiană, esofagită Funcție hepatică anormală Icter Frecvente Mai puțin frecvente Frecvență necunoscută Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Frecvență necunoscută Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Foarte rare Frecvență necunoscută Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvență necunoscută Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvență necunoscută Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvență necunoscută Investigații diagnostice Foarte frecvente Sindromul citarabinei Insuficiență renală, retenție urinară Alopecie, erupție cutanată tranzitorie Ulcerații cutanate Hidradenită ecrină neutrofilică Eritrodisestezie palmo-plantară, urticarie, prurit, efelide Pirexie Dureri toracice, reacție la nivelul locului de injectarec Biopsie anormală a măduvei osoase, frotiu de sânge anormal a b c poate fi ușoară, dar poate fi severă și uneori letală poate să apară împreună cu erupție cutanată tranzitorie și poate fi hemoragică la tratamentele cu doze mari durere și inflamație la nivelul locului de injectare subcutanată Reacțiile adverse raportate în asociere cu tratamentul cu doze mari (vezi pct. 4.4) sunt incluse în următorul tabel: Tabel privind reacțiile adverse (tratament cu doze mari) Infecții și infestări Frecvență necunoscută Tulburări psihice Frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvență necunoscută Tulburarea personalitățiia Abces hepatic, sepsis Tulburări cerebrale, tulburări cerebeloase, stare de somnolență Comă, convulsii, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzitivă periferică Tulburări oculare Foarte frecvente Tulburări corneale 7 Cardiomiopatieb Tulburări cardiace Frecvență necunoscută Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Tulburări gastro-intestinale Frecvente Frecvență necunoscută Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar Colită necrozantă Necroză gastro-intestinală, ulcer gastro-intestinal, pneumonie intestinală, peritonită Tulburări hepatobiliare Frecvență necunoscută Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente Exfolierea pielii Leziuni hepatice, hiperbilirubinemie a b Tulburarea personalității a fost raportată în asociere cu tulburări cerebrale și cerebeloase. Urmată de deces. Alte reacții adverse La pacienții tratați cu doze experimentale intermediare de citarabină (1g/m2), cu sau fără alte medicamente hemoterapeutice (meta-AMSA, daunorubicină, VP-16), a fost raportată pneumonia interstițială difuză fără cauză clară, posibil asociată citarabinei. Consecutiv terapiei cu doze experimentale mari de citarabină, administrată în vederea tratării recidivei leucemiei, a fost raportat un sindrom de detresă respiratorie bruscă, care a progresat rapid spre edem pulmonar și cardiomegalie pronunțată, vizibil radiografic ; a fost raportat un rezultat fatal. Tulburări ale sistemului nervos După tratamentul cu doze mari de citarabină, simptomele afectării cerebrale sau cerebeloase, cum sunt tulburări de personalitate, vigilenţă afectată, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus, cefalee, confuzie, somnolenţă, ameţeaţă, comă, convulsii etc. apar la 8-37% dintre pacienţii trataţi. Incidenţa la vârstnici (> 55 de ani) poate fi chiar mai mare. Alţi factori predispozanţi sunt insuficienţa hepatică şi insuficienţa renală, tratamentul anterior la nivel SNC (de exemplu, radioterapie) şi abuzul de alcool. Tulburările la nivelul SNC sunt, în cele mai multe cazuri, reversibile. Riscul de toxicitate la nivelul SNC creşte dacă tratamentul cu citarabină - administrat în doză mare i.v. - este asociat cu alt tratament citotoxic la nivel SNC, cum sunt radioterapia sau utilizarea de doze mari. Tulburări gastro-intestinale Pot apărea reacţii mai severe, în plus faţă de simptomele frecvente, mai ales în cazul tratamentului cu doze mari de citarabină. Au fost raportate perforaţie intestinală sau necroză cu ileus şi peritonită. După tratamentul cu doze mari au fost observate abcese hepatice, hepatomegalie, sindrom Budd- Chiari (tromboză venoasă hepatică) şi pancreatită. Altele: Ca urmare a tratamentului cu doze mari de citarabină, au fost raportate rabdomioliză, amenoree și azoospermie. Administrare intratecală Nu se recomandă administrarea intratecală de citarabină; cu toate acestea, următoarele reacții adverse au fost raportate cu acest tip de administrare. Reacții sistemice așteptate: deprimarea măduvei osoase, greață, vărsături. Ocazional au fost raportate toxicitate severă a măduvei coloanei vertebrale, care poate duce la tetraplegie și paralizie, encefalopatie necrozantă, cu sau fără convulsii, cecitate și alte neurotoxicități izolate. