AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10949/2018/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FID-MIBI 1mg kit pentru preparat radiofarmaceutic 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare fiolă conține 1,00 mg tetrafluorborat [tetrakis (1 izocianură- 2-metoxi-2 metilpropil-) cupru (I)] Un flacon conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu. Radionuclidul nu este inclus în kit. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Kit pentru preparat radiofarmaceutic. Pulbere liofilizată albă pentru soluţie injectabilă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic. Recomandat adulților. Pentru copii şi adolescenţi, v. pct. 4.2. După marcarea cu soluție de pertechnetat de sodiu (99m Tc), soluția de technețiu sestamibi (99m Tc) obținută este recomandată pentru: Scintigrafia miocardică de perfuzie pentru detectarea și localizarea bolii arteriale coronariene (angină Analizarea funcției ventriculare globale. Tehnică de prim pas pentru determinarea fracţiei de ejecţie • pectorală și infarct miocardic). • şi/sau procedură SPECT de filtrare cu declanşare ECG pentru evaluarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, volumelor şi mişcării regionale a peretelui). • inadecvată sau neclară. • cronică, atât în cazurile de hiperparatiroidism primar, cât și în cele de hiperparatiroidism secundar, și la pacienții cu hiperparatiroidism primar programați pentru chirurgia inițială a glandelor paratiroide. Localizarea țesutului paratiroidian hiperfuncțional la pacienții care suferă de o boală recurentă sau Scintimamografia pentru detectarea cancerului mamar suspectat, când mamografia este neconcludentă, 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Acest medicament trebuie reconstituit înainte de a fi administrat pacientului. Flaconul este reconstituit cu o soluție de pertechnetat de sodiu (Tc-99m) fără oxidanţi, de maximum 11 GBq pentru injectare în 1 - 5 ml. 1 Pentru cea mai ridicată activitate de 11 GBq vor fi folosiţi nu mai puțin de 5 ml. Puritatea radiochimică trebuie verificată înainte de administrarea la pacienți. Adulţi şi vârstnici Doza poate varia în funcție de caracteristicile camerei gamma și de modalitățile de reconstituire. Injectarea activităților mai mari decât NDR-urile locale (nivelurile de diagnostic de referinţă) trebuie să fie justificată. Intervalul de activitate recomandat pentru administrarea intravenoasă în cazul unui pacient adult cu o greutate medie (70 kg) este pentru: Diagnosticarea perfuziei coronariene reduse și a infarctului miocardic 400 - 900 MBq Intervalul recomandat de activitate pentru diagnosticarea bolii cardiace ischemice conform ghidului de procedură european este: - protocol de două zile 600 – 900 MBq/studiu; - protocol de o zi 400 – 500 MBq pentru prima injecție, de trei ori mai mult pentru cea de-a doua injecție. Nu trebuie administrat mai mult de un total de 2000 MBq pentru un protocol de o zi și 1800 MBq pentru un protocol de două zile. În cazul protocolului de o zi, cele două injecții (la stres şi la repaus) trebuie efectuate la interval de cel puțin două ore, dar pot fi administrate în orice ordine. După injecția la stres, trebuie încurajate exercițiile pentru încă un minut (dacă este posibil). Pentru diagnosticarea infarctului miocardic, o injecție la repaus este de obicei suficientă. Pentru diagnosticarea bolii cardiace ischemice sunt necesare două injecții (la stres şi la repaus) pentru a diferenția captarea miocardică redusă tranzitorie de cea persistentă. Evaluarea funcției ventriculare global 600 - 800 MBq injectați în bolus. Scintimamografie 700 - 1000 MBq injectați în bolus, de obicei în brațul opus leziunii. Localizarea țesutului paratiroidian hiperfuncțional 200 - 700 MBq injectați în bolus. Activitatea tipică este în intervalul 500 – 700 MBq. Doza poate varia în funcție de caracteristicile și modalitățile de reconstituire ale camerei gamma. Injectarea activităților mai mari decât NDR-urile locale (nivelurile de diagnostic de referinţă) trebuie argumentate. Insuficienţă renală Este necesară analizarea atentă a activității care urmează a fi administrată, fiindcă în cazul acestor pacienți este posibilă o expunere ridicată la radiații. Insuficienţă hepatică În general, selectarea activității pentru pacienții cu o funcție hepatică redusă trebuie realizată cu precauție, pornind de obicei de la nivelul minim al intervalului de dozare. Copii şi adolescenţi Utilizarea în cazul copiilor și al adolescenților trebuie să fie analizată cu atenție, pe baza nevoilor clinice și analizând procentul de risc/benefici la acest grup de pacienți. Activitățile care vor fi administrate copiilor