AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 12729/2019/01 Anexa 2 12730/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Glucotrol XL 5 mg comprimate cu eliberare prelungită Glucotrol XL 10 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Glucotrol XL 5 mg Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine glipizidă 5 mg. Glucotrol XL 10 mg Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine glipizidă 10 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Glucotrol XL 5 mg Comprimate biconvexe, de culoare albǎ, prevǎzute cu un orificiu pe o faţǎ şi imprimate „GLX 5” pe cealaltǎ faţǎ. Glucotrol XL 10 mg Comprimate biconvexe, de culoare albǎ, prevǎzute cu un orificiu pe o faţǎ şi imprimate „GLX 10” pe cealaltǎ faţǎ. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Glucotrol XL este indicat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la adulţi cu diabet zaharat tip 2, ca adjuvant al dietei şi exerciţiului fizic. 4.2. Doze şi mod de administrare Doza trebuie adaptată în mod individual, similar oricărui agent hipoglicemiant. Comprimatele cu eliberare prelungită trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientǎ de lichid. Comprimatele nu trebuie mestecate, divizate sau sfǎrâmate (Vezi punctul 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Doza iniţialǎ recomandatǎ Doza iniţialǎ recomandatǎ este de 5 mg glipizidǎ pe zi, la micul dejun. Pentru dozele iniţiale recomandate pacienţilor vârstnici şi altor pacienţi cu risc de hipoglicemie, a se vedea „Administrarea la vârstnici şi la pacienţi cu risc crescut”. Ajustarea tratamentului 1 Dozele se pot creşte cu 2,5 mg sau 5 mg glipizidǎ, în funcţie de nivelul glicemiei. Este necesar un interval de câteva zile între ajustǎri. Concentraţiile plasmatice de echilibru se ating dupǎ 5 zile de tratament cu Glucotrol XL. La pacienţii vârstnici pot fi necesare încǎ 1-2 zile de tratament. Tratamentul de întreţinere Controlul eficient al glicemiei se poate obţine prin administrarea Glucotrol XL o dată pe zi. Doza maximă recomandată este de 20 mg glipizidă pe zi, deoarece scăderea maximă a glicemiei se înregistrează la acest nivel. Pacienţii trataţi cu glipizidă standard (comprimate cu eliberare imediată) 5-20 mg pe zi, pot trece în siguranţă la tratamentul cu Glucotrol XL administrat o dată pe zi, în doză echivalentă sau mai mică. Administrarea la copii Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copii nu au fost stabilite. Administrarea la vârstnici şi la pacienţi cu risc crescut Pentru a reduce riscul hipoglicemiei la pacienţii vârstnici, taraţi, malnutriţi, cu aport neregulat de calorii sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, dozele iniţiale şi cele de întreţinere trebuie să fie mici. (Vezi Doza iniţialǎ recomandatǎ şi punctul 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Studiile clinice la aproximativ 200 de pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste, au demonstrat că tratamentul cu comprimate cu eliberare prelungită care conţin glipizidǎ este la fel de sigur şi eficient ca şi la pacienţi sub 65 de ani. la pacienţii trataţi cu insulină maximum 20 unităţi pe zi, insulino-terapia poate fi întreruptă, iar Pacienţii aflaţi în tratament cu insulină Ca şi în cazul altor hipoglicemiante sulfonilureice, mulţi pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 stabilizat sub tratament cu insulină, pot trece în siguranţă la tratamentul cu glipizidă comprimate cu eliberare prelungită. Această schimbare de tratament trebuie să ţină seama de următoarele reguli generale: - tratamentul cu Glucotrol XL poate fi început cu dozele uzuale recomandate. Între ajustări trebuie să existe intervale de câteva zile. - la pacienţii trataţi cu insulină în doze de peste 20 unităţi pe zi, doza de insulină trebuie redusă la jumătate, iar tratamentul cu Glucotrol XL poate fi început cu dozele uzuale recomandate. Reducerea ulterioară a dozelor de insulină depinde de răspunsul individual la tratament. Între ajustări trebuie să existe intervale de câteva zile. În perioada de întrerupere a tratamentului cu insulină, pacienţii trebuie să-şi determine glicemia. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze imediat medicului, dacă observă rezultate anormale ale acestor determinări. În anumite situaţii, în special dacă pacientul a fost sub tratament cu insulină peste 40 unităţi pe zi, este recomandabilă internarea în spital pentru monitorizare în aceste perioade de tranziţie. Pacienţii aflaţi în tratament cu alte hipoglicemiante orale Ca în cazul altor sulfonilureice, trecerea de la tratamentul cu altă substanţǎ sulfonilureicǎ la cel cu Glucotrol XL trebuie făcută cu monitorizare concomitentă, pentru a preveni hipoglicemia (de exemplu, prin monitorizarea simptomelor sau a glicemiei), timp de minim 2 săptămâni. Trecerea la tratamentul cu Glucotrol XL se face utilizând o doză mică. Tratamentul asociat Dacă la tratamentul cu Glucotrol XL se adaugă un alt agent hipoglicemiant, tratamentul cu acesta din urmă trebuie iniţiat la cea mai mică doză recomandată, iar pacientul trebuie atent supravegheat pentru a preveni episoadele hipoglicemice. În acest scop, se recomandă consultarea rezumatului caracteristicilor produsului celui de al doilea hipoglicemiant oral. Dacă la tratamentul cu alţi agenţi hipoglicemianţi se adaugă Glucotrol XL, doza iniţială de glipizidă trebuie să fie de 5 mg. La pacienţii predispuşi la hipoglicemie, dozele iniţiale recomandate pot fi mai mici. Ajustarea se face în funcţie de evoluţia clinică a fiecǎrui pacient. 2 Atunci când colesevelam este administrat concomitent cu glipizidă GITS, concentraţia plasmatică maximă şi expunerea totală la glipizidă sunt reduse. De aceea, glipizidă GITS trebuie administrată cu cel puţin 4 ore înainte de colesevelam (vezi pct. 4.5). 4.3. Contraindicaţii - - - - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, comă diabetică; Insuficienţă renală severă; Insuficienţă hepatică severă. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază Deficit de G6PD: Deoarece Glucotrol XL aparţine grupului medicamentelor sulfonilureice, se recomandă prudenţă la pacienţii cu deficit de G6PD. Administrarea sulfonilureicelor la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază poate determina apariţia anemiei hemolitice, prin urmare la aceşti pacienţi trebuie luate în considerare variante terapeutice cu medicamente fără structură sulfonilureică. Hipoglicemie Toate sulfonilureicele, inclusiv Glucotrol XL, au potenţial de inducere a reacţiilor hipoglicemice severe, care pot avea ca rezultat coma hipoglicemicǎ şi pot necesita spitalizare. Pacienţii cu hipoglicemie severă trebuie trataţi prin administrare adecvată de glucoză şi monitorizaţi timp de minim 24-48 de ore. Insuficienţa hepatică şi insuficienţa renală Insuficienţa hepaticǎ sau renalǎ pot afecta disponibilitatea glipizidei şi pot, de asemenea, determina scăderea capacităţii de gluconeogeneză, ambele crescând riscul reacţiilor hipoglicemice severe. Pacienţii vârstnici, taraţi sau malnutriţi, pacienţii cu insuficienţă suprarenală sau pituitară sunt, în mod particular, susceptibili de a prezenta reacţii hipoglicemice induse de medicamente hipoglicemiante. Hipoglicemia poate fi greu de recunoscut la pacienţii vârstnici şi la cei trataţi cu blocante beta-adrenergice. Hipoglicemia este mai probabilă atunci când aportul caloric este deficitar, după efort fizic intens sau prelungit, după ingestia de alcool sau atunci când schema de tratament cuprinde mai mult de un agent hipoglicemiant. Pierderea controlului glicemiei Dacă un pacient echilibrat printr-un anumit tratament antidiabetic este expus unui stres (de exemplu febră, traumatisme, infecţii sau intervenţii chirurgicale) controlul glicemiei poate fi pierdut. În aceste condiţii, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu Glucotrol XL şi administrarea de insulină. Eficienţa oricǎrui hipoglicemiant oral, inclusiv a glipizidei, în reducerea glicemiei pânǎ la