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a 8 Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există antidot specific. Recomandările privind abordarea terapeutică a supradozajului includ: întreruperea tratamentului, urmată de tratamentul deprimării medulare consecutive, incluzând transfuzie de sânge integral sau transfuzie de masă trombocitară şi antibiotice, după cum este necesar. Administrarea a douăsprezece doze a 4,5 g/m2, în perfuzie i.v. cu durata de o oră, la interval de 12 ore, a cauzat o creștere de neacceptat a toxicității ireversibile a sistemului nervos central şi deces. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC01. Citarabina, un analog nucleozidic al pirimidinei, este o substanţă antineoplazică care inhibă sinteza acidului dezoxiribonucleic. Are, de asemenea, proprietăţi antivirale şi imunosupresoare. Studiile detaliate privind mecanismul de citotoxicitate efectuate in vitro sugerează faptul că acţiunea principală a citarabinei este reprezentată de inhibarea sintezei deoxicitidinei, deşi inhibarea citidilat kinazelor şi încorporarea compusului în acizii nucleici poate avea, de asemenea, un rol în acţiunea sa citostatică şi citocidă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Citarabina este dezaminată la arabinofuranozil uracil în ficat şi rinichi. După administrarea intravenoasă la om, numai 5,8% din doza administrată este eliminată nemodificată în urină în decurs de 12-24 de ore, iar 90% din doză este excretată sub formă de substanţă dezaminată. Citarabina pare a fi metabolizată rapid, în principal de către ficat şi, posibil, de către rinichi. După administrarea intravenoasă de doze unice mari, concentraţiile plasmatice scad până la valori nemăsurabile în decurs de 15 minute, la majoritatea pacienţilor. Unii pacienţi prezintă concentraţii nemăsurabile de medicament în sângele circulant chiar la 5 minute după injectare. Timpul de înjumătăţire plasmatică a medicamentului este de 10 minute. După administrarea de citarabină în doze mari, se ating concentraţii plasmatice maxime de până la 200 de ori mai mari decât cele observate în schemele de tratament convenţionale. Concentraţia plasmatică maximă a metabolitului inactiv, ARA-U, în cazul utilizării schemelor de tratament cu doze mari, se observă după numai 15 minute. Clearance-ul renal este mai lent în cazul administrării de citarabină în doze mari, comparativ cu utilizarea dozelor convenţionale de citarabină. Concentraţiile atinse în lichidul cefalorahidian (LCR), după administrarea de doze de citarabină de 1-3 g/m2 în perfuzie intravenoasă, sunt în jur de 100-300 nanograme/ml. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 20-60 de minute după administrarea subcutanată. La doze comparabile, acestea sunt semnificativ mai mici decât concentraţiile plasmatice obţinute după administrarea intravenoasă. 5.3 Date preclinice de siguranţă La rozătoare, citarabina prezintă potențial embriotoxic și teratogen în perioada de organogeneză, la 9 doze clinic relevante. A fost raportat că citarabina cauzează toxicitate asupra dezvoltării, inclusv afectarea creierului în dezvoltare, atunci când a fost administrată în perioada peri- și post-natală. Citarabina prezintă potențial mutagen și clastogen și produce transformări maligne in vitro asupra celulelor de rozătoare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Soluţiile care conţin citarabină sunt incompatibile cu diverse medicamente, de exemplu, carbenicilină sodică, cefalotină sodică, fluorouracil, sulfat de gentamicină, heparină sodică, hidrocortizon succinat sodic, insulină normală, metilprednisolon succinat sodic, nafcilină sodică, oxacilină sodică, penicilină G sodică (benzilpenicilină), metotrexat, prednisolon succinat. Cu toate acestea, incompatibilitatea depinde de mai mulţi factori (de exemplu, concentraţia medicamentului, solvenţii specifici utilizaţi, pH-ul rezultat, temperatura). Pentru informaţii specifice privind compatibilitatea, trebuie consultate referinţele de specialitate. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni După prima deschidere: După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat. Perioada de valabilitate după diluare: După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 8 zile la temperaturi sub 25oC. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8oC, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi cuprinse între 15oC şi 25oC. A nu se păstra la frigider sau congela. Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere şi după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pentru flaconul a 1 ml Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 2 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde. Pentru flaconul a 5 ml Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 5 ml, 10 închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare albastră. Pentru flaconul a 10 ml Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 10 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare roşie. Pentru flaconul a 20 ml Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 20 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare galbenă. Ambalajul conţine un flacon a 1 ml, 5 ml, 10 ml şi, respectiv, 20 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Numai pentru o singură administrare. Citarabina este indicată numai pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Soluţia diluată trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule vizibile. Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru a observa prezenţa particulelor şi modificările de culoare, înainte de utilizare, ori de câte ori soluţia şi recipientul permit acest lucru. Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau conţine particule vizibile, trebuie eliminată. Soluţia injectabilă de citarabină poate fi diluată cu apă pentru preparate injectabile sterilă, soluţie perfuzabilă de glucoză (5% m/v) sau soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,9% m/v). Studiul de compatibilitate pentru diluţii a fost efectuat utilizând pungi pentru soluţii perfuzabile confecţionate din poliolefină. Concentraţia pentru care a fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică a citarabinei este de 0,04-4 mg/ml. În cazul în care se observă cristalizarea ca urmare a expunerii la temperaturi scăzute, redizolvaţi cristalele prin încălzire la o temperatură de până la 55°C, timp de maximum 30 de minute şi agitaţi până când cristalele se dizolvă. Lăsaţi să se răcească la temperatura camerei înainte de utilizare. Odată deschis, conţinutul fiecărui flacon trebuie utilizat imediat şi nu trebuie păstrat. Soluţiile perfuzabile care conţin citarabină trebuie utilizate imediat. Ghid pentru manipularea medicamentelor citotoxice Administrare: Trebuie administrat de către sau sub supravegherea directă a unui medic calificat, cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapeutice. Pregătire (Ghid): 1. Medicamentele chimioterapeutice trebuie pregătite pentru a fi administrate numai de către profesionişti instruiţi în utilizarea în siguranţă a preparatului. Operaţiuni precum diluarea şi transferul în seringi trebuie să se desfăşoare numai în zona dedicată. Personalul care efectuează aceste proceduri trebuie protejat în mod corespunzător cu 2. 3. 11 îmbrăcăminte, mănuşi şi protecţie pentru ochi. Angajatele gravide sunt sfătuite să nu manipuleze medicamente chimioterapeutice. 4. Contaminare: (a) În cazul contactului cu pielea sau cu ochii, zona afectată trebuie spălată cu cantităţi mari de apă sau ser fiziologic. Se poate utiliza o cremă neutră pentru a trata înţepăturile trecătoare de la nivelul pielii. Trebuie solicitat sfatul medicului în cazul în care sunt afectaţi ochii. În cazul în care se produc scurgeri, personalul trebuie să poarte mănuşi şi trebuie să cureţe materialul vărsat cu un burete depozitat în zonă pentru acest scop. Zona se clăteşte de două ori cu apă. Toate cantităţile de soluţii şi toţi bureţii se pun într-o pungă din plastic şi se sigilează. (b) Eliminare: Seringile, recipientul, materialele absorbante, soluţia şi orice alt material contaminat trebuie depozitate într-o pungă groasă din plastic sau într-un alt recipient impermeabil şi trebuie incinerate la 1100oC. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraş Ghimbav, Judeţ Braşov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10585/2018/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2021 12