și adolescenților pot fi calculate conform recomandărilor din cardul pentru dozele pediatrice al Asociației Europene de Medicină Nucleară (AEMN); activitatea administrată copiilor și adolescenților poate fi calculată multiplicând o activitate de bază (cu scopul de a calcula) cu multiplii în funcţie de greutate prezentați în tabelul de mai jos. A[MBq]Administrat = Activitate de bază × Multiplu 2 Activitatea de bază ca agent pentru depistarea cancerului este de 63 MBq. Pentru imagistica cardiacă, activitățile de bază minime și maxime sunt 42 și respectiv 63 MBq, pentru protocolul de două zile de scanare cardiacă atât la repaus, cât și la stres. Pentru protocolul de o zi pentru imagistica cardiacă, activitatea de bază este 28 MBq la repaus și 84 MBq la stres. Activitatea minimă pentru orice studiu de imagistică este 80 MBq. Greutate [kg] 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Multiplu 1 1,14 1,71 2,14 2,71 3,14 3,57 4,00 4,43 4,86 Greutate [kg] 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Multiplu 5,29 5,71 6,14 6,43 6,86 7,29 7,72 8,00 8,43 8,86 Greutate [kg] 42 44 46 48 50 52-54 56-58 60-62 64-66 68 Multiplu 9,14 9,57 10,00 10,29 10,71 11,29 12,00 12,71 13,43 14,00 Mod de administrare Pentru uz intravenos. Din cauza riscului de deteriorare a țesutului, injectarea extravazală a acestui preparat radioactiv trebuie să fie strict evitată. Precauții înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament trebuie reconstituit înainte de a fi administrat pacientului. Pentru indicații privind reconstituirea și controlul purității radiochimice a medicamentului înainte de administrare, v. pct. 12. Pentru pregătirea pacientului, v. pct. 4.4. Obținerea imaginii Imagistica cardiacă Imagistica trebuie să înceapă aproximativ după 30-60 de minute de la injectare pentru a permite clearance-ul hepatobiliar. Un interval mai lung poate fi necesar pentru imaginile la repaus şi la stres generat exclusiv de vasodilatatoare, din cauza riscului de activitate ridicată cu technețiu (99m Tc) subdiafragmatică. Nu există dovezi pentru modificări semnificative în concentrarea sau redistribuirea trasorului miocardic, motiv pentru care este posibilă imagistica realizată într-un interval de până la 6 ore după injecție. Testul poate fi efectuat cu un protocol de o zi sau de două zile. Este de preferat realizarea imaginii tomografice (SPECT) cu sau fără filtrare ECG. Scintimamografie Momentul optim pentru obţinerea imagisticii pentru sân este la 5 – 10 minute după injecție, cu pacientul în poziţie aplecată, cu sânii atârnând liber. Produsul este administrat în vena brațului controlateral sânului suspectat a suferi anomalia. Dacă afecţiunea este bilaterală, este ideal ca injecția să fie administrată într-o venă dorsală a piciorului. Cameră gamma convenţională În acest caz, pacientul trebuie repoziționat astfel încât sânul controlateral să fie liber pentru a obţine astfel o imagine laterală a sa. Apoi poate fi obținută o imagine anterioară în poziţie culcat pe spate, cu pacientul ținând brațele sub cap. Detector dedicat imagisticii mamare În cazul în care este utilizat un detector dedicat imagisticii mamare, trebuie urmat un protocol relevant specific echipamentului pentru a obține cea mai bună performanță imagistică posibilă. 3 Imagistica paratiroidiană Obținerea de imagini ale paratiroidei depinde de protocolul ales. Studiile cele mai utilizate sunt fie tehnica substracţiei, fie cea cu dublă fază, care pot fi realizate împreună. Pentru tehnica substracţiei, poate fi utilizată fie iodură de sodiu (123I), fie pertechnetat de sodiu (99m Tc) pentru imagistica glandei tiroidiene, deoarece aceste radiofarmaceutice sunt captate de ţesutul tiroidian funcţional. Această imagine este obţinută din imaginea techneţiului sestamibi (99mTc), iar ţesutul paratiroidian hiperfuncţional rămâne vizibil după substracţie. Când se utilizează iodura de sodiu (123I), se administrează oral 10 – 20 MBq. La patru ore de la administrare se pot obţine imagini ale gâtului şi toracelui. După obţinerea imaginilor cu iodură de sodiu (123I), se injectează 200 – 700 MBq de techneţiu sestamibi (99mTc) şi la 10 minute după injectare se obţin imagini, în achiziţie dublă, cu 2 vârfuri de energie gamma (140 keV pentru techneţiu (99mTc) şi 159 keV pentru iodură (123I)). Când se utilizează pertechnetat de sodiu (99m Tc), se injectează 40 – 150 MBq şi 30 de minute mai târziu se obţin imagini ale gâtului şi toracelui. Apoi, se injectează 200 – 700 MBq de techneţiu sestamibi (99m Tc) şi după 10 minute se obţine un nou set de imagini. Dacă se utilizează tehnica cu dublă fază, se injectează 400 – 700 MBq de techneţiu sestamibi (99m Tc) şi după 10 minute se obţin primele imagini ale gâtului şi mediastinului. După o perioadă de evacuare de 1-2 ore, se efectuează din nou imagini ale gâtului şi mediastinului. Imaginile plane pot fi completate de imagini SPECT sau SPECT/CT timpurii şi întârziate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. În investigațiile cu scintigrafia miocardică în condiții de stres, trebuie ținut cont de contraindicațiile generale asociate cu inducerea stresului ergometric sau farmacologic. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Potențial pentru hipersensibilitate sau reacții anafilactice Dacă apar hipersensibilitate sau reacții anafilactice, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat și inițiat tratamentul intravenos, dacă este necesar. Pentru a acționa imediat în caz de urgență, medicamentele și echipamentul necesare, cum sunt tubul endotraheal și ventilatorul, trebuie să fie imediat disponibile. Justificarea individuală a beneficiului/riscului Pentru fiecare pacient, expunerea la radiații trebuie să fie justificată de beneficiul scontat. În fiecare caz, activitatea administrată trebuie să fie cât mai redusă, suficientă cât să producă rezultatul terapeutic necesar. Insuficienţă renală sau hepatică Este necesară analizarea atentă a raportului beneficiu – risc în cazul acestor pacienți, fiindcă este posibilă o expunere mare la radiații (vezi punctul 4.2). Copii şi adolescenţi Pentru informații cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi punctul 4.2. Este necesară analizarea atentă a indicațiilor, fiindcă doza eficientă per MBq este mai ridicată decât cea pentru adulți (vezi punctul 11). Pregătirea pacienților Pacientul trebuie hidratat bine înainte de începerea examinării și încurajat să elimine cât mai des posibil în primele ore după examinare, pentru a reduce radiațiile. Imagistica cardiacă Dacă este posibil, pacienții trebuie să nu mănânce cel puţin patru ore înainte de test. Este recomandat ca pacienții să mănânce o mâncare slabă în grăsimi sau să bea un pahar sau două de lapte după fiecare injecție, 4 înainte de realizarea imaginii. Astfel, clearance-ul hepatobiliar de technețiu sestamibi (99m Tc) se va face rapid, ceea ce are ca rezultat o activitate diminuată a ficatului în imagine. Interpretarea imaginilor cu technețiu sestamibi (99m Tc) Interpretarea scintimamografiei Este posibil ca nu toate leziunile mamare mai mici de 1cm în diametru să fie detectate prin scintimamografie, deoarece sensibilitatea technețiului sestamibi (99m Tc) la detectarea acestor leziuni este scăzută. Un rezultat negativ nu exclude cancerul mamar, mai ales în cazul leziunilor atât de mici. După procedură Contactul apropiat cu copii și femei gravide trebuie restricționat în timpul primelor 24 de ore după injecție. Avertizări specifice În investigațiile cu scintigrafie miocardică în condiții de stres, trebuie avute în vedere contraindicațiile și precauțiile generale asociate cu inducerea stresului ergometric sau farmacologic. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per flacon, fiind practic „fără sodiu”. Pentru precauțiile referitoare la riscul de mediu, vezi punctul 6.6. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamentele care afectează funcția miocardică și/sau fluxul sanguin pot cauza rezultate fals-negative în diagnosticarea bolilor coronariene arteriale. În special beta-blocanții și antagoniştii de calciu reduc consumul de oxigen, afectând astfel perfuzia, iar beta-blocanții inhibă creșterea ritmului cardiac și al tensiunii sangvine în condiții de stres. Din acest motiv, trebuie avut în vedere medicamentul însoţitor când sunt interpretate rezultatele examinării scintigrafice. Trebuie urmate recomandările ghidurilor privind testele de stres ergometric sau farmacologic. Când este utilizată tehnica substracţiei pentru imagistica țesutului paratiroidian hiperfuncțional, utilizarea recentă a iodului ce conține medii de contrast radiologic, există posibilitatea ca medicamentele utilizate pentru tratarea hiper- sau hipotiroidismului sau a altor câteva medicamente să scadă calitatea imagisticii tiroidiene și chiar să facă substracţia imposibilă. Pentru o listă completă a posibilelor interacțiuni între medicamente consultați RCP-ul iodurii de sodiu (123I) sau a pertechnetatului de sodiu (99mTc) . Copii şi adolescenţi Studiile privind interacțiunea au fost efectuate exclusiv pe adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei în perioada fertilă Când se dorește administrarea unui radiofarmaceutic la o femeie în perioada fertilă, este important să se stabilească dacă femeia este sau nu gravidă. Orice femeie care prezintă absenţa unei menstruaţii