AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12301/2019/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Etopozida Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare 1 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține etopozidă 20 mg. Fiecare flacon a 5 ml conţine etopozidă 100 mg. Fiecare flacon a 10 ml conţine etopozidă 200 mg. Fiecare flacon a 25 ml conţine etopozidă 500 mg. Fiecare flacon a 50 ml conţine etopozidă 1000 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare 1 ml conține alcool benzilic 30 mg. Fiecare 1 ml conține etanol 241,4 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție perfuzabilă. Soluţie limpede, de culoare galben deschis până la slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cancer testicular Etopozida este indicată, în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul de primă linie, recurent sau refractar al cancerului testicular la adulți. Cancer pulmonar cu celule mici Etopozida este indicată, în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate, pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici. Limfom Hodgkin Etopozida este indicată, în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate, pentru tratamentul limfomului Hodgkin la adulți și la copii și adolescenți. Limfom non-Hodgkin Etopozida este indicată, în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate, pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin la adulți și la copii și adolescenți. Leucemie mieloidă acută Etopozida este indicată, în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate, pentru tratamentul 1 leucemiei mieloide acute la adulți și la copii și adolescenți. Neoplazia trofoblastică gestațională Etopozida este indicată, în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate, pentru tratamentul de primă și a doua linie al neoplaziei trofoblastice gestaționale cu risc crescut la adulți. Cancer ovarian Etopozida este indicată, în asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate, pentru tratamentul cancerului ovarian non-epitelial la adulți. Etopozida este indicată pentru tratamentul cancerului ovarian epitelial rezistent la compuși ai platinei/refractar la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu etopozidă trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4). Doze Adulţi Doza recomandată de etopozidă la pacienții adulți este de 50 până la 100 mg/m2 şi zi (echivalent cu etopozidă) din ziua 1 până în ziua 5 sau 100 până la 120 mg/m2 în zilele 1, 3 și 5 la fiecare 3 pâna la 4 săptămâni în asociere cu alte medicamente indicate pentru tratamentul bolii respective. Doza trebuie modificată ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente administrate în asociere sau de efectele radioterapiei sau chimioterapiei administrate anterior (vezi pct. 4.4) care ar fi putut compromite rezerva medulară. Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 pentru mai mult de 5 zile. În plus, doza trebuie ajustată în cazul apariției febrei, infecțiilor sau când numărul trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, atunci când acestea nu sunt consecințe ale bolii. Dozele succesive trebuie ajustate dacă apare toxicitate de grad 3 sau 4 sau dacă clearance-ul renal al creatininei este mai mic de 50 ml/minut. Atunci când clearance-ul scăzut al creatininei este între 15 și 50 ml/minut, este recomandată reducerea dozei cu 25%. Precauții la administrare: similar altor potențiali compuși toxici, soluția de etopozidă trebuie manipulată si preparată cu atenție. Pot apărea reacții cutanate asociate cu expunerea accidentală la etopozidă. Este recomandată folosirea mănușilor. Dacă soluția de etopozidă intră în contact cu tegumentele sau mucoasele, tegumentele trebuie spălate imediat cu săpun și apă, iar mucoasele trebuie spălate imediat cu apă din abundență (vezi pct. 6.6). Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vârstă > 65 de ani), altfel decât pe baza funcției renale (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Limfom Hodgkin; limfom non-Hodgkin; leucemie mieloidă acută Etopozida a fost folosită la copii și adolescenți în intervalul 75 până la 150 mg/m2 şi zi (echivalent cu etopozidă) timp de 2 pâna la 5 zile în asociere cu alte medicamente antineoplazice. Schema de tratament trebuie aleasă în funcție de protocoalele locale. Cancer ovarian; cancer pulmonar cu celule mici; neoplazie trofoblastică gestațională; cancer testicular Siguranța și eficacitatea etopozidei administrată pacienților cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. 