1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2046/2009/01-02 Anexa 2 2048/2009/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zyvoxid 600 mg comprimate filmate Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine linezolid 600 mg. După reconstituire cu 123 ml apă, fiecare 5 ml suspensie orală conţin linezolid 100 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare 5 ml conţin 1052,9 mg zahăr, 500 mg manitol (E421), 35,0 mg aspartam (E951), 11,4 mg sodiu, cel mult 16,8 mg fructoză, cel mult 43,8 mg sorbitol (E420), 10 mg benzoat de sodiu (E211), cel mult 1 mg etanol, echivalent cu 1 mg/5 ml (0,02% masă/volum). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimat filmat, oval, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate cu „ZYV”pe una din feţe şi „600” pe cealaltă faţă. Granule pentru suspensie orală Granule de culoare albă până la galben-portocalie, care pot conține aglomerări de culoare albă până la galben-portocalie-brună, cu aromă de portocale. Suspensia reconstituită este omogenă, de culoare albă până la galben-portocalie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice • Tratamentul pneumoniilor nosocomiale. • Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite. Zyvoxid este indicat la adulţi în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare dobândite, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-pozitiv sensibile. Pentru a determina în ce măsură Zyvoxid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile). Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram negativ. 2 • Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4) Zyvoxid este indicat la adulţi pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ale ţesuturilor moi complicate numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii Gram pozitiv sensibile. Linezolid nu prezintă activitate împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi la care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ doar dacă nu sunt alternative terapeutice disponibile (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii trebuie iniţiat simultan tratamentul împotriva germenilor Gram negativ. Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist (de exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase). Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Tratamentul poate fi iniţiat cu soluţie perfuzabilă, comprimate filmate sau granule pentru suspensie orală. Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%. Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi: Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului. Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice. Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice. Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament. Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt identice, şi anume: Infecţii Doza Durata tratamentului Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv Pneumonie comunitară dobândită Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate 400 mg până la 600 mg de 2 ori pe zi Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. 3 Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţa renală (Cl cr < 30 ml/min): nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu. Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, la aceşti pacienţii linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu. Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Doza orală recomandată se administrează de 2 ori pe zi. Calea de administrare: orală Comprimatele filmate pot fi administrate în afara meselor sau concomitent cu alimentele. Suspensia orală poate fi administrată în afara meselor sau concomitent cu alimentele. Doza de 600 mg corespunde la 30 ml suspensie constituită (adică 6 linguriţe a câte 5 ml). Aspectul după reconstituire este o suspensie albă până la galben-portocaliu. Se loveşte uşor flaconul pentru a dispersa granulele. Se adaugă cantitatea totală de 123 ml apă în două etape, rezultând 150 ml suspensie orală. După adăugarea primei jumătăţi din volum, se agită energic pentru a umezi toate granulele. Apoi se adaugă a doua jumătate şi se agită energic pentru a obţine o suspensie uniformă. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienţi. • Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente. Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent următoarele medicamente: • pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid, tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute. 4 • pacienţi aflaţi în tratament cu inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.1), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT 1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Mielosupresie La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid ar putea fi expuşi unui risc sporit de a prezenta discrazii sanguine comparativ cu pacienţii mai tineri. Riscul apariţiei acestor modificări pare legat de durata tratamentului. Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu şedinţe de dializă, și în pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la serveră. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la pacienţii - cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă; - trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, numărul celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora; - cu insuficienţă renală severă sau insuficiență hepatică moderată până la severă; - la care tratamentul se prelungeşte peste intervalul de 10-14 zile. La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea strictă a concentraţiei de hemoglobină, hemoleucogramei şi numărului de trombocite. În cazul apariţiei mielosupresiei semnificative, tratamentul cu linezolid trebuie întrerupt, cu excepţia cazurilor când continuarea acestuia este absolut necesară. În aceste situaţii trebuie monitorizată intensiv hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare terapeutică . În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de numărul iniţial de celule sanguine, trebuie monitorizată săptămânal hemoleucograma (incluzând concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară). În studii clinice de tip „tratament de ultimă instanţă” a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii sanguine au fost raportate şi după punerea pe piaţă, mai multe înregistrându-se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid timp de peste 28 de zile. După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care momentul debutului este cunoscut, la majoritatea pacienţilor, tratamentul cu linezolid a fost administrat pe o perioadă mai mare de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor au înregistrat o recuperare completă sau parţială în urma întreruperii tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie. Dezechilibrul mortalităţii în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu infecţii sanguine Gram-pozitive determinate de prezenţa cateterului Într-un studiu deschis efectuat la pacienţi cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0 %)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de starea clinică la debutul infecţiei cu germeni Gram pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii determinate doar de bacterii Gram pozitiv (risc relativ 2,48; interval de încredere 95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) la grupul tratat cu linezolid, la pacienţi care au avut orice alt germen patogen sau la pacienţi care nu au avut nici un germen patogen la debut (risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu clinic. În timpul studiului, în grupul de tratament cu linezolid mai mulţi pacienţi au dezvoltat o infecţie cu 5 germeni patogeni Gram negativ şi au decedat ca urmare a infecţiilor cu aceşti germeni patogeni Gram negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate la care a fost demonstrată sau presupusă existenţa infecţiei concomitente cu germeni Gram negativ, doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram negativ. Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea majorităţii antibioticelor, inclusiv linezolid, şi pot varia ca severitate de la diaree uşoară până la colită letală. Prin urmare, este importat să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după utilizarea linezolidului. Dacă se suspectează sau se confirmă diareea asociată tratamentului cu antibiotice sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul curent cu agenţi antibacterieni, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situaţie. Acidoză lactică În cazul utilizării linezolidului au fost raportate cazuri de acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor bicarbonatului sau hiperventilaţie în timpul tratamentului cu linezolid trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul apariţiei acidozei lactice, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri. Disfuncţie mitocondrială Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Se pot produce evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia, nevrita optică şi neuropatia periferică, drept consecinţă a acestei inhibiţii; aceste evenimente sunt mai frecvente la utilizarea medicamentului pe o perioadă mai lungă de 28 de zile. Sindrom serotoninergic Au fost raportate spontan cazuri grave de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de linezolid şi medicamente serotoninergice, incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioidele (vezi pct. 4.5). Ca urmare, administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor când utilizarea concomitentă a acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu deficit cognitiv, hiperpirexie, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, trebuie întrerupt tratamentul cu unul sau cu ambele medicamente. Dacă se întrerupe tratamentul cu medicamente serotoninergice, pot să apară simptome de întrerupere. Hiponatremie şi SIADH Hiponatremia şi/sau sindromul de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) au fost observate la unii pacienţi trataţi cu linezolid. Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor serice de sodiu în cazul pacienţilor cu risc de hiponatremie, cum sunt vârstnicii sau pacienţii care iau medicamente care pot scădea concentraţiile de sodiu din sânge (de exemplu diuretice tiazidice, cum este hidroclorotiazida). Neuropatie periferică şi nevrită optică La pacienţi trataţi cu Zyvoxid au fost raportate cazuri de neuropatie periferică şi nevrită optică; aceste raportări au provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă recomandată, de 28 de zile. 6 Toţi pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu, modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte de câmp vizual. În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este necesar. La pacienţii trataţi cu Zyvoxid pe perioade mai mari decât durata recomandată de 28 de zile, funcţia aparatului vizual trebuie monitorizată regulat. Dacă apare neuropatie periferică sau nevrită optică, beneficiul continuării tratamentului cu Zyvoxid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri. Este posibil să existe un risc sporit de neuropatii în cazul utilizării linezolidului la pacienţi cărora li se administrează în prezent sau li s-au administrat recent medicamente antimicobacteriene pentru tratamentul tuberculozei. Convulsii La pacienţii trataţi cu Zyvoxid au fost raportate convulsii. În cele mai multe cazuri au existat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor. Pacienţii