trebuie considerată ca fiind gravidă până la proba contrarie. Dacă sunt dubii cu privire la existenţa sarcinii (absenţa menstruaţiei sau ciclu foarte neregulat etc.), trebuie oferite pacientei tehnici alternative care nu folosesc radiaţia ionizantă (dacă sunt disponibile). Sarcina Procedurile cu radionuclide aplicate femeilor gravide implică doze de radiații și asupra fătului. Prin urmare, în timpul sarcinii trebuie efectuate numai investigațiile esențiale, când beneficiul estimat depășește cu mult riscul pentru mamă și de făt. Alăptarea Înainte de administrarea unui produs radioactiv unei mame care alăptează, trebuie evaluat dacă investigaţia poate fi amânată până la încetarea alăptării şi dacă s-a ales cel mai potrivit radiofarmaceutic, ținând cont de secreția de activitate în laptele mamei. 5 Dacă administrarea este considerată necesară, alăptarea trebuie întreruptă timp de 24 de ore, iar laptele produs în această perioadă trebuie aruncat. Contactul apropiat cu copiii trebuie restricționat în primele 24 de ore de la injecție. Fertilitatea Nu au fost realizate studii privind fertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje FID-MIBI nu are efecte sau efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Tabelul următor prezintă cum sunt definite frecvenţele prezentate în această secţiune: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (de la ≥1/100 până la <1/10) Mai puţin frecvente (de la ≥1/1.000 până la <1/100) Rare (de la ≥1/10.000 până la <1/1.000) Foarte rare (<1/10.000) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Reacţii de hipersensibilitate severă cum ar fi dispnee, hipotensiune, bradicardie şi vomă (de obicei în primele două ore de la administrare), angioedem. Alte reacţii de hipersensibilitate (reacţii alergice la nivelul pielii şi mucoaselor cu exanteme (prurit, urticarie, edem), vasodilatare). Foarte rare: Alte reacţii de hipersensibilitate au fost descrise la pacienţii cu predispoziţie. Tulburări ale sistemului nervos Neobişnuite: Durere de cap Rare: Convulsii (la scurt timp după administrare), sincopă. Tulburări cardiace Neobişnuite: Durere în piept/angină pectorală, ECG anormal. Rare: Aritmie. Tulburări gastrointestinale Neobişnuite: Greaţă Rare: Durere abdominală. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: Reacţii locale la locul injecţiei, hipoestezie şi parestezie, hiperemie Necunoscut: Eritem multiform. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Imediat după injecţie pot fi observate un gust metalic sau amar, parţial în combinaţie cu senzaţia de gură uscată şi o modificare a senzaţiei olfactive. Rare: Febră, oboseală, ameţeală, dureri pasagere de tip artritic, dispepsie. Alte tulburări Expunerea la radiaţii ionizante este legată de inducerea cancerului şi de un potenţial de dezvoltare a afecţiunilor ereditare. Deoarece doza eficace este de 16,4 mSv la administrarea activităţii maxime recomandate de 2000 MBq (500 la repaus şi 1500 MBq la stres) pentru protocolul de 1 zi, este de aşteptat ca aceste reacţii adverse să aibă probabilitate mică de apariţie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 6 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj În eventualitatea administrării unei supradoze de radiaţii de techneţiu sestamibi (99mTc), doza absorbită de către pacient poate fi redusă, acolo unde este posibil, prin creşterea eliminării radionuclidului din corp prin micţiune şi defecare. Poate fi utilă estimarea dozei efective care a fost aplicate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: produse radiofarmaceutice pentru diagnostic, compuşi cu techneţiu (99mTc). Codul ATC: V09GA01 Efecte farmacodinamice La concentraţiile chimice utilizate pentru testele diagnostice, soluţia de techneţiu sestamibil (99mTc) nu pare să aibă nici un fel de activitate framacodinamică. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După reconstituirea cu pertechnetat de sodiu (99mTc), se formează următorul complex techneţiu sestamibi (99mTc): [99mTc (MIBI)6]+ Unde : MIBI = 2-metoxisobutilisonitril Biodostribuţie Techneţiul sestamibi (99mTc) din sânge este distribuit rapid în ţesut: la 5 minute după injecţie, doar aproximativ 8% din doza injectată rămâne în masa de sânge. În distribuţia fiziologică, concentraţii evidente de techneţiu sestamibi (99mTc) se pot observa în mai multe organe. În special, captarea normală a trasorului este evident în glandele salivare, tiroidă, miocard, ficat, vezică biliară, intestinal subţire şi cel gros, rinichi, vezica urinară, plexurile coroide şi muşchii scheletici, ocazional în mameloane. O captare omogenă slabă la nivelul sânului sau al axilei este normală. Scintigrafia perfuziei