1 AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 8273/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Unasyn 375 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine sultamicilină 375 mg, sub formă de tosilat de sultamicilină. Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 34 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate care au formă de capsulă de culoare albă până la aproape albă, având marcat logo-ul ,,UN-3’’ pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Sultamicilina este indicată pentru infecţiile determinate de microorganisme sensibile la acest antibiotic. Indicaţiile uzuale sunt: - infecţii ale tractului respirator superior, incluzând sinuzită, otită medie şi amigdalită; - infecţii ale tractului respirator inferior, incluzând pneumonie bacteriană şi bronşită; - infecţii ale tractului urinar şi pielonefrită; - infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi şi infecţii gonococice. Sultamicilina poate fi indicată şi pacienţilor care necesită tratament în asociere sulbactam-ampicilină în continuarea tratamentului iniţial intramuscular sau intravenos cu această asociere. 4.2. Doze şi mod de administrare Doze Doza de sultamicilină recomandată la adulţi (inclusiv vârstnici) este de 375 mg-750 mg, de două ori pe zi. În general, atât la adulţi, cât şi la copii, tratamentul trebuie continuat încă 48 de ore de la remisia pirexiei şi a altor simptome clinice de infecţie. Durata uzuală a tratamentului este de 5-14 zile, dar aceasta poate fi extinsă dacă se consideră necesar. 2 În tratamentul gonoreei necomplicate, sultamicilina poate fi administrată oral ca doză unică de 2,25 g (şase comprimate filmate a 375 mg).Concomitent, trebuie administrat probenecid 1 g, pentru a menţine pe o durată mai lungă concentraţiile plasmatice de sulbactam şi ampicilină. Gonoreea însoţită de suspiciune de leziuni sifilitice necesită examen la microscopul cu câmp întunecat înainte de administrarea de sultamicilină şi efectuarea lunară de teste serologice timp de minimum 4 luni. În cazul infecţiilor cu streptococ beta-hemolitic, se recomandă cel puţin 10 zile de tratament, pentru a preveni instalarea reumatismului articular acut sau a glomerulonefritei. Copii şi adolescenţi Unasyn este contraindicat la copii cu vârsta sub 6 ani datorită formei farmaceutice. La copiii cu greutatea corporală mai mică de 30 kg doza de sultamicilină în cazul majorităţii infecţiilor este de 25-50 mg/kg şi zi, divizat în două prize, în funcţie de severitatea infecţiei şi de recomandarea medicului. La copiii cu greutatea corporală de minimum 30 kg se administrează aceleaşi doze ca şi la adulţi. Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), cinetica eliminării sulbactamului şi ampicilinei sunt similar afectate, de aceea raportul plasmatic al celor două antibiotice rămâne constant. Doza de sultamicilină la aceşti pacienţi trebuie administrată mai rar, la fel ca şi în cazul tratamentului uzual cu ampicilină. 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la sultamicilină, la alte peniciline sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Antecedente de reacţii alergice la orice penicilină. Sarcină şi alăptare. Mononucleoză infecţioasă Copii cu vârsta sub 6 ani. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienţii cărora li s-au administrat peniciline, incluzând sultamicilină, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi, ocazional, cu potenţial letal. Aceste reacţii sunt mai probabile la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la peniciline şi/sau la multipli alergeni. Au fost raportate cazuri de reacţii severe la cefalosporine la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la peniciline. Înaintea oricărui tratament cu peniciline, anamneza trebuie efectuată cu atenţie pentru a decela eventuale reacţii de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine sau alţi alergeni în antecedentele personale. Dacă se produce o reacţie alergică, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie luate măsuri medicale adecvate. Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă cu adrenalină. În funcţie de împrejurări, poate fi instituită oxigenoterapie, administrarea intravenoasă de corticosteroizi şi susţinerea funcţiei respiratorii, mergând până la intubare. La pacienţii trataţi cu ampicilină/sulbactam (IM/IV) au fost raportate reacţii cutanate severe, precum necroliză epidermică toxică (NET), sindromul Stevens-Johnson (SSJ), dermatită exfoliativă şi eritem multiform. Dacă se produce o reacţie cutanată severă, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie luate măsuri medicale adecvate. Similar tuturor antibioticelor, monitorizarea constantă în vederea decelării eventualelor semne de suprainfecţie cu microorganisme rezistente, inclusiv cu fungi, este foarte importantă. În cazul suprainfecţiei, tratamentul trebuie întrerupt şi/sau trebuie luate măsurile medicale adecvate. În aproape toate cazurile când s-au utilizat antibiotice, incluzând sultamicilină, a fost raportată apariţia diareei asociată cu Clostridium difficile (DACD), care poate varia ca severitate de la forme uşoare până la 3 colită cu potenţial letal. Tratamentul cu antibiotice afectează flora normală a colonului determinând dezvoltarea în exces a C difficile. C difficile produce toxine A şi B care contribuie la apariţia DACD. Tulpinile de C difficile generatoare de hipertoxine determină creşterea morbidităţii şi a mortalităţii, deoarece aceste infecţii pot fi refractare la terapia cu antibiotice şi pot necesita colectomie. DACD trebuie avută în vedere în cazul tuturor pacienţilor care prezintă diareee după administrarea de antibiotice. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente deoarece s-a observat că DACD apare şi după două luni de la administrarea antibioticelor. Leziunile hepatice induse medicamentos, precum hepatita colestatică şi icterul, au fost asociate utilizării ampicilinei/sulbactamului. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi contacteze medicul în eventualitatea în care apar semne şi simptome de afecţiuni hepatice (vezi pct. 4.8). Deoarece mononucleoza infecţioasă este de natură virală, ampicilina nu trebuie folosită în tratament. Un procent ridicat de pacienţi cu mononucleoză infecţioasă şi cărora li s-a administrat ampicilină au dezvoltat erupţie cutanată tranzitorie. În cazul tratamentului pe o perioadă mai lungă, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei organelor, incluzând funcţiile renală, hepatică şi hematopoietică. Ampicilina şi sulbactamul administrate pe cale orală se excretă în principal prin urină. Acest aspect trebuie avut în vedere la nou-născuţi deoarece la aceştia funcţia renală nu este pe deplin dezvoltată. Unasyn conţine lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Unasyn conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat. Pacienții care urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu pot fi informați că acest medicament practic „nu conține sodiu”. 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Alopurinol: administrarea alopurinolului în asociere cu ampicilină creşte substanţial incidenţa eritemului cutanat tranzitor, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat numai ampicilină. Anticoagulante: penicilinele pot induce modificări ale agregării plachetare şi testelor de coagulare. Aceste efecte pot fi aditive în cazul administrării în asociere cu anticoagulante. Bacteriostatice (cloramfenicol, eritromicină, sulfonamide şi tetracicline): bacteriostaticele pot interfera cu efectul bactericid al penicilinelor, de aceea, se recomandă evitarea administrării în asociere. Contraceptive orale cu estrogeni: au fost raportate cazuri de diminuare a eficacităţii contraceptivelor orale la femeile cărora li s-a administrat ampicilină, având ca rezultat instalarea sarcinii neplanificate. Deşi această asociere este neconvingătoare, în timpul tratamentului cu ampicilină, pacientele trebuie sfătuite să opteze pentru mijloace contraceptive alternative sau măsuri suplimentare de contracepţie. Metotrexat: administrarea în asociere cu peniciline a determinat scăderea clearance-ului metotrexatului şi creşterea consecutivă a toxicităţii metotrexatului. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dozele de leucovorin trebuie crescute şi administrate pe o perioadă mai lungă. Probenecid: administrat în asociere, probenecidul diminuează secreţia tubulară renală de ampicilină şi sulbactam; acest fapt duce la concentraţii plasmatice crescute şi prelungite, creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică şi creşterea riscului de toxicitate. Afectarea testelor de laborator: în cadrul testelor urinare cu reactiv Benedict, Fehling sau Clinitest TM au fost raportate glicozurii fals-pozitive. În cazul administrării ampicilinei la gravide, a fost observată scăderea tranzitorie a concentraţiei plasmatice a estriolului, estriol-glucuronidului, estronei conjugate şi estradiolului. 4 Acest efect este posibil şi în cazul administrării intramusculare sau intravenoase a asocierii sulbactam sodic- ampicilină sodică. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea La animale studiile asupra funcţiei de reproducere nu au demonstrat afectarea fertilităţii sau leziuni ale fătului cauzate de sultamicilină. Sarcina Sulbactamul și ampicilina traversează bariera fetoplacentară. Cu toate acestea, nu a fost determinată siguranţa administrării la gravide. De aceea, în timpul sarcinii, sultamicilina trebuie administrată numai dacă beneficiul preconizat depăşeşte riscul potenţial. Alăptarea Nu se recomandă administrarea sultamicilinei la femeile care alăptează. Concentraţii mici de ampicilină şi sulbactam sunt excretate în laptele matern. Administrarea sultamicilinei la femeile care alăptează poate determina sensibilizare, diaree, candidoze şi eritem cutanat la sugar. 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor. 4.8. Reacţii adverse În general, sultamicilina este bine tolerată. Majoritatea reacţiilor adverse observate au fost uşoare sau moderate şi tolerate bine pe măsură avansării tratamentului. În tabelul următor sunt prezentate toate reacţiile adverse care au apărut în studiile clinice multidoză efectuate cu sultamicilină administrată la adulţi, în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Infecţie cu candida Colită pseudomembranoasă Rezistenţă patogenă Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie, pancitopenie, timp de coagulare crescut Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii anafilactoide, incluzând şoc anafilactic, sindromul Kounis Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, somnolenţă Ameţeli Neurotoxicitate Tulburări Vasculită alergică 5 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee Tulburări gastro- intestinale Diaree Dureri abdominale, greaţă Vărsături, stomatită Enterocolită Melenă, enterocolită hemoragică, xerostomie, durere la nivelul abdomenului superior, disgeuzie, flatulenţă, decolorare a limbii Tulburări hepatobiliare Icter, funcţie hepatică