nivelul ţintǎ, poate scǎdea în decursul timpului la mulţi pacienţi. Acest fapt se poate datora progresiei diabetului sau creşterii pragului de sensibilitate la medicament. Fenomenul este cunoscut ca eşec secundar, pentru a-l diferenţia de eşecul primar, în care medicamentul este ineficace chiar de la începutul tratamentului. Înainte de a considera un eşec secundar, se recomandǎ ajustarea adecvatǎ a dozelor şi a dietei. Teste de laborator Glicemia trebuie controlată periodic. Trebuie măsurată hemoglobina glicozilată, iar tratamentul trebuie efectuat conform ghidurilor terapeutice standard. Afecţiuni renale şi hepatice: Proprietăţile farmacocinetice şi/sau farmacodinamice ale Glucotrol XL pot suferi modificări la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Dacă la aceşti pacienţi apare hipoglicemie, aceasta poate fi de lungă durată şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. 3 Boli gastrointestinale Reducerea marcată a timpului de retenţie gastrointestinală a Glucotrol XL poate influenţa farmacocinetica şi în consecinţă, eficacitatea clinică a medicamentului. Ca şi în cazul altor produse nedeformabile, trebuie manifestată prudenţă atunci când se administrează Glucotrol XL pacienţilor cu stricturi preexistente pronunţate ale tractului gastrointestinal (patologice sau iatrogene). Rar, au fost raportate cazuri de sindroame obstructive la pacienţii cu stricturi preexistente în asociere cu ingestia de medicamente sub forma acestor comprimate cu eliberare prelungită şi conţinând materiale nedeformabile. Informaţii pentru pacienţi Pacienţii şi membrii familiilor acestora trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie, despre simptomele şi tratamentul acesteia şi despre factorii care o pot favoriza. De asemenea, trebuie să li se explice şi posibilitatea eşecurilor primare sau secundare. Pacienţii trebuie informaţi că aceste comprimate cu eliberare prelungită conţinând glipizidă trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, rupte sau sfărâmate. Pacienţii nu trebuie să se îngrijoreze dacă, uneori, constată prezenţa în scaun a unor particule asemănătoare comprimatelor. Glipizida este conţinută într-un înveliş neabsorbabil, conceput special pentru eliberarea lentă a medicamentului, astfel încât să poată fi absorbit. Când acest proces este complet, învelişul este eliminat din organism. Informații despre excipienți Glucotrol XL conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat. Pacienții care urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu pot fi informați că acest medicament practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Următoarele substanţe medicamentoase pot creşte efectul hipoglicemiant: Miconazol: creşte efectul hipoglicemiant, putând determina hipoglicemie sau chiar comă hipoglicemicǎ. Fluconazol: a fost raportată hipoglicemie determinată de asocierea glipizidei cu fluconazol, probabil prin prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică a glipizidei. Voriconazol: Deşi nu s-au desfăşurat studii, voriconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a sulfonilureicelor (ex: tolbutamidă, glipizidă şi gliburidă) şi pot determina apariţia hipoglicemiei. În timpul administrării asociate, se recomandă monitorizarea cu atenţie a glicemiei. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, fenilbutazonă): cresc efectul hipoglicemiant al sulfonilureicelor prin îndepărtarea acestora de pe proteinele plasmatice şi/sau scăderea eliminării sulfonilureicelor. Salicilaţi (acid acetilsalicilic): administrarea concomitentǎ produce creşterea efectului de scădere a glicemiei, datoritǎ dozelor mari de acid acetilsalicilic, prin sinergism (acţiune de scădere a glicemiei a acidului acetilsalicilic). Alcoolul etilic: asocierea duce la creşterea efectului de scădere a glicemiei, ceea ce poate determina comă hipoglicemică. Beta-blocante: toate beta-blocantele maschează simptomele hipoglicemiei, de exemplu palpitaţiile şi tahicardia. Majoritatea beta-blocantelor cardio-neselective cresc incidenţa şi severitatea hipoglicemiilor. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei: folosirea IEC poate duce la creşterea efectului de scădere a glicemiei la pacienţii trataţi cu sulfonilureice, inclusiv glipizidǎ. De aceea poate fi necesară scăderea dozei de glipizidă. 4 Antagonişti de receptori H2: antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu, cimetidina) pot potenţa efectul de scădere a glicemiei al sulfonilureicelor, inclusiv al glipizidei. În general, acţiunea hipoglicemiantă a sulfonilureicelor poate fi potenţată de inhibitorii de monoaminoxidază, de chinolone şi de medicamente cu afinitate crescută pentru proteinele plasmatice, cum sunt sulfonamidele, cloramfenicolul, probenecidul şi anticoagulantele cumarinice. Când se instituie sau se întrerupe tratamentul cu aceste medicamente, la un pacient la care se administrează glipizidă, pacientul trebuie supravegheat cu atenţie pentru prevenirea hipoglicemiei. Studiile in vitro asupra legării de proteinele plasmatice umane au evidenţiat că glipizida se leagă diferit faţă de tolbutamidă şi nu interacţionează cu salicilatul sau dicumarolul. Totuşi, se recomandă prudenţă în extrapolarea acestor rezultate la situaţia clinică şi în folosirea concomitentă a glipizidei cu aceste medicamente. Următoarele substanţe medicamentoase administrate în asociere cu Glucotrol XL pot determina hiperglicemie: Fenotiazinele (de exemplu., clorpromazină) în doze mari ( > 100 mg clorpromazină pe zi): produc creşterea glicemiei (prin scăderea eliberării de insulină). Corticosteroizii: au efect hiperglicemiant. Simpatomimeticele (de exemplu, ritodrina, salbutamolul, terbutalina): determinǎ creşterea glicemiei datorită stimulării receptorilor beta 2-adrenergici. Alte medicamente care pot determina hiperglicemie şi pot duce la pierderea controlului glicemiei includ tiazidele şi alte diuretice, produsele tiroidiene, estrogenii, progesteronii, contraceptivele orale, fenitoina, acidul nicotinic, blocantele canalelor de calciu şi izoniazida. Dacă se întrerupe sau se începe tratamentul cu aceste medicamente la pacienţii care primesc glipizidă, aceştia trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a preveni hipoglicemia. Colesevelam: În studii de evaluare a efectelor colesevelam asupra farmacocineticii glipizidei sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă a colesevelam cu glipizidă sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită s-a observat o reducere a ASC0-∞ cu 12% şi a Cmax cu 13%. Atunci când glipizida sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită a fost administrată cu 4 ore înainte de colesevelam, nu a existat o modificare semnificativă a ASC0-∞ sau a Cmax ale glipizidei - 4%, respectiv 0%. De aceea, glipizida sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită trebuie administrată cu cel puţin 4 ore înainte de colesevelam pentru a fi sigur că absorbţia glipizidei nu va fi redusă de colesevelam. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina În studiile de reproducere la şobolani, glipizida a manifestat efecte fetotoxice uşoare. Nu au fost observate efecte teratogene în studiile efectuate la şobolani sau iepuri. Glucotrol XL trebuie administrat în cursul sarcinii doar dacă potenţialul beneficiu terapeutic matern depǎşeşte riscurile posibile asupra fătului. Deoarece datele disponibile sugerează că nivelele anormale ale glicemiei în cursul sarcinii sunt asociate cu o incidenţă crescută a anomaliilor congenitale, se recomandă administrarea de insulină în cursul sarcinii, pentru a menţine glicemia la niveluri cât mai apropiate de valorile normale. La nou-născuţi din mame care au primit sulfonilureice în momentul naşterii, s-a raportat hipoglicemia severă prelungită (4-10 zile). Dacă se administrează în cursul sarcinii, tratamentul cu glipizidă trebuie întrerupt cu cel puţin o lună înaintea datei presupuse a naşterii şi trebuie utilizate alte metode terapeutice pentru menţinerea glicemiei la valori cât mai apropiate de cele normale. Alăptarea 5 Deşi nu se cunoaşte dacă glipizida este eliminată în laptele matern, se ştie că unele medicamente sulfonilureice pot fi excretate în laptele matern. Deoarece există risc de hipoglicemie la sugarii hrăniţi la sân, în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie să se decidă dacă se întrerupe alăptarea sau tratamentul. Dacă tratamentul este întrerupt şi dieta nu este suficientă pentru controlul glicemiei, trebuie avută în vedere insulinoterapia. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost studiate efectele tratamentului cu glipizidă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; totuşi nu există dovezi care să sugereze că Glucotrol XL ar influenţa aceste activităţi. Pacienţii trebuie să cunoască simptomele hipoglicemiei şi să fie prudenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse raportate posibil asociate cu Glucotrol XL sunt prezentate în următorul tabel pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice: Cu frecvenţă necunoscută – leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie hemolitică, anemie aplastică, pancitopenie. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Frecvente – hipoglicemia poate fi severă şi poate duce la comă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.9). Cu frecvenţă necunoscută - A fost raportată hiponatremie. Tulburări psihice: Mai puţin frecvente – confuzie*. Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Au fost raportate cefalee* şi tremor* la pacienţii trataţi cu Glucotrol XL. Tulburări oculare: Frecvente – Afectare oculară. Cu frecvenţă necunoscută – Au fost raportate tulburări de vedere, precum vedere înceţoşată*, conjuctivitǎ, hemoragii retiniene şi diminuarea acuităţii vizuale* la pacienţii trataţi cu Glucotrol XL. Tulburări gastro-intestinale: Frecvente – dureri abdominale, greaţă, constipaţie, diaree, disconfort epigastric şi vărsături. Cu frecvenţă necunoscută – disconfort epigastric. Tulburări hepatobiliare: Cu frecvenţă necunoscută – icter colestatic, hepatită toxică. Dacă apare icter colestatic, tratamentul cu glipizidǎ trebuie întrerupt. Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente – prurit. Mai puţin frecvente – urticarie. Cu frecvenţă necunoscută – reacţii alergice cutanate, inclusiv erupţii cutanate şi mucoase tranzitorii, şi erupţii maculopapulare. Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice: Cu frecvenţă necunoscută – A fost raportată porfirie non-acută la pacienţii trataţi cu sulfonilureice. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: 6 Cu frecvenţă necunoscută – stare generală de rău*. Investigaţii diagnostice: Frecvente – nivel crescut al aspartataminotransferazei, nivel crescut al fosfatazei alcaline serice, nivel crescut al creatininei serice. Cu frecvenţă necunoscută – nivel crescut al dehidrogenazei lactice, nivel crescut al ureei serice. Asocierea acestor creşteri cu Glucotrol XL nu este sigură. Notǎ: reacţiile adverse exemplificate cu * sunt, de regulă, tranzitorii, şi nu necesită întreruperea tratamentului; totuşi, pot constitui şi simptome de hipoglicemie. Au fost raportate reacţii similare administrării de disulfiram la pacienţii trataţi cu sulfonilureice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Experienţa privind supradozajul cu Glucotrol XL la om nu este bine documentată. Supradozajul cu sulfonilureice, inclusiv glipizidă, poate induce hipoglicemie. Simptomele uşoare de hipoglicemie fără pierderea conştienţei sau tulburările neurologice minore trebuie tratate prompt cu glucoză pe cale orală şi ajustarea dozei şi/sau a dietei. Supravegherea medicală atentă trebuie continuată până când pacientul este în afara pericolului. Reacţiile severe de hipoglicemie, cu comă, convulsii sau alte tulburări neurologice apar mai rar, dar constituie urgenţe medicale, necesitând spitalizare imediată. Dacă coma hipoglicemică este certă sau presupusă, pacientului i se administrează imediat soluţie concentrată de glucoză (50%) intravenos. Aceasta poate fi urmată de administrarea în perfuzie continuă a unei soluţii mai diluate de glucoză (10%), la o rată care să asigure o glicemie de peste 100 mg/dl. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie timp de minimum 24-48 ore, deoarece hipoglicemia se poate reinstala după o ameliorare clinică aparentă. Clearance-ul plasmatic al glipizidei poate fi prelungit în cazul persoanelor cu afecţiuni hepatice. Din cauza capacităţii crescute de legare a glipizidei de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie utilă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, sulfonamide, derivaţi de uree, codul ATC: A10BB07. Glipizida se presupune cǎ scade glicemia prin stimularea eliberării de insulină la nivel pancreatic, efect care depinde de starea funcţională a celulelor pancreatice beta. La pacienţii diabetici, răspunsul insulinotrop la alimentaţie este intensificat de administrarea de glipizidă sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită. Insulinemia postprandială şi răspunsul peptidului C se menţin la nivel crescut după cel puţin 6 luni de la tratament. Reducerea HbA1c şi glicemia à jeun au fost similare la pacienţii tineri şi la cei vârstnici. 7 Alte efecte: Un studiu clinic randomizat, dublu orb, a demonstrat că tratamentul cu glipizidă este eficient în controlarea glicemiei, fără afectarea patologică a profilului lipoproteinelor plasmatice la pacienţii trataţi pentru diabet zaharat tip 2. Aceste modificări au fost corelate corespunzător cu reducerea glicemiei à jeun. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice După 2-3 ore de la administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică a glipizidei creşte treptat, atingând concentraţia plasmatică maximă la 6-12 h de la administrare. Prin administrarea într-o singură priză zilnică a glipizidei sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită este menţinută o concentraţie plasmatică eficace de glipizidă în intervalul de administrare de 24 de ore, cu mai puţine fluctuaţii ale concentraţiei plasmatice maxime decât în cazul administrării de două ori pe zi de glipizidă cu eliberare imediată. Biodisponibilitatea medie relativă a glipizidei sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită la 21 de bărbaţi cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea a 20 mg glipizidă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ cu glipizida cu eliberare imediată (10 mg de două ori pe zi) a fost de 81  22% la starea de echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după cel mult 5 zile de administrare a comprimatelor cu eliberare prelungită conţinând glipizidă. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, a fost nevoie de aproximativ 1-2 zile în plus pentru atingerea stării de echilibru. În cazul tratamentului de lungă durată cu glipizidă sub forma comprimatelor cu eliberare prelungită, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, nu a fost observată acumularea glipizidei în organism. Administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită o dată cu alimentele nu influenţează durata de 2-3 ore de absorbţie a medicamentului. Într-un studiu pentru observarea efectului alimentaţiei asupra tratamentului, administrarea în doză unică de glipizidă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită imediat înainte de o masă cu conţinut lipidic mare, a dus la creşterea cu 40% a Cmax a glipizidei, modificare semnificativă; în schimb, ASC nu a fost influenţată semnificativ. Nu există diferenţe între valorile glicemiei determinate în starea de saţietate şi cea à jeun. Reducerea marcată a timpului de retenţie gastro-intestinală a glipizidei pe perioade lungi (de exemplu, sindromul de intestin scurt) poate influenţa profilul farmacocinetic al medicamentului şi pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice. Într-un studiu cu doze multiple efectuat la 26 de bărbaţi cu diabet zaharat tip 2, farmacocinetica