miorcardice Techneţiu sestamibi (99mTc) este un complex cationic care se difuzează pasiv prin capilare şi membrana celulară. În interiorul celulei, este localizată în mitocondrii, unde este prinsă, iar retenţia se bazează pe mitocondrii intacte, reflectând miocite viabile. După injectarea intravenoasă, este distribuit în miocard în funcţie de perfuzia miocardică şi de viabilitate. Captarea miocardică, dependentă de fluxul coronarian, este de 1,5% din doza injectată la stres şi de 1,2% din doza injectată la repaus. Totuşi, celulele ireversibil distruse nu captează techneţiu sestamibi (99mTc). Nivelul extragerii miocardice este redus de hipoxie. Aceasta are o redistribuire foarte redusă, aşa că este nevoie de injecţii separate pentru studiile la stres şi la repaus. Scintimamografie Absorbţia tisulară de techneţiu sestamibil (99mTc) depinde în special de vascularizarea care este în general crescută în ţesutul tumoral. Techneţiu sestamibi (99mTc) se acumulează în diferite neoplasme şi îndeosebi în mitocondrii. Captarea sa este legată de metabolismul intensificat dependent energetic şi de proliferarea celulară. Acumularea sa celulară este redusă când proteinele cu multidrogrezistenţă sunt superaexprimate. Imagistica paratiroidiană a ţesutului hiperfuncţional 7 Techneţiu sestamibi (99mTc) se localizează în ţesutul paratiroidian şi în cel tiroidian funcţional, dar de obicei este evacuat mai rapid din ţesutul tiroidian normal decât din ţesutul paratiroidian anormal. Eliminare Eliminarea techneţiului sestamibi (99mTc) are loc cel mai adesea prin rinichi şi sistemul hepatobiliar. Activitatea techneţiului sestamibi (99mTc) din vezica biliară apare în intestin într-o oră de la injecţie. Aproximativ 27% din doza injectată este evacuată prin eliminare renală după 24 de ore şi aproximativ 33% din doza injectată este eliminată prin fecale în 48 de ore. Farmacocinetica la pacienţii cu afecţiuni renale sau hepatice nu a fost definită. Perioadă de înjumătăţire Perioada de înjumătăţire biologică miocardiacă a techneţiului sestamibi (99mTc) este de aproximativ 7 ore la repaus şi stres. Perioada efectivă de înjumătăţire (care include perioadele de înjumătăţire biologică şi fizică) este de aproximativ 3 ore pentru inimă şi de aproximativ 30 de minute pentru ficat. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de toxicitate intravenoasă acută la şoareci, şobolani şi câini, cea mai mică doză de kit reconstituit care s-a soldat cu decese a fost de 7 mg/kg (exprimată sub formă de conţinut Cu (MIBI)4 BF4) la şobolanii femelă. Acest lucru corespunde cu de 500 de ori doza maximă umană (DMU) de 0,014 mg/kg pentru adulţi (70 kg). Nici câinii şi nici şobolanii nu au prezentat efecte legate de tratament la doze de kit reconstituit de 0,42 mg/kg (de 30 de ori DMU) şi de 0,07 mg/kg (de 5 ori DMU) respectiv, timp de 28 zile. La administrarea repetată a dozei, primele simptome de toxicitate au apărut în timpul administrării unei doze de 150 de ori mai mare decât doza zilnică, timp de 28 de zile. Administrarea extravazală la animale a demonstrat inflamaţie acută cu edem şi hemoragii la locul injectării. Studii referitoare la toxicitate reproductivă nu au fost realizate. Cu (MIBI)4 BF4 nu a prezentat activitate genotoxică la testele Ames, CHO/HPRT şi SCE (schimbul cromatidei soră). La concentraţii citotoxice, o creştere a aberaţiei cromozomiale a fost observată la testul limfocitei umane in vitro. Nu a fost înregistrată activitate genotoxică la testul micronucleului in vivo la şoareci, la 9 mg/kg. Nu au fost realizate studii care să evalueze potenţialul carcinogen al kitului radiofarmaceutic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură stanoasă dihidrat Clorhidrat de cisteină monohidrat Citrat de sodiu Manitol 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în secţiunea 12. 6.3 Perioada de valabilitate 1 an După marcarea radioactivă, 12 ore. După marcare radioactivă, nu depozitaţi la temperaturi peste 25°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C- 8°C). 8 În timpul transportului (nu mai mult de 14 zile) se poate păstra la temperaturi până la 40°C Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, v. secţiunea 6.3. Păstrarea produsului radiofarmaceutic trebuie să fie în conformitate cu reglementările naţionale pentru materialele radioactive. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane de 10 ml sigilate cu sigilate cu dop din cauciuc clorobutil şi capac sertizat din aluminiu. Flacoanele sunt ambalate în cutii de carton, fiind disponibile în cutii cu 3 sau 6 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare> Atenţionări generale Produsele radiofarmaceutice trebuie recepționate, utilizate și administrate numai de personalul autorizat, în condițiile clinice corespunzătoare. Recepția, depozitarea, utilizarea, transferul și eliminarea lor trebuie să respecte reglementările și/sau licențele corespunzătoare furnizate de instituţia oficială competentă. Produsele radiofarmaceutice trebuie preparate în aşa fel încât să satisfacă atât siguranța privind radiațiile, cât și cerințele referitoare la calitatea farmaceutică. Trebuie luate precauțiile aseptice necesare pentru protecția față de iradiere în conformitate cu reglementările naționale. Conţinutul flaconului este destinat exclusiv preparării techneţiului sestamibi (99mTc) şi nu se va administra direct pacientului, înainte de a efectua mai întâi procedura de preparare. Pentru instrucţiuni cu privire la prepararea dinainte a medicamentului înainte de administrare v. secţiunea 12. Dacă în orice moment al preparării, integritatea flaconului este compromisă, acesta nu trebuie utilizat. Procedurile de administrare trebuie efectuate în aşa fel încât să reducă la minimum riscul de contaminare a medicamentului şi de iradiere a personalului. Este obligatorie protecţia adecvată. Conţinutul kitului înainte de preparare nu este radioactiv. Totuşi, după adăugarea pertechnetatului de sodiu (99mTc), trebuie asigurată protecţia preparatului final. Administrarea de produse radiofarmaceutice produce riscuri pentru celelalte persoane, din cauza iradierii externe sau contaminării rezultate din reziduuri de urină, vărsături sau alte fluide biologice. De aceea, trebuie luate precauțiile pentru protecția față de iradiere în conformitate cu reglementările naționale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FIDELIO FARM SRL Calea Cisnădiei nr.56 Sibiu România Tel: 0728288811 Fax: 0269 220116 Email: office@fideliofarm.ro 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10949/2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2018 9 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2018 11. DOZIMETRIE Techneţiu (99mTc) este produs prin intermediului unui generator (99Mo/99mTc) şi se dezintegrează prin emisie de radiaţii gamma cu o energie medie de 140keV şi o perioadă de înjumătăţire de 6,02 ore în techneţiu (99Tc) care, din punct de vedere al perioadei sale lungi de înjumătăţire de 2,13 x 105 ani, poate fi considerat cvasistabil. Datele enumerate mai jos provin din ICRP 80 şi sunt calculate în funcţie de următoarele presupuneri: după injecţia intravenoasă, substanţa este purificată rapid din sânge şi absorbită în special în ţesut muscular (inclusiv inimă), ficat şi rinichi, o cantitate mai mică fiind absorbită în glandele salivare şi tiroidă. Când substanţa este injectată în asociere cu un test de stres, se observă o creştere considerabilă a captării în inimă şi muşchii scheletici, ceea ce corespunde unei captări mai mici în toate celelalte organe şi ţesuturi. Substanţa este excretată de ficat şi rinichi în proporţie de 75% şi respectiv 25%. Organ Doza absorbită per unitate de activitate administrată (mGy/MBq) (Subiect în repaus) Glande suprarenale Vezica urinară Suprafețe osoase Creier Sâni Vezica biliară Tractul GI: Stomac Intestin subțire Colon (Intestinul gros distal) (Intestinul gros proximal) Inimă Rinichi Ficat Plămâni Mușchi Esofag Ovare Pancreas Măduvă hematogenă Glande salivare Piele Splină Testicule Timus Glanda tiroidă Adulți 0,0075 0,011 0,0082 0,0052 0,0038 0,039 0,0065 0,015 0,024 0,027 15 ani 0,0099 0,014 0,010 0,0071 0,0053 0,045 0,0090 0,018 0,031 0,035 0,019 0,025 0,0063 0,036 0,011 0,0046 0,0029 0,0041 0,0091 0,0077 0,0055 0,014 0,0031 0,0065 0,0038 0,0041 0,0082 0,043 0,014 0,0064 0,0037 0,0057 0,012 0,010 0,0071 0,017 0,0041 0,0086 0,0050 0,0057 10 10 ani 0,015 0,019 0,016 0,011 0,0071 0,058 0,015 0,029 0,050 0,057 0,041 0,012 0,059 0,021 0,0097 0,0054 0,0086 0,018 0,016 0,011 0,022 0,0064 0,014 0,0075 0,0086 5 ani 0,022 0,023 0,021 0,016 0,011 0,100 0,021 0,045 0,079 0,089 0,065 0,018 0,085 0,030 0,014 0,0076 0,013 0,025 0,024 0,030 0,015 0,0098 0,020 0,011 0,013 1 an 0,038 0,041 0,038 0,027 0,020 0,320 0,035 0,080 0,015 0,170) 0,120) 0,030 0,150 0,052 0,025 0,014 0,023 0,045 0,039 0,044 0,026 0,019 0,034 0,021 0,023 Uter Restul organelor Doza eficace [mSv/MBq] Organ Glande suprarenale Vezica urinară Suprafețe osoase Creier Sâni Vezica biliară Tractul GI: Stomac Intestin subțire Colon (Intestinul gros distal) (Intestinul gros proximal) Inimă Rinichi Ficat Plămâni Mușchi Esofag Ovare Pancreas Măduvă hematogenă Glande salivare Piele Splină Testicule Timus Glanda tiroidă Uter Restul organelor Doza eficace [mSv/MBq] 0,0053 0,0078 0,0079 0,010 0,012 0,015 0,024 0,022 0,0031 0,0039 0,0060 