trebuie avertizaţi să-şi informeze medicul curant dacă au avut convulsii în antecedente. Inhibitorii monoaminooxidazei Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); totuşi, la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date foarte limitate din studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă efectuate cu linezolid la pacienţi cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc de inhibare a MAO. Ca urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Utilizarea cu alimente bogate în tiramină Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5). Suprainfecţie Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care apare suprainfecţia în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate. Grupe speciale de pacienţi Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă maximă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Este recomandat ca linezolidul să fie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Afectarea fertilităţii Linezolidul scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la şobolanii masculi adulţi. Aceste modificări apar la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om. Nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin la om (vezi pct. 5.3). Studii clinice Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile. În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni ale piciorului diabetic, decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Ca urmare, experienţa privind utilizarea linezolidului la aceşti pacienţi este limitată. 7 Excipienţi Sodiu Zyvoxid 600 mg comprimate filmate conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat. Pacienţii care urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu pot fi informaţi că acest medicament practic „nu conţine sodiu”. Fructoză, sorbitol, zahăr, manitol Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală conţine zahăr, sorbitol (care este o sursă de fructoză) şi manitol (vezi pct. 2). Prin urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament. Medicamentele orale care conţin fructoză pot vătăma dinţii atunci când sunt utilizate frecvent sau pentru o lungă perioadă de timp (de exemplu pentru două săptămâni sau mai mult). Din cauza conţinutului de manitol, este posibil un uşor efect laxativ al suspensiei orale. Sodiu Acest medicamentul conţine 11,4 mg de sodiu (vezi pct. 2) per doza de 5 ml, echivalent cu 0,57% din doza maximă recomandată (DZR) de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Conţinutul de sodiu trebuie să fie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată. Benzoat de sodiu Acest medicament conţine benzoat de sodiu (vezi pct. 2). Benzoaţii pot creşte nivelurile de bilirubină neconjugată prin separarea bilirubinei de albumină, care poate creşte incidenţa de icter la nou-născuţi. Hiperbilirubinemia la nou-născuţi poate conduce la kernicter (depuneri de bilirubină neconjugată în ţesutul cerebral) şi encefalopatie. Etanol Acest medicament conţine cel mult 1 mg etanol (vezi pct. 2) per doza de 5 ml, echivalent cu mai puţin de 0,025 ml bere sau 0,01 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va determina efecte semnificative. Aspartam Suspensia orală reconstituită conţine aspartam (vezi pct. 2), care este o sursă de fenilalanină echivalentă cu 20 mg/5 ml. Prin urmare, această formulare ar putea fi dăunătoare în cazul persoanelor cu fenilcetonurie. Pentru pacienţii cu fenilcetonurie, se recomandă Zyvoxid soluţie perfuzabilă sau comprimate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai monoaminooxidazei Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei şi linezolid au furnizat date limitate. Ca urmare, administrarea linezolidului în aceste situaţii este recomandată numai dacă este posibilă urmărirea atentă a evoluţiei pacientului (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Interacţiuni potenţiale care determină creşterea tensiunii arteriale Studiile clinice la voluntari sănătoşi normotensivi au arătat că linezolidul determină o creştere a tensiunii arteriale determinată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau cu fenilpropanolamină a avut ca rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-15 mm Hg înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu 14-18 mm Hg înregistrată după administrea de pseudoefedrină sau de fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu 8-11 mm Hg după 8 administrarea de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la pacienţii hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine valoarea dorită a tensiunii arteriale. Interacţiuni serotoninergice potenţiale Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi. Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (2 doze de 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au fost observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză și febră). Experienţa după punerea pe piaţă a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului cu linezolid şi dextrometorfan, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente. În practica clinică au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării linezolidului concomitent cu medicamente serotoninergice incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și opioidele. Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care este esenţial tratamentul cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este prezentată la pct. 4.4). Utilizarea cu alimente bogate în tiramină La subiecţii care au utilizat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din soia, cum este sosul de soia). Medicamente metabolizate de citocromul P450 Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi nu inhibă nici una dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Similar, linezolidul nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani. Ca urmare pentru linezolid nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul CYP450. Rifampicină Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat pe un număr de 16 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat o doză de 600 mg de linezolid de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea concentraţiei plasmatice maxime (C max ) a linezolidului şi a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cu o valoare medie de 21 % [inverval de încredere 90 %, 15, 27], respectiv 32 % [interval de încredere 90 %, 27, 37]. Nu se cunosc mecanismul de acţiune şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni. Warfarină Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10 % a valorii maxime a INR , şi de 5 % a ASC a INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la om. 9 Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic. Alăptarea Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se pot excreta în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării. Fertilitatea În cadrul studiilor la animale, linezolidul a cauzat o reducere a fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau simptomelor de afectare a acuităţii vizuale (după cum se descrie la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar oricare dintre aceste simptome. 4.8 Reacţii adverse Tabelul de mai jos prezintă o listă a reacţiilor adverse la medicament, cu frecvenţa acestora, bazată pe datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 6000 de pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu dozele recomandate de linezolid. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: diaree (8,9%), greaţă (6,9%), vărsături (4,3%) şi cefalee (4,2%). Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus la întreruperea tratamentului au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului. Reacţiile adverse suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel în categoria „cu frecvenţă necunoscută”, întrucât frecvenţa efectivă nu poate fi estimată din datele disponibile. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, organe şi sisteme Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări candidoză, candidoză orală, candidoză vaginală, infecţii fungice colită asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colită pseudomembranoasă *, vaginită Tulburări hematologice şi limfatice trombocitopen ie*, anemie* † pancitopenie*, neutropenie, leucopenie*, eozinofilie anemie sideroblastică * mielosupresie*, 10 Aparate, organe şi sisteme Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări ale sistemului imunitar anafilaxie Tulburări metabolice şi de nutriţie hiponatremie acidoză lactică* Tulburări psihice insomnie Tulburări ale sistemului nervos cefalee, alterare a gustului (gust metalic), ameţeală convulsii*, neuropatie periferică*, hipoestezie, parestezie sindrom serotoninergic** Tulburări oculare neuropatie optică*, vedere înceţoşată* modificări asociate defectelor de câmp vizual* nevrită optică*, pierderea vederii*, modificări ale acuităţii vizuale*, modificări ale percepţiei vizuale a culorii*, Tulburări acustice şi vestibulare tinitus Tulburări cardiace aritmie (tahicardie) Tulburări vasculare hipertensiune arterială accident ischemic tranzitoriu, flebită, tromboflebită Tulburări gastro- intestinale diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale localizate sau generalizate, constipaţie, dispepsie pancreatită, gastrită, distensie abdominală, xerostomie, glosită, fecale lipsite de consistenţă, stomatită, modificări de culoare sau afectare a limbii decolorare superficială a dinţilor Tulburări hepatobiliare valori neobişnuite ale testelor funcţiei hepatice; concentraţii crescute ale AST, ALT sau fosfatazei alcaline creşterea bilirubinei totale Afecţiuni prurit, erupţii angioedem, necroliză epidermică alopecie 11 Aparate, organe şi sisteme Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) cutanate şi ale ţesutului subcutanat cutanate tranzitorii urticarie, dermatită buloasă, dermatită, diaforeză toxică # , sindromul Stevens-Johnson # , vasculită prin hipersensibilizare Tulburări renale şi ale căilor urinare concentraţii crescute de azot ureic sanguin (BUN) insuficienţă renală, concentraţii crescute ale creatininei, poliurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului afecţiuni vulvovaginale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare febră, durere localizată frisoane, fatigabilitate, durere la locul injectării, sete intensă Investigaţii diagnostice Biochimie Creşterea concentraţiilor LDH, creatinkinazei, lipazei, amilazei sau a glicemiei postprandiale. Scăderea concentraţiilor proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului. Creşterea sau scăderea concentraţiilor de potasiu sau bicarbonat. Hematologie Creşterea numărului de neutrofile sau eozinofile. Scăderea concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de Biochimie Creşterea concentraţiilor de sodiu sau calciu. Scăderea glicemiei postprandiale. Creşterea sau scăderea cloremiei. Hematologie Creşterea numărului de reticulocite. Scăderea numărului de neutrofile. 