glipizidei a fost lineară în intervalul de dozare (5-60 mg glipizidă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită), concentraţiile plasmatice ale medicamentului crescând proporţional cu doza. Într-un studiu cu doză unică la 24 subiecţi sănătoşi s-a demonstrat că administrarea a 4 comprimate cu eliberare prelungită a 5 mg glipizidă, 2 comprimate cu eliberare prelungită a 10 mg glipizidă şi un comprimat cu eliberare prelungită a 20 mg glipizidă au fost echivalente. Glipizida este eliminată în primul rând prin metabolizare hepatică: mai puţin de 10% din doză sunt excretate ca medicament nemetabolizat în urină şi fecale; aproximativ 90% din doză sunt excretate sub formă de produşi de metabolism în urină (80%) şi fecale (10%). Glipizida se leagă în proporţie de 98-99% de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Într-un studiu încrucişat, controlat placebo, la voluntari sănătoşi, glipizida nu a manifestat activitate antidiuretică şi de fapt, a dus la o uşoară creştere a clearance-ului apei libere. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile preclinice, toxicitatea orală acută a glipizidei a fost extrem de scăzută la toate speciile studiate (DL50 mai mare de 4 g/kg). Studiile de toxicitate acută nu au evidenţiat nici o sensibilitate specifică. Testele de toxicitate cronică la şobolan şi câine, la doze până la 8 mg/kg, nu au evidenţiat niciun efect toxic. Un studiu de 20 de luni la şobolan şi un studiu de 18 luni la şoarece, la doze până la 75 ori doza maximă la om, nu au evidenţiat niciun efect carcinogenic al medicamentului. Testele de genotoxicitate bacteriană şi in vivo au fost sistematic negative. Studiile la şobolan de ambele sexe la doze de până la 75 ori doza maximă la om nu au evidenţiat niciun efect asupra funcţiei de reproducere. 8 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor Glucotrol XL 5 mg Strat activ: oxid de polietilenă, hipromelozǎ, oxid roşu de fer E 171, stearat de magneziu. Strat osmotic: oxid de polietilenǎ, clorurǎ de sodiu, hipromelozǎ, oxid roşu de fer (E 171), stearat de magneziu. Membranǎ: acetat de celulozǎ, macrogol 3350. Film: Opadry White YS-2-7063 care conţine hipromelozǎ, macrogol şi dioxid de titan (E 172). Date de imprimare: cernealǎ neagrǎ tip S-1-17823 (care conţine Shellac, alcool izopropilic, oxid negru de fer (E 172), alcool n-butilic, propilenglicol, hidroxid de amoniu). Glucotrol XL 10 mg Strat activ: oxid de polietilenǎ, hipromelozǎ, oxid roşu de fer (E 171), stearat de magneziu. Strat osmotic: oxid de polietilenǎ, clorurǎ de sodiu, hipromelozǎ, oxid roşu de fer (E 171), stearat de magneziu. Membranǎ: acetat de celulozǎ, macrogol 3350. Film: Opadry White YS-2-7063 care conţine hipromelozǎ, macrogol şi dioxid de titan (E 172). Date de imprimare: cernealǎ neagrǎ tip S-1-17823 (care conţine Shellac, alcool izopropilic, oxid negru de fer (E 172), alcool n-butilic, propilenglicol, hidroxid de amoniu). 6.2. Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3. Perioada de valabilitate 3 ani 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC în ambalajul original. 6.5. Natura şi conţinutul ambalajului Glucotrol XL 5 mg Cutie cu un flacon din polietilenǎ de înaltǎ densitate, sigilat cu folie de aluminiu lǎcuitǎ, închis cu capac filetat din PEÎD/PP sau din PEÎD-PP/PP, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 30 de comprimate cu eliberare prelungită. Glucotrol XL 10 mg Cutie cu un flacon din polietilenǎ de înaltǎ densitate, sigilat cu folie de aluminiu lǎcuitǎ, închis cu capac filetat din PEÎD/PP sau din PEÎD-PP/PP, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 30 de comprimate cu eliberare prelungitǎ. 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ PFIZER EUROPE MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles, Belgia 9 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12729/2019/01 12730/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2022 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 10