0,0088 0,0090 0,012 0,018 0,028 0,045 0,038 0,016 0,053 Doza absorbită per unitate de activitate administrată (mGy/MBq) (Activitate fizică) 10 ani 0,013 15 ani 0,0087 Adulți 0,0066 5 ani 0,019 1 an 0,033 0,0098 0,0078 0,0044 0,0034 0,033 0,0059 0,012 0,019 0,022 0,013 0,0097 0,0060 0,0047 0,038 0,0081 0,015 0,025 0,028 0,016 0,021 0,0072 0,026 0,0092 0,0044 0,0032 0,0040 0,0081 0,0069 0,0050 0,0092 0,0029 0,0058 0,0037 0,0040 0,0044 0,0072 0,0094 0,032 0,012 0,0060 0,0041 0,0055 0,011 0,0091 0,0064 0,011 0,0037 0,0076 0,0048 0,0055 0,0064 0,0093 0,017 0,014 0,0093 0,0062 0,049 0,013 0,024 0,041 0,046 0,034 0,010 0,044 0,018 0,0087 0,0060 0,0080 0,015 0,014 0,0095 0,0015 0,0058 0,012 0,0071 0,0080 0,0099 0,014 0,021 0,020 0,014 0,0097 0,086 0,019 0,037 0,064 0,072 0,053 0,021 0,063 0,025 0,013 0,0090 0,012 0,023 0,021 0,013 0,0020 0,0090 0,017 0,011 0,012 0,019 0,020 0,0033 0,0043 0,0064 0,0098 0,0079 0,010 0,016 0,023 0,038 0,036 0,023 0,018 0,260 0,032 0,066 0,120 0,130) 0,099) 0,035 0,110 0,044 0,023 0,017 0,023 0,040 0,035 0,023 0,0029 0,017 0,030 0,020 0,023 0,035 0,035 0,018 0,045 Doza eficace a fost calculată pentru o frecvenţă de evacuare de 3,5 ore la adulţi. Imagistică cardiacă 11 Doza eficace ce rezultă din administrarea activităţii maxime recomandate de 2.000 MBq de techneţiu sestamibi (99mTc) pentru un adult cu greutatea de 70 kg este de aproximativ 16,4mSv, dacă se implementează protocolul de 1 zi cu administrarea a 500 MBq la repaus şi 1.500 MBq la activitate fizică. Pentru această activitate administrată de 2.000 MBq, doza tipică de radiaţii către organul vizat (inima) este de 14 mGy şi dozele tipice de radiaţii către organele critice (vezică biliară, rinichi şi intestinul gros proximal) sunt 69, 57 şi respectiv 46,5 mGy. Doza eficace care rezultă din administrarea activităţii maxime recomandate de 1.800 MBq (900 MBq la repaus și 900 MBq la activitate fizică) de techneţiu sestamibi (99mTc) pentru protocolul de 2 zile, pentru un adult de 70 kg, este de aproximativ 15,2 mSv. Pentru această activitate administrată de 1.800 MBq, doza tipică de radiaţii către organul vizat (inima) este de 12,2 mGy şi dozele tipice de radiaţii către organele critice (vezică biliară, rinichi şi intestinul gros proximal) sunt 64,8, 55,8 şi respectiv 44,1 mGy. Scintimamografie Doza eficace care rezultă din administrarea activităţii maxime recomandate de 1.000 MBq de techneţiu sestamibi (99mTc) pentru un adult de 70 kg este de aproximativ 9 mSv. Pentru o activitate administrată de 1.000 MBq, doza tipică de radiaţii către organul vizat (sân) este de 3,8 mGy şi dozele tipice de radiaţii către organele critice (vezică biliară, rinichi şi intestinul gros proximal) sunt 39, 36 şi respectiv 27 mGy Imagisitică paratiroidiană Doza eficace care rezultă din administrarea activităţii maxime recomandate de 700 MBq de techneţiu sestamibi (99mTc) pentru un adult de 70 kg, este de aproximativ 6,3 mSv. Pentru o activitate administrată de 700 MBq, doza tipică de radiaţii către organul vizat (tiroidă) este de 12,2 mGy şi dozele tipice de radiaţii către organele critice (vezică biliară, rinichi şi intestinul gros proximal) sunt 27,3, 25,2 şi respectiv 18,9 mGy 12. INSTRUCŢIUNI PRIVIND PREPARAREA MEDICAMENTELOR RADIOFARMACEUTICE Extragerea trebuie efectuată în condiţii aseptic. Flacoanele nu trebuie deschise înainte de dezinfectarea dopului, soluţia trebuie extrasă prin dop folosind o seringă cu doză unică, dotată cu protecţie şi ac steril de unică folosinţă sau cu un sistem automat autorizat de aplicare. Dacă integritatea flaconului este compromisă, produsul nu trebuie folosit. Instrucţiuni pentru prepararea techneţiului sestamibi (99mTc) Procedura de fierbere: A. Prepararea techneţiului sestamibi Tc-99m trebuie efectuată respectând următoarea procedură aseptică: 1 Este necesar ca în timpul procedurii de preparare să purtaţi mănuşi impermeabile. 2 Aşezaţi flaconul într-un scut de plumb pentru radiaţii, etichetat adecvat cu data şi ora preparării, volumul şi activitatea. 3 Cu ajutorul unei seringi sterile cu protecţie de plumb, (străpungând dopul de cauciuc) introduceţi 1-5 ml eluat de soluţie de pertechnetat de sodiu (Tc-99m) cu radioactivitate de maximum 11GBq (sau volumul eluatului cu radioactivitatea dorită, ajustat cu soluţie salină fiziologică) într-un flacon din protecţia de plumb. Se vor folosi cel puţin 5 ml de soluţie de pertechnetat de sodiu (Tc-99m) pentru activitatea maximă de 11 GBq. 4 Fără să scoateţi acul, extrageţi un volum egal cu spaţiul gol pentru a păstra presiunea atmosferică în flacon. 5 Agitaţi conţinutul flaconului până la dizolvare completă (aproximativ 1 min.). 