2 Datele disponibile momentan sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare următoarea modificare a dozei iniţiale, în funcţie de valorile clearance-ului creatininei. Clearance-ul creatininei >50 ml/minut 15-50 ml/minut Doza de etopozidă 100% din doză 75% din doză La pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/minut și care se află în curs de tratament prin dializă, este foarte probabil să fie necesară reducerea suplimentară a dozei, întrucât clearance-ul etopozidei este și mai redus în cazul acestor pacienți (vezi pct. 4.4). Dozările ulterioare în cazul insuficienței renale moderate până la severe trebuie să se bazeze pe toleranța pacientului și efectul clinic (vezi pct. 4.4). Având în vedere că etopozida și metaboliții săi nu se pot dializa, aceasta poate fi administrată înainte si după efectuarea hemodializei (vezi pct. 4.9). Mod de administrare Etopozida este administrată prin perfuzare intravenoasă lentă (de obicei într-un interval de timp de 30 până la 60 de minute) (vezi pct. 4.4). Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii • • • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Lactație (vezi pct. 4.6); Utilizarea concomitentă a vaccinului împotriva virusului febrei galbene sau a altor vaccinuri cu virusuri vii este contraindicată la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tratamentul cu etopozidă trebuie administrat și monitorizat exclusiv sub supreavegherea unui medic calificat cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. În toate cazurile în care etopozida se ia în considerare pentru utilizarea în chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse. Majoritatea acestor reacţii adverse sunt reversibile în cazul în care sunt depistate timpuriu. Dacă apar reacţii adverse severe, doza de medicament trebuie redusă sau oprită şi trebuie instituite măsuri corective adecvate, potrivit discernământului clinic al medicului. Reluarea tratamentului cu etopozidă trebuie realizată cu grijă şi după evaluarea adecvată a necesităţii medicamentului în viitor, precum şi cu atenţie sporită față de o eventuală recurenţă a toxicităţii. Mielosupresie Supresia medulară, care limitează doza, reprezintă toxicitatea cea mai semnificativă asociată tratamentului cu etopozidă. A fost raportată mielosupresie letală, ca urmare a administrării etopozidei. Pacienţii trataţi cu etopozidă trebuie monitorizaţi atent şi frecvent pentru mielosupresie, atât în timpul cât şi după încheierea tratamentului. La începutul tratamentului şi înainte de fiecare doză ulterioară de etopozidă, trebuie măsurați următorii parametri hematologici: numărul trombocitelor, hemoglobina, numărul leucocitelor şi formula leucocitară diferențiată. În cazul în care s-a efectuat radioterapie sau chimioterapie anterior tratamentului cu etopozidă, este necesar un interval de timp adecvat care să permită recuperarea măduvei. Etopozida nu trebuie administrată pacienţilor care au numărul neutrofilelor mai mic de 1500 celule/mm3 sau numărul trombocitelor mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepția cazului în care acestea sunt cauzate de o boală malignă. Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3, timp de mai mult de 5 zile 3 sau dacă se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare orice alt tip de toxicitate de grad 3 sau 4 sau dacă clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/minut. Poate să apară mielosupresia severă având ca rezultat infecţia sau hemoragia. Infecţiile bacteriene trebuie controlate înaintea iniţierii tratamentului cu etopozidă. Leucemie secundară La pacienţii care au fost trataţi cu scheme chimioterapeutice care au inclus etopozidă, a fost semnalată apariţia leucemiei acute, cu sau fără sindrom mielodisplazic. Nu se cunoaşte nici riscul cumulativ, nici factorii care predispun la apariţia leucemiei secundare. A fost sugerat atât rolul schemei de administrare, cât şi al dozelor cumulative de etopozidă, însă acesta nu a fost definit în mod clar. La unii dintre pacienţii cu leucemie secundară