12 Aparate, organe şi sisteme Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) hematii. Creşterea sau scăderea numărului trombocitelor sau leucocitelor. * Vezi pct. 4.4 ** Vezi pct. 4.3 şi 4.5 # RA a cărei frecvenţă a fost estimată utilizând „Regula lui 3” † Vezi mai jos Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială. † În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile, anemia a fost raportată la 2,0% din pacienţi. Într-un program tip “compassionate use” la pacienţi cu infecţii care pot pune în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a fost de 2,5 % (33/1326), comparativ cu 12,3 % (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9 % (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile, comparativ cu 15 % (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile. Copii şi adolescenţi Datele de siguranţă din studii clinice bazate pe un eşantion de peste 500 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi 17 ani) nu indică o diferenţă a profilului de siguranţă al linezolidului la pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii s-ar putea dovedi utile: Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale împreună cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi, prin hemodializă într-o proporţie oarecare. La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat vărsături şi tremor. 13 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antibiotice, codul ATC: J01XX08 Proprietăţi generale Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de antimicrobiene, numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram pozitiv şi a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un mecanism de acţiune unic: se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un component esenţial al procesului de translaţie. In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, cel mai important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolid este durata de timp în care concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie. Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie) • Pragurile CMI pentru linezolid sunt cele ale Comitetului European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST): Microorganism Praguri de sensibilitate (g/ml) Sensibil Rezistent Stafilococi şi enterococi  4 mg/l >4 mg/l Streptococi (incluzând S. pneumoniae)  2 mg/l >4 mg/l • Pragurile CMI fără legătură cu specia sunt:”Sensibil”  2 mg/l şi „Rezistent” >4 mg/l. Aceste praguri au fost determinate mai ales pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi nu sunt dependente de distribuţia CMI pentru anumite specii. Aceste praguri ale CMI sunt folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea sensibilităţii. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii. Categoria Specii sensibile Microorganisme Gram pozitiv aerobe: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Stafilococi coagulazo-negativi 14 Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococi de grup C Streptococi de grup G Microorganisme Gram pozitiv anaerobe: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Specii de Peptostreptococcus Specii rezistente Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Specii de Neisseria Enterobacteriaceae Specii de Pseudomonas * Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor clinice terapeutice aprobate. Deşi in vitro linezolid prezintă acţiune şi împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea sa clinică în infecţii cu aceste specii. Rezistenţă Rezistenţa încrucişată Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro efectuate pe culturi microbiene de stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino- rezistenţi şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi au arătat că, de regulă, linezolid este activ împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de chimioterapice antimicrobiene. Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN ribozomal. Ca şi în cazul altor antibiotice, administrarea linezolid pentru perioade îndelungate şi/sau pentru tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibiliţătii. Rezistenţă la linezolid a fost raportată în cazul enterococilor, stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativi, fiind apreciată în general, cu terapia de lungă durată, utilizarea materialelor prostetice sau existenţa abceselor nedrenate. În cazul infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe controlul infecţiei. Informaţii din studiile clinice Studii la copii şi adolescenţi: În cadrul unui studiu deschis, eficienţa linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) a fost comparată cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) în tratarea infecţiilor cauzate de patogeni Gram-pozitivi suspectaţi sau dovediţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate cutanate şi structurale cutanate, bacteriemie determinată de prezenţa cateterului, bacteriemie de etiologie necunoscută şi alte infecţii) la copii cu vârste cuprinse între 0 şi 11 ani. Ratele de vindecare clinică la populaţia evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: -4,9, 14,6). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Zyvoxid conţine în principal (s)-linezolid, care este substanţa biologic activă şi este metabolizată în derivaţi inactivi. Absorbţie După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. 15 Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%). Absorbţia nu este afectată semnificativ de către alimente. S-a determinat că C max şi C min plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid) la au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68 [2,68] mg/l. Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi până la atingerea stării de echilibru, valorile determinate ale C max şi C min au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament. Distribuţie La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi, echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31 % şi nu este dependentă de concentraţie. În cadrul studiilor efectuate la un număr limitat voluntari s-au determinat concentraţiile de linezolid în diverse lichide ale organismului, după administrarea de doze repetate. Raportul concentraţiilor