AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12559/2019/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent cu gemcitabină 38 mg. Compoziţia cantitativă a fiecărei forme de prezentare este prezentată în tabelul de mai jos: Formă de prezentare Concentraţie Cantitate de gemcitabină (sub formă de clorhidrat) Volumul soluţiei 200 mg/5,26 ml 1000 mg/26,3 ml 2000 mg/52,6 ml 38 mg/ml 38 mg/ml 38 mg/ml 200 mg 1000 mg 2000 mg 5,26 ml 26,3 ml 52,6 ml Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Sodiu 3,16 mg/ml până la 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml). Propilenglicol 30% v/v (310,8 mg/ml). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră până la slab galben pai, fără particule vizibile. pH: 7,0 până la 9,0. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii urinare local avansat sau metastazat. Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau metastazat. Gemcitabina, administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat. 1 Poate fi luată în considerare administrarea gemcitabinei în monoterapie la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu indice de performanţă 2. Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial local avansat sau metastazat, care au prezentant recidivă după un interval liber de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platină. Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar inoperabil, recurent local sau metastazat, care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de vedere clinic. 4.2 Doze şi mod de administrare Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. Dozele recomandate Neoplasm al vezicii urinare Administrare în asociere Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Doza trebuie administrată în asociere cu cisplatină, în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Carcinom pancreatic Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive, după care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, repetată timp de 3 săptămâni consecutive, din fiecare 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici Monoterapie Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Administrare în asociere Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la 2 altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m2, o dată la fiecare 3 săptămâni. Neoplasm mamar Administrare în asociere Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu paclitaxel: doza de paclitaxel (175 mg/m2) se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Înaintea iniţierii tratamentului asociat gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de minimum 1500 (x 106/l). Carcinom ovarian Administrare în asociere Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu carboplatină: doza de gemcitabină 1000 mg/m2, se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1, utilizând o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând greaţa/vărsăturile, tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerupt până când, în opinia medicului, toxicitatea s-a remis. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să vedeţi Rezumatele caracteristicilor produselor respective. Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice Iniţierea unui ciclu Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite. Înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l). În timpul unui ciclu Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu 3 recomandările din tabelele următoare: Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi carcinomul pancreatic Număr absolut de granulocite (x 106/l) > 1000 şi 500-1000 sau <500 sau Procent din doza standard de gemcitabină (%) 100 75 Omitere a dozei * Număr de trombocite (x 106/l) > 100000 50000-100000 < 50000 *Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel puţin 500 (x 106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l). Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul mamar Număr absolut de granulocite (x 106/l) ≥ 1200 şi 1000- <1200 sau 700- <1000 şi <700 sau Număr de trombocite (x 106/l) >75000 50000-75000 ≥ 50000 <50000 Procent din doza standard de gemcitabină (%) 100 75 50 Omitere a dozei* *Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x 106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l). Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru carcinomul ovarian Număr absolut de granulocite (x 106/l) > 1500 şi 1000-1500 sau <1000 sau Procent din doza standard de gemcitabină (%) 100 50 Omitere a dozei* Număr de trombocite (x 106/l) ≥ 100000 75000-100000 < 75000 *Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x 106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l). Modificările dozei în ciclurile următoare din cauza toxicităţii hematologice, pentru toate indicaţiile În cazul următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza utilizată la începerea primului ciclu: • • • • • Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile Neutropenie febrilă Număr de trombocite < 25000 x 106/l Întârzierea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii Mod de administrare Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată ambulator. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reiniţiată într-un alt vas de sânge. După 4 administrare, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie. Pentru instrucţiuni suplimentare privind reconstituirea, vezi pct. 6.6. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţi vârstnici (>65 ani) Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi (<18 ani) Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de administrare cresc toxicitatea. Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu gemcitabină. Pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt imediat. Toxicitate hematologică Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie. Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări, efectuându-se numărătoarea trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului. După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie. Similar altor tratamente citotoxice, trebuie luat în considerare riscul de supresie medulară cumulativă atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice. Insuficienţă hepatică şi renală Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectare a 5 funcţiei renale, deoarece datele existente din studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2). Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente. Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice). Radioterapie efectuată concomitent Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare). Vaccinuri cu virusuri vii Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5). Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă La pacienţi cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice au fost raportare cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu consecinţe potenţial severe. În cazul majorităţii pacienţilor trataţi cu gemcitabină care a prezentat SEPR, au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială acută şi crize convulsive, însă pot să apară şi alte simptome precum cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul se confirmă în mod optim prin investigaţii imagistice prin rezonanţă magnetică (IRM). De obicei, SEPR a fost reversibil, când s-au instituit măsuri de susţinere corespunzătoare. Dacă SEPR apare în timpul tratamentului, gemcitabina trebuie întreruptă definitiv şi trebuie instituite măsuri de susţinere, inclusiv controlul tensiunii arteriale şi tratament anticonvulsivant. Cardiovascular Este necesară prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei. Sindromul de permeabilitate capilară Sindromul de permeabilitate capilară a fost raportat la pacienţii care urmează tratament cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea se poate, de obicei, trata, dacă este identificată timpuriu şi gestionată corespunzător, însă au fost raportate și cazuri letale. Afecţiunea presupune o hiperpermeabilitate capilară sistemică, cu extravazarea lichidului şi a proteinelor din spaţiul intravascular în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem pulmonar. Dacă, în timpul tratamentului cu gemcitabină, apare sindromul de permeabilitate capilară, trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie instituite măsuri de susţinere. Sindromul de permeabilitate capilară poate să apară în cicluri ulterioare şi, în literatura de specialitate, a fost asociat cu sindromul de detresă respiratorie a adultului. Pulmonar Au fost raportate efecte pulmonare în relaţie cu tratamentul cu gemcitabină, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În cazul în care apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului. Renal Sindrom hemolitic-uremic La pacienţii trataţi cu gemcitabină au fost raportate rareori (date colectate după punerea pe piaţă) semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune în pericol viaţa pacienţilor. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale 6 valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa. Fertilitate În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 3 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6). Sodiu Fiecare flacon a 200 mg gemcitabină conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”. Fiecare flacon a 1000 mg gemcitabină conține 98,36 mg sodiu per flacon, echivalent cu 4,92% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Fiecare flacon a 2000 mg gemcitabină conține 196,72 mg sodiu per flacon, echivalent cu 9,84% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Gemcitabina Kabi conţine propilenglicol, care poate determina simptome asemănătoare alcoolului etilic. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2). Radioterapie Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile non-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu neoplasm pulmonar, altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, în care s-a efectuat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori. Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după iradiere. Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi pneumonită) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină. Alte interacţiuni Nu sunt recomandate vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza 7 riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârstă fertilă/ contracepția la bărbați și femei Din cauza riscului potențial de genotoxicitate al gemcitabinei (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu gemcitabină și timp de 6 luni după încetarea tratamentului. Bărbaților li se recomandă să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în timp ce utilizează gemcitabină și timp de 3 luni după încetarea tratamentului. Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină. Fertilitatea În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 3 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă însoţită sau nu de vărsături, creştere a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (AST/ALT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi. Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2). Date obţinute din studiile clinice Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). 8 Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele obţinute din studiile clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Grupă de frecvenţă Frecvente Infecții Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvență necunoscută Sepsis Foarte frecvente Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 = 6%). Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi afectează în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2) Trombocitopenie Anemie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Neutropenie febrilă Foarte rare Trombocitoză Microangiopatie trombotică Foarte rare Reacţie anafilactoidă Frecvente Anorexie Frecvente Cefalee Insomnie Somnolenţă Mai puţin frecvente Accident vascular cerebral Foarte rare Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Aritmii, predominant de natură supraventriculară Insuficienţă cardiacă Rare Infarct miocardic Rare Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă Hipotensiune arterială Foarte rare Sindrom de permeabilitate capilară (vezi pct. 4.4) Foarte frecvente Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară tratament 9 Aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Grupă de frecvenţă Frecvente Tuse Rinită Mai puţin frecvente Pneumonită interstiţială (vezi pct. 4.4) Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitoriu, dar poate necesita tratament parenteral Rare Edem pulmonar Sindromul de detresă respiratorie a adultului (vezi pct. 4.4) Foarte frecvente Vărsături Greaţă Frecvente Diaree Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale Constipaţie Foarte rare Colită ischemică Foarte frecvente Creştere a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (AST şi ALT) şi a fosfatazei alcaline Frecvente Creştere a bilirubinemiei Mai puţin frecvente Hepatotoxicitate gravă, inclusiv insuficienţă hepatică şi deces Rare Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT) Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică asociate frecvent cu prurit Alopecie Frecvente Prurit Transpiraţii Rare Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase Ulceraţii Formarea de vezicule şi leziuni cutanate Descuamare Foarte rare Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens-Johnson 10 Aparate, sisteme şi organe Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Grupă de frecvenţă Cu frecvență necunoscută Pseudo-celulită Pustuloză exantematică generalizată acută Frecvente Dorsalgii Mialgii Foarte frecvente Hematurie Proteinurie uşoară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4) Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4) Foarte frecvente Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. Au fost raportate, de asemenea, tusea, rinita, starea generală de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn. Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial. Edemele sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Frecvente Febră Astenie Frisoane Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Rare Reacţii la nivelul locului de injectare – în principal uşoare Rare Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5). Reactivare leziunilor post-iradiere Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului mamar Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel. Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu. Evenimente adverse de grad 3 şi 4 paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu paclitaxel (N=259) Grad 3 Grad 4 Paraclinic Anemie Trombocitopenie Neutropenie Clinic 5 (1,9) 0 11 (4,2) 1 (0,4) 0 17 (6,6)* 11 Braţul de tratament cu gemcitabină plus paclitaxel (N=262) Grad 3 Grad 4 15 (5,7) 14 (5,3) 82 (31,3) 3 (1,1) 1 (0,4) 45 (17,2)* Neutropenie febrilă Fatigabilitate Diaree Neuropatie motorie Neuropatie senzorială 3 (1,2) 3 (1,2) 5 (1,9) 2 (0,8) 9 (3,5) 0 1 (0,4) 0 0 0 12 (4,6) 15 (5,7) 8 (3,1) 6 (2,3) 14 (5,3) 1 (0,4) 2 (0,8) 0 1 (0,4) 1 (0,4) *Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel. Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare Evenimente adverse de grad 3 şi 4 MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu MVAC (metotrexat, vinblastină, doxorubicină şi cisplatină) (N=196) Braţul de tratament gemcitabină plus cisplatină (N=200) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Paraclinic Anemie Trombocitopenie Clinic Greaţă şi vărsături Diaree Infecţii Stomatită 30 (16) 15 (8) 37 (19) 15 (8) 19 (10) 34 (18) 4 (2) 25 (13) 3 (2) 1 (1) 10 (5) 8 (4) 47 (24) 57 (29) 44 (22) 6 (3) 4 (2) 2 (1) 7 (4) 57 (29) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 0 (0) Administrarea în asociere în carcinomul ovarian Evenimente adverse de grad 3 şi 4 carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu carboplatină (N=174) Braţul de tratament cu gemcitabină plus carboplatină (N=175) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 10 (5,7) 19 (10,9) 18 (10,3) 11 (6,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0) 4 (2,3) 2 (1,1) 2 (1,1) 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 39 (22,3) 73 (41,7) 53 (30,3) 84 (48,0) 3 (1,8) 2 (1,1) (0,0) 9 (5,1) 50 (28,6) 8 (4,6) 9 (5,1) (0,0) (0,0) 1 (0,6) Paraclinic Anemie Neutropenie Trombocitopenie Leucopenie Clinic Hemoragie Neutropenie febrilă Infecţie fără neutropenie Neuropatia senzitivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de monoterapie cu carboplatină. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 12 permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05. Activitatea citotoxică în culturi celulare Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular) şi, în anumite circumstanţe, blochează progresia celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp. Activitatea antitumorală în modelele non-clinice În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece. Mecanism de acţiune Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare). În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN– polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, se pare că 13 gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză. Date clinice Neoplasmul vezicii urinare Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale local avansat sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC. Carcinom pancreatic Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu carcinom pancreatic avansat local sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil. Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, local avansat sau metastazat, gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină. Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină. În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament. Carcinom ovarian Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial local avansat care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb. Neoplasm mamar Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, local avansat sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a 14 fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 femei şi cei 232 bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% au avut neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% au fost diagnosticaţi cu carcinom pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost administrate în perfuzie în decurs de 0,4 până la 1,2 ore. Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml timp de aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea. Distribuţie Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de sex. Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă. Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o dată pe săptămână. Metabolizare Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi. Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi– 2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină. Excreţie Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabină. Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată. Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2. În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în materiile fecale. Cinetica dFdCTP Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele între 35-350 mg/m2 / 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml. La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore. Cinetica dFdU Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata 15 de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml. Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore). Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%. Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2). Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2). Distribuţia tisulară: largă. Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2). Excreţie urinară: integral. Gemcitabină în asociere cu paclitaxel Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului. Gemcitabină în asociere cu carboplatină În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată. Insuficienţă renală Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze potenţialul carcinogen. În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat niciun efect al gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor. Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a 16 dezvoltării peri- şi post-natale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Propilenglicol Macrogol 400 Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric concentrat (E507) (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Ambalajul original: 2 ani Perioada de valabilitate după diluare (soluţie perfuzabilă): A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v, la o concentraţie de 0,1 mg/ml până la 5 mg/ml, pentru 7 zile la 2°C-8°C sau la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider sau congela. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Gemcitabina Kabi 200 mg/5,26 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă: Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 6 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde. Fiecare flacon poate fi învelit într-o folie din plastic. Fiecare flacon cu 200 mg conţine 5,26 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon. Gemcitabina Kabi 1000 mg/26,3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă: Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare albastră. Fiecare flacon poate fi învelit într-o folie din plastic. Fiecare flacon cu 1000 mg conţine 26,3 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon. Gemcitabina Kabi 2000 mg/52,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă: Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 100 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic 17 şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare galbenă. Fiecare flacon poate fi învelit într-o folie din plastic. Fiecare flacon cu 2000 mg conţine 52,6 ml concentrat. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Manipulare Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se prepară şi se îndepărtează soluţiile injectabile de citostatice. Femeile gravide nu trebuie să manipuleze medicamentul. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un recipient de siguranţă şi trebuie purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipamentul de protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie. Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate apărea o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, trebuie clătită cu apă din abundenţă. Instrucţiuni pentru diluare Solventul aprobat pentru diluarea Gemcitabina Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă (fără conservanţi). Cantitatea totală de gemcitabină concentrat pentru soluţie perfuzabilă, necesară pentru un singur pacient, trebuie diluată, înainte de utilizare, în cel puţin 500 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml, pentru a obţine concentraţii semnificative clinic. Pe baza dozei recomandate (1000 mg/m2 şi 1250 mg/m2) şi a suprafeţei corporale (între 1,0 m2 şi 2,0 m2), se obţine o concentraţie cuprinsă în intervalul 2 mg/ml până la 5 mg/ml, după cum este detaliat în tabelul de mai jos. Se prezintă, de asemenea, pentru referinţă, osmolalitatea şi intervalul de pH ale soluţiei injectabile diluate. Suprafaţa corporală (m2) (A) Doza totală calculată (mg) (AxB) 1000 1250 1500 1750 1500 2000 2250 2000 2500 Volumul de medicament calculat (ml) [(AxB)/38] 26,3 32,9 39,5 46,1 39,5 52,6 59,2 52,6 65,8 Volumul diluat* (ml) (C) Concentraţia finală (mg/ml) (AxB)/(C) Osmolalitatea (mOsm/kg) pH 500 500 500 500 500 500 500 500 500 2,0 2,5 3,0 3,5 3,0 4,0 4,5 4,0 5,0 520-620 600-700 680-780 760-860 680-780 830-930 930-1030 830-930 1020-1120 6,0- 9,0 1,0 1,0 1,2 1,4 1,5 1,6 1,8 2,0 2,0 * Se poate dilua suplimentar cu acelaşi solvent Doza recoman- dată (mg/m2) (B) 1000 1250 1250 1250 1000 1250 1250 1000 1250 Următoarele instrucţiuni pentru diluare trebuie urmate cu stricteţe, pentru a evita apariţia reacţiilor adverse. 1. Se utilizează tehnici aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă 18 2. intravenoasă. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă particule, nu se administrează. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12559/2019/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: februarie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: octombrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianurarie 2025 19