anormală Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens-Johnson, eritem multiform, eritem cutanat tranzitor, prurit, reacţie dermică, angioedem Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Tulburări renale şi ale căilor biliare Nefrită tubulo- interstiţială Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate Inflamarea mucoaselor Investigaţii diagnostice Alanin aminotransferaza crescută, aspartat aminotransferaza crescută Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 6 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9. Supradozaj La om, nu sunt suficiente date privind toxicitatea acută a ampicilinei sare de sodiu şi a sulbactamului sare de sodiu. Teoretic, supradozajul medicamentului determină manifestări care reprezintă, în principal, extensia reacţiilor adverse la medicament. Trebuie avut în vedere faptul că acumularea de antibiotice beta-lactamice în concentraţii mari la nivelul SNC poate produce efecte neurologice, incluzând convulsii. În cazul apariţiei convulsiilor, se recomandă sedarea cu diazepam. Excreţia sultamicilinei poate fi accelerată prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: combinaţie de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamaze, codul ATC: J01CR04. Studiile biochimice întreprinse în culturi bacteriene pure au demonstrat că sulbactamul este un inhibitor ireversibil al celor mai importante beta-lactamaze produse de microorganismele penicilino-rezistente. În timp ce activitatea antibacteriană a sulbactamului se limitează în principal la Neisseriaceae, capacitatea sulbactamului sodic de a împiedica distrugerea penicilinelor şi cefalosporinelor de către microorganismele rezistente a fost a confirmată prin studii care au folosit tulpini rezistente şi în care sulbactamul sodic a prezentat efecte sinergice cu penicilinele şi cefalosporinele. Deoarece sulbactamul se leagă şi de unele proteine care fixează penicilinele, unele tulpini sensibile devin mai susceptibile la asociere decât la antibioticul beta-lactamic singur. Componentul bactericid al acestui medicament este ampicilina, o aminopenicilină care, ca şi benzilpenicilina, acţionează împotriva microorganismelor sensibile, în timpul stadiului de multiplicare activă, prin inhibarea biosintezei mucopeptidelor peretelui celular. Sultamicilina este eficace faţă de o gamă largă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative cuprinzând: Staphylococcus aureus şi epidermidis (incluzând tulpini penicilino-rezistente şi unele tulpini meticilino- rezistente), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis şi alte specii de Streptococcus, Haemophilus influenzae şi parainfluenzae (tulpini beta-lactamazo pozitive şi negative), Moraxella catarrhalis, anaerobi incluzând Bacteroides fragilis şi specii înrudite, Escherichia coli; specii de Klebsiella, specii de Proteus (indol-pozitive şi indol-negative), specii de Enterobacter; Morganella morganii, specii de Citrobacter; Neisseria meningitidis şi Neisseria gonorrhoeae. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice La om, după administrare orală, în timpul absorbţiei sultamicilina este hidrolizată în sulbactam şi ampicilină într-un raport molar de 1:1. Biodisponibilitatea unei doze orale este 80% dintr-o doză egală de sulbactam şi ampicilină administrată intravenos. Administrarea postprandială nu afectează biodisponibilitatea sistemică a sultamicilinei. Concentraţiile plasmatice maxime ale ampicilinei administrată ca sultamicilină sunt de aproximativ două ori mai mari decât acelea ale unei doze egale de ampicilină administrată pe cale orală. La voluntari sănătoşi timpii de înjumătăţire sunt de circa 0,75 şi 1 oră pentru sulbactam, respectiv ampicilină, 50-75% din fiecare substanţă fiind excretate nemetabolizate în urină. Timpii de înjumătăţire sunt crescuţi la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală. 7 Probenecidul scade secreţia tubulară renală a ampicilinei şi sulbactamului. Administrarea în asociere de probenecid şi sultamicilină determină creşterea şi prelungirea concentraţiilor plasmatice de ampicilină şi sulbactam (vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă La animalele de laborator a fost observată glicogeneza. La om, acest fenomen la om este dependent de doză şi de timp şi nu este de aşteptat să apară la doze terapeutice şi în tratament de scurtă durată. La animale nu au fost efectuate studii pe termen lung care să evalueze efectul carcinogen. Componenetele individuale ale sultamicinei (ampicilină/sulbactam) nu au demonstrat efect mutagen. Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoarece şi la şobolan cu doze mai mari decât cele terapeutice la om, nu au demonstrat afectarea fertilităţii şi nici a fătului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor Nucleu Lactoză anhidră Amidon de porumb uscat Amidon glicolat de sodiu tip A Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu. Film Macrogol 6000 Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Talc. 6.2. Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3. Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temeperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5. Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din Al/PVC/PVdC a câte 6 comprimate filmate. 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 8 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ PFIZER EUROPE MA EEIG Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8273/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2020 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.