6 Scoateţi flaconul din protecţia de plumb şi aşezaţi-l în picioare într-o baie de apă la temperatura de fierbere, cu protecţie adecvată, aşa încât în timpul fierberii să nu existe contact între apa care fierbe şi capacul de aluminiu, şi fierbeţi timp de 10-12 minute. Cronometrarea celor 10-12 minute începe imediat când apa începe să fiarbă din nou. 12 Notă: Flaconul trebuie să rămână în picioare în timpul etapei de fierbere. Utilizaţi o baie de apă în care dopul va fi deasupra nivelului apei. 7 Scoateţi flaconul din baia de apă, aşezaţi-l într-un recipient de plumb şi lăsaţi-l să se răcească timp de 15 minute.. Înainte de administrare, examinaţi vizual absenţa particulelor şi a decolorării. 8 9 Extrageţi în mod aseptic conţinutul utilizând o seringă sterilă cu protecţie. Utilizaţi în termen de 12 (douăsprezece) ore de la preparare. 10 Puritatea radiochimică trebuie verificată înainte de a administra medicamentul pacientului, în conformitate cu metoda Radio TLC, conform indicaţiilor de mai jos. Notă: Posibilitatea de crăpare sau contaminare semnificativă există ori de câte ori flacoanele cu material radioactiv sunt încălzite. B. Procedura de termociclare: Prepararea techneţiului sestamibi Tc-99m trebuie efectuată în conformitate cu următoarea procedură aseptică: 1 Este necesar ca în timpul procedurii de preparare să purtaţi mănuşi impermeabile. 2 Aşezaţi flaconul într-un scut de plumb pentru radiaţii, etichetat adecvat cu data şi ora preparării, volumul şi activitatea. 3 Cu ajutorul unei seringi sterile cu protecţie de plumb, (străpungând dopul de cauciuc) introduceţi 1-5 ml eluat de soluţie de pertechnetat de sodiu (Tc-99m) cu radioactivitate de maximum 11GBq (sau volumul eluatului cu radioactivitatea dorită, ajustat cu soluţie salină fiziologică) într-un flacon din protecţia de plumb. Se vor folosi cel puţin 5 ml de soluţie de pertechnetat de sodiu (Tc-99m) pentru activitatea maximă de 11 GBq. 4 Fără să scoateţi acul, extrageţi un volum egal cu spaţiul gol pentru a păstra presiunea atmosferică în flacon. 5 Agitaţi conţinutul flaconului până la dizolvare completă (aproximativ 1 min.). 6 Aşezaţi protecţia în suportul pentru probe. În timp ce apăsaţi uşor, rotiţi pe sfert protecţia pentru a vă asigura că protecţia este ferm fixată în spaţiul pentru probe. 7 Apăsaţi butonul de pornire pentru a începe programul (termociclorul încălzeşte şi răceşte automat flaconul şi conţinutul acestuia). Pentru mai multe detalii, citiţi Manualul de instrucţiuni. Înainte de administrare, examinaţi vizual absenţa particulelor şi a decolorării. 8 Extrageţi în mod aseptic conţinutul utilizând o seringă sterilă cu protecţie. Utilizaţi în termen de 12 (douăsprezece) ore de la preparare. 9 Puritatea radiochimică trebuie verificată înainte de a administra medicamentul pacientului, în conformitate cu metoda Radio TLC, conform indicaţiilor de mai jos. Controlul calității Metoda Radio-TLC pentru cuantificarea techneţiului sestamibi Tc-99m 1. Materiale 1.1 Oxid neutru de aluminiu, tip T pe placă din folie de aluminiu (MERCK cat. no. 5551) 1.2 Etanol > 95%. 1.3 Detector de radiaţii adecvat 1.4 Cameră mică pentru cromatografie. 2. Procedură 2.1 Aşezaţi 2-5 μl din soluţia examinată pe banda cu lungimea de 8 cm şi lăţimea de 2 cm, pe linia de start, la distanţa de 1,5 cm de capătul inferior. 2.2 Aşezaţi banda în camera de cromatografie care conţine un strat cu înălţimea de aproximativ 1 cm de etanol pur. 2.3 Developaţi cromatograma la distanţa de 6 cm faţă de linia de start (timp de aproximativ 10 min.). 13 2.4 Uscaţi banda în aer, după ce o scoateţi din cameră. 2.5 Determinaţi distribuţia activităţii pe bandă utilizând scanarea cromatogramei cu un instrumentul adecvat de măsurare a radioactivităţii sau tăiaţi banda aşa cum este ilustrat mai jos (trei bucăţi) şi măsuraţi fiecare bucată cu instrumentul adecvat de măsurare. 2.6 Identificaţi petele de radioactivitate cu valoarea lor Rf: - forme reduse şi/sau hidrolizate de Tc-99m rămând pe linia de start Rf = 0,0 -0,1 - pertechnetatul 99mTcO4 - liber, nelegat migrează cu solventul Rf = 0,4-0,7 - - Tc- 99m sestamibi migrează cu partea frontală a solventului Rf =0,8 – 1,0 2.7 Calculaţi procentul purităţii radiochimice astfel: % techneţiu sestamibi (Tc-99m) = Activitatea părţii superioare (Rf=0,8-1,0)/suma Activităţii tuturor părţilor şi înmulţit cu 100 2.8 procentul de techneţiu sestamibi (Tc-99m) trebuie să fie de 94%; în caz contrar, preparatul trebuie eliminat. Notă: Nu utilizaţi materialul dacă puritatea radiochimică este mai mică de 94%. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind materialele radioactive. Informaţii detailate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 14