cărora li s-au administrat epipodofilotoxine, s-a observat o anomalie cromozomială 11q23. Această anomalie a fost semnalată şi la pacienţii care au dezvoltat leucemie secundară după ce au fost trataţi cu scheme chimioterapeutice fără epipodofilotoxine şi la pacienţii cu leucemie de novo. O altă caracteristică asociată leucemiei secundare în cazul pacienţilor trataţi cu epipodofilotoxine pare a fi o scurtă perioadă de latenţă, valoarea mediană a timpului până la debutul leucemiei fiind, în medie, de aproximativ 32 de luni. Hipersensibilitate Medicii trebuie să fie conştienţi de posibilitatea apariţiei unei reacţii anafilactice din cauza etopozidei, care se manifestă prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială, care pot fi letale. Tratamentul este simptomatic. Administrarea etopozidei trebuie întreruptă imediat şi trebuie administrate medicamente vasopresoare, corticosteroizi, antihistaminice sau medicamente pentru creşterea volumului plasmatic, conform recomandărilor medicului. S-a observat un risc crescut de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate asociate perfuziei atunci când au fost utilizate filtre în linie în timpul administrării de etopozidă. Nu trebuie utilizate filtre în linie. Hipotensiune arterială Întrucât hipotensiunea arterială a fost raportată ca o posibilă reacţie adversă la administrarea intravenoasă rapidă, soluţia perfuzabilă de etopozidă trebuie administrată numai prin perfuzare intravenoasă lentă (de obicei, într-un interval de timp de 30 până la 60 de minute). Reacții la nivelul locului de injectare În timpul administrării etopozidei pot apărea reacţii la nivelul locului de injectare. Având în vedere posibilitatea de extravazare, se recomandă supravegherea atentă a locului de injectare pentru identificarea eventualelor infiltraţii în timpul administrării. Concentrație scăzută de albumină serică Concentrația scăzută de albumină serică este asociată expunerii crescute la etopozidă. Prin urmare, pacienţii cu concentrații scăzute de albumină serică pot prezenta un risc de toxicitate asociată cu etopozida. Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 15 până la 50 ml/minut) sau severă (CrCl < 15 ml/minut), care participă la ședințe de hemodializă, etopozida trebuie administrată în doză redusă (vezi pct. 4.2). Parametrii hematologici trebuie măsurați, iar dozele din ciclurile următoare trebuie ajustate în funcție de toxicitatea hematologică și efectul clinic, la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. 4 Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică, funcția hepatică trebuie monitorizată cu regularitate, din cauza riscului de acumulare. Sindrom de liză tumorală A fost semnalat sindromul de liză tumorală (uneori letal), ca urmare a utilizării etopozidei în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a detecta din timp semne ale sindromului de liză tumorală, mai ales la pacienții cu factori de risc de genul tumorilor masive sensibile la tratament și insuficiență renală. Trebuie luate în considerare măsuri de precauție adecvate pentru pacienții care prezintă riscul de a dezvolta această complicație a tratamentului. Potențial mutagen Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, este necesar ca atât pacienții de sex masculin, cât și cei de sex feminin să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 6 luni după încheierea tratamentului. Sunt recomandate consultațiile genetice, dacă pacientul dorește să aibă copii după încheierea tratamentului. Întrucât etopozida poate scădea fertilitatea masculină, trebuie luată în considerare conservarea spermei, pentru scopul ulterior al paternităţii (vezi pct. 4.6). Excipient(ți) de care medicul trebuie să țină cont: Etanol Acest medicament conține 241,4 mg de alcool (etanol) per 1 ml, echivalent cu 24,14% m/v. Cantitatea per o doză de 10,38 ml din acest medicament este echivalentă cu 62,64 ml bere sau 25,06 ml vin. Are efecte nocive asupra persoanele care suferă de alcoolism. A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de 1 oră, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute. Alcool benzilic Acest medicament conține alcool benzilic 30 mg per 1 ml. Alcoolul benzilic poate provoca reacții alergice. Volumele mari trebuie folosite cu grijă și numai dacă este necesar, mai ales la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică). Administrarea intravenoasă de alcool benzilic a fost asociată cu evenimente adverse grave și deces la nou-născuți (sindromul gasping). Nu se cunoaște cantitatea minimă de alcool benzilic care poate induce toxicitatea. Polisorbat 80 Etopozida Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conţine polisorbat 80. La nou-născuţii prematuri, un sindrom potenţial letal de insuficienţă hepatică şi renală, deteriorare pulmonară, trombocitopenie şi ascită a fost corelat cu administrarea unui medicament injectabil cu vitamina E care conţine polisorbat 80. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 4.5 Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate duce la apariția reacțiilor adverse, în special la copiii mici cu metabolizare redusă sau imatură. Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etopozidei 5 Doze mari de ciclosporină, având ca rezultat valori ale concentraţiei plasmatice mai mari de 2000 ng/ml, administrate în asociere cu etopozidă pe cale orală, au determinat o creştere a expunerii la etopozidă (ASC) cu 80% şi o scădere a clearance-ului total al etopozidei cu 38%, comparativ cu administrarea etopozidei în monoterapie. Tratamentul concomitent cu cisplatină este asociat cu scăderea clearance-ului total al etopozidei. Tratamentul concomitent cu fenitoină este asociat cu creşterea clearance-ului etopozidei şi scăderea eficacităţii acesteia, iar alt tratament cu medicamente antieplileptice inductoare enzimatice poate fi asociat cu un clearance crescut al etopozidei și reducerea eficacității. Se recomandă prudență atunci când etopozida se administrează împreună cu medicamente care reduc eficacitatea etopozidei. Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Efectele etopozidei asupra farmacocineticii altor medicamente Administrarea concomitentă a medicamentelor antiepileptice împreună cu etopozida poate duce la un control scăzut al convulsiilor din cauza interacțiunilor farmacocinetice dintre medicamente. Administrarea concomitentă a warfarinei cu etopozida poate provoca creşterea raportului internaţional normalizat (INR). Se recomandă monitorizarea atentă a INR. Interacțiuni farmacodinamice Există un risc crescut de boală vaccinală sistemică letală, corelat cu utilizarea vaccinului împotriva virusului febrei galbene. Vaccinurile cu virusuri vii sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.3). Este de aşteptat ca utilizarea în prealabil sau concomitentă a altor medicamente cu acţiune mielosupresivă similară cu cea a etopozidei, să aibă efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4). În cadrul experimentelor preclinice, a fost raportată rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă. Copii și adolescenți Studii privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pentru a evita o eventuală sarcină în timpul tratamentului cu etopozidă. S-a demonstrat că etopozida are efecte teratogene la șoarece și șobolan (vezi pct. 5.3). Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, este necesar ca atât pacienții de sex masculin, cât și cei de sex feminin să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 6 luni după încheierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sunt recomandate consultațiile genetice dacă pacientul dorește să aibă copii după încheierea tratamentului. Sarcina Datele privind utilizarea de etopozidă la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). În general, etopozida poate dăuna fătului, atunci când este administrată femeilor gravide. Etopozida nu trebuie utilizată în 6 timpul sarcinii, decât în situația în care starea de sănătate a femeii necesită tratament cu etopozidă. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 6 luni după încheierea acestuia. Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie să fie informată cu privire la eventualul pericol pentru făt. Alăptarea Etopozida este excretată în laptele uman. Există potențialul apariției unor reacții adverse grave la sugari, cauzate de etopozidă. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu etopozidă, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie (vezi pct. 4.3). Există probabilitatea ca alcoolul benzilic să fie excretat în laptele matern și poate fi absorbit pe cale orală de către sugar. Fertilitatea Întrucât etopozida poate scădea fertilitatea masculină, trebuie luată în considerare conservarea spermei, pentru scopul ulterior al paternităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Etopozida poate provoca reacții adverse care afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje precum oboseală, somnolență, greață, varsături, cecitate corticală, reacții de hipersensibilitate cu hipotensiune arterială. Pacienții care prezintă astfel de reacţii adverse trebuie sfătuiți să evite să conducă sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Supresia măduvei osoase care limitează doza este cea mai importantă toxicitate asociată cu tratamentul cu etopozidă. În studiile clinice în care etopozida a fost administrată în monoterapie la o doză totală ≥450 mg/m2, cele mai frecvente reacții adverse indiferent de severitate au fost leucopenie (91%), neutropenie (88%), anemie (72%), trombocitopenie (23%), astenie (39%), greață și/sau vărsături (37%), alopecie (33%) și frisoane și/sau febră (24%). Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse Următoarele reacții adverse au fost raportate în urma studiilor clinice cu etopozidă și experienței după punerea pe piață. Următoarele reacţii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, care este definită de următoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 până la <1/100), rare (≥1/10 000 până la <1/1 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Frecvență Frecvente Frecvente Reacție adversă (termeni MedDRA) Infecție* leucemie acută mielosupresie**, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, anemie reacţii de tip anafilactic*** angiodem, bronhospasm Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută 7 Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Rare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Rare sindrom de liză tumorală ameţeală neuropatie periferică crize convulsive****, nevrită optică, cecitate corticală tranzitorie, neurotoxicităţi (de exemplu, somnolenţă, oboseală) infarct miocardic, aritmie hipotensiune arterială sistolică tranzitorie după administrarea intravenoasă rapidă, hipertensiune arterială hemoragie fibroză pulmonară, pneumonită interstiţială bronhospasm durere abdominală, constipaţie, greaţă şi vărsături, anorexie mucozită (inclusiv stomatită şi esofagită), diaree disfagie, disgeuzie hepatotoxicitate, valori crescute ale alaninaminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale bilirubinei alopecie, pigmentare erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită de iradiere infertilitate Cu frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvente Rare Tulburări ale aparatului genital și sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Inclusiv infecții oportuniste cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. **A fost raportată mielosupresie cu evoluţie letală. ***Reacţiile de tip anafilactic pot fi letale. ****Crizele convulsive sunt asociate ocazional cu reacţii alergice. *****Complicaţiile raportate după punerea pe piaţă în legătură cu extravazarea includ toxicitate locală a ţesuturilor moi, umflare, durere, celulită şi necroză, inclusiv necroză a tegumentelor. astenie, stare generală de rău extravazare*****, flebită pirexie Descrierea reacţiilor adverse selectate În paragrafele de mai jos, incidenţa reacţiilor adverse, exprimată în procente medii, este obţinută din studiile în care s-a utilizat etopozidă în monoterapie. Toxicitate hematologică Mielosupresia (vezi pct. 4.4) cu consecinţe letale a fost raportată după administrarea de etopozidă. Cel mai adesea, mielosupresia limitează doza. În mod normal, refacerea măduvei osoase este completă în a 20-a zi şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă. Concentraţiile granulocitelor şi trombocitelor ating valori minime după aproximativ 10-14 zile după administrarea etopozidei, în funcţie de calea de administrare şi schema de tratament. Există o tendinţă de atingere a valorilor minime mai rapid în cazul administrării intravenoase, comparativ cu administrarea pe cale orală. Leucopenia şi leucopenia severă (mai puţin de 1000 celule/mm3) au fost observate la 91% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă. Trombocitopenia şi trombocitopenia severă (mai puţin de 50000 trombocite/mm3) au fost observate la 23% şi, respectiv, 9% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă. Raportările de febră şi infecţii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienţii cu neutropenie trataţi cu etopozidă. Au fost 8 raportate hemoragii. Toxicitate gastro-intestinală Greaţa şi vărsăturile constituie cele mai importate reacţii adverse gastro-intestinale asociate etopozidei. Greaţa şi vărsăturile pot fi controlate, de obicei, prin tratament cu antiemetice. Alopecie Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată la până la 44% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă. Hipotensiune arterială La pacienţii care urmează tratament cu etopozidă a fost raportată hipotensiune arterială tranzitorie, ca urmare a administrării intravenoase rapide şi care nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau cu modificări ale electrocardiogramei. Hipotensiunea arterială se remite, de obicei, după oprirea perfuziei cu etopozidă şi/sau după instituirea unui alt tip de tratament de susţinere. La reluarea perfuziei se recomandă o viteză de administrare mai mică. Nu a fost semnalată hipotensiune arterială întârziată. Hipertensiune arterială În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat etopozidă, au fost raportate episoade de hipertensiune arterială. Dacă apare hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu etopozidă, trebuie instituit un tratament adecvat de susţinere. Hipersensibilitate Reacţiile anafilactice au fost semnalate în timpul sau imediat după administrarea intravenoasă a etopozidei. Nu este clar rolul pe care îl are concentraţia sau viteza de perfuzare în apariţia recţiilor anafilactice. Tensiunea arterială revine la normal, de obicei, în decursul a câteva ore după oprirea perfuziei. Reacţiile anafilactice pot apărea la administrarea dozei iniţiale de etopozidă. Reacțiile anafilactice, care se manifestă prin frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee, diaforeză, pirexie, prurit, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială, sicnopă, greață și vărsături, au fost raportate cu o incidență de 3% la pacienții tratați cu etopozidă. Eritemul facial a fost raportat la 2% din pacienți, erupții cutanate tranzitorii la 3%. În general, aceste reacții au răspuns prompt la încetarea perfuziei și administrarea de medicamente vasopresoare, corticosteroizi, antihistaminice sau medicamente pentru creşterea volumului plasmatic, după nevoie. Au fost raportate reacţii acute letale, cu bronhospasm, asociate cu administrarea etopozidei. A fost raportată apnee cu reluarea spontană a respirației după încetarea perfuziei. Complicaţii metabolice A fost semnalat sindromul de liză tumorală (uneori letal) ca urmare a utilizării etopozidei în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Este de așteptat ca profilul de siguranță pentru copii și adolescenți să fie asemănător cu cel pentru adulți. 9 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Mucozita şi mielotoxicitatea severă au apărut după administrarea intravenoasă, pe o perioadă de trei zile, a unor doze totale de etopozidă de 2,4 g/m2 până la 3,5 g/m2. Au fost raportate acidoză metabolică şi cazuri de toxicitate hepatică gravă la pacienţii cărora li s-au administrat intravenos doze de etopozidă mai mari decât cele recomandate. Sunt de așteptat toxicități similare și în cazul formelor farmaceutice orale. Nu există un antidot specific. Prin urmare, se va asigura tratament simptomatic şi de susţinere, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Etopozida și metaboliții acesteia nu se pot dializa. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente citostatice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale; derivaţi de podofilotoxină, codul ATC: L01CB01. Mecanism de acţiune Efectul principal al etopozidei pare să se exercite în perioada tardivă a fazei S și în cea inițială a fazei G2 a ciclului celular în celulele mamiferelor. Două răspunsuri dependente de doză pot fi observate: la concentrații plasmatice mari (10 mcg/ml sau mai mult), s-a observat liza celulelor în mitoză; la concentrații plasmatice mici (0,3-10 mcg/ml), celulele sunt inhibate în profază. Ansamblul microtubular nu este afectat. Efectul macromolecular predominant al etopozidei pare a fi ruperea celor două catene interacționând cu ADN-topoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi. S-a demonstrat că etopozida întrerupe metafaza în fibroblaștii de pui de găină. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Fie după perfuzie intravenoasă, fie după administrare orală de capsulă, valorile Cmax și ASC prezintă variabilitate intra- și interindividuală marcată. Distribuție Volumele medii de distribuție la starea de echilibru variază între 18 și 29 de litri. În LCR, etopozida indică o pătrundere scăzută. In vitro, etopozida se leagă de proteinele plasmatice umane în proporție mare (97%). Proporția de legare a etopozidei se corelează în mod direct cu concentrația serică a albuminei la pacienți cu cancer și la voluntari sănătoşi (vezi pct. 4.4). Fracția de etopozidă nelegată se corelează semnificativ cu bilirubina la pacienții cu cancer. Metabolizare Hidroxiacidul metabolitului [4'-dimetil-epipodofilic acid-9- (4,6-0- etiliden-β-D-glucopiranozidă)], format prin deschiderea inelului lactonic, se găsește în urină atât la adulți, cât și la copii și adolescenți. Este, de asemenea, prezent în plasma umană probabil sub formă de izomer trans. Conjugații 10 glucuronidă și/sau sulfat ai etopozidei sunt, de asemenea, excretați în urina umană. În plus, O- demetilarea inelului dimetoxifenol se produce cu izoenzima CYP450 3A4, rezultând catecolul corespunzător. Eliminare În cazul administrării intravenoase, eliminarea etopozidei se descrie cel mai bine drept un proces bifazic, cu un timp de înjumătățire al distribuției de aproximativ 1,5 ore și un timp de înjumătățire de eliminare terminal care variază între 4 și 11 ore. Valorile clearance-ului total variază între 33 și 48 ml/min sau 16 și 36 ml/minut/m2 și, ca și timpul de înjumătățire de eliminare final, sunt independente de doză, care variază între 100 și 600 mg/m2. După administrarea intravenoasă a etopozidei marcate cu 14C (100 – 124 mg/m2), recuperarea medie a radioactivității în urină a fost 56% (45% din doză a fost excretată ca etopozidă), iar recuperarea fecală a radioactivității a fost de 44% din doza administrată la 120 de ore. Liniaritate/Non-liniaritate Valorile clearance-ului total și timpul de înjumătățire de eliminare final sunt independente de doza care variază între 100 și 600 mg/m2. În același interval al dozei, ariile de sub curba concentrației plasmatice în funcţie de timp (ASC) și valorile maxime ale concentrației plasmatice (Cmax) cresc liniar în raport cu doza. Insuficiență renală Pacienții cu funcție renală afectată cărora li se administrează etopozidă, au prezentat un clearance total redus, ASC mărită și un volum de distribuție mai mare la starea de echilibru (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică La pacienții adulți cu cancer, cu insuficiență hepatică, clearance-ul total al etopozidei nu a fost redus. Pacienți vârstnici Deși au fost observate diferențe minore ale parametrilor farmacocinetici între pacienții cu vârsta ≤ 65 ani și > 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative clinic. Copii și adolescenți La copii și adolescenți, aproximativ 55% din doză se excretă în urină în 24 ore, sub formă de etopozidă. Clearance-ul renal mediu al etopozidei este cuprins între 7 și 10 ml/min/m2 sau aproximativ 35% din clearance-ul total la un interval de doză de 80 până la 600 mg/m2. În consecință, etopozida se elimină atât pe cale renală, cât și non-renală, adică prin metabolizare și excreție biliară. Efectul bolii renale asupra clearance-ului etopozidei plasmatice nu este cunoscut la copii și adolescenți. La copii și adolescenți, concentrații crescute ale ALT s-au asociat cu scăderea clearance-ului total al medicamentului. La copii și adolescenți, administrarea anterioară a cisplatinei poate, de asemene, să determine scăderea clearance-ului total al etopozidei. La copii și adolescenți are loc o relație inversă între nivelurile albuminei plasmatice și clearance-ul renal al etopozidei. Sex Deși au fost observate diferențe minore ale parametrilor farmacocinetici între sexe, acestea nu sunt considerate semnificative clinic. Interacțiuni între medicamente Într-un studiu privind efectele altor medicamente asupra legării in vitro a etopozidei marcate cu 14C de proteinele serice umane, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu și aspirina au putut deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice, la concentrații care de obicei se obțin in vivo (vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate cronică S-au observat anemie, leucopenie și trombocitopenie la șobolan și șoarece, în timp ce la câine s-a manifestat o deteriorare ușoară și reversibilă a funcțiilor hepatică și renală. Dozele repetate (pe baza 11 dozelor în mg/m2) asociate acestor observaţii la nivelul la care reacțiile adverse sunt neobservate în studiile preclinice au fost ≥ de aproximativ 0,05 ori comparativ cu cea mai mare doză clinică. Din punct de vedere istoric, speciile preclinice au fost mai sensibile la medicamentele citotoxice în comparație cu oamenii. S-au raportat atrofie testiculară, întreruperea spematogenezei și întârzierea creșterii la șobolan și șoarece. Mutagenitate Etopozida este mutagenă în celulele mamiferelor. Toxicitate reproductive În studiile efectuate la animale, etopozida a fost asociată cu embriotoxicitatea și teratogenitatea aferente dozei. Potențial carcinogen Dat fiind mecanismul său de acțiune, etopozida trebuie considerată un posibil carcinogen la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Macrogol 300 Polisorbat 80 (E433) Alcool benzilic (E1519) Etanol Acid citric anhidru (E330) 6.2 Incompatibilităţi S-a raportat spargerea dispozitivelor din plastic confecţionate din polimeri acrilici sau ABS, atunci când acestea sunt utilizate cu etopozidă nediluată. Acest efect nu a fost raportat în cazul etopozidei, după ce concentratul pentru soluţie perfuzabilă este diluat conform instrucţiunilor. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul înainte de deschidere 2 ani După diluare Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării, a soluţiei diluate până la o concentraţie de 0,2 mg/ml sau 0,4 mg/ml, a fost demonstrată pentru până la 24 ore, la 15°C-25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluat trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 12 ore la 15°C-25˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru păstrare. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra medicamentul diluat la frigider (2°C-8°C), deoarece poate precipita. Soluţiile care prezintă orice semn de precipitare nu trebuie utilizate. 12 Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane turnate, din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 5 ml, 10 ml, 30 ml şi 50 ml, închise cu dopuri din cauciuc bromobutil de 20 mm şi sigilate cu capse detaşabile din aluminiu de 20 mm (culoare verde, albastră, roşie şi, respectiv, galbenă). Mărimi de ambalaj: Etopozida este disponibilă în ambalaje care conţin 1 flacon a 5 ml, 10 ml, 25 ml sau 50 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Etopozida trebuie diluată imediat înainte de a fi utilizată cu glucoză 50 mg/ml (5%) soluție apoasă sau cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%, pentru a atinge o concentrație finală cuprinsă între 0,2 mg/ml şi 0,4 mg/ml. La concentrații mai mari etopozida poate precipita. Soluţiile care prezintă orice semn de precipitare nu trebuie utilizate. Etopozida NU TREBUIE ADMINISTRATĂ PRIN INJECTARE INTRAVENOASĂ RAPIDĂ. Pentru eliminarea deşeurilor şi pentru informaţii privind siguranţa, trebuie urmate ghidurile privind manipularea în condiţii de siguranţă a medicamentelor antineoplazice. Trebuie evitat orice contact cu soluția. În timpul pregătirii şi reconstituirii, trebuie utilizată o tehnică de lucru strict aseptică; măsurile de protecţie trebuie să includă utilizarea mănuşilor, măştii, ochelarilor de protecţie şi a echipamentului de protecţie. Se recomandă utilizarea unei nişe cu flux de aer laminar vertical (LAF). În timpul administrării trebuie purtate mănuşi. Femeile gravide din rândul personalului medical nu trebuie să manipuleze medicamente citotoxice. Procedurile de eliminare a deşeurile trebuie să aibă în vedere natura citotoxică a acestui medicament. Dacă etopozida intră în contact cu tegumentele, mucoasele sau ochii, acestea trebuie spălate imediat cu apă din abundenţă. Pentru curăţarea tegumentelor, se poate folosi săpunul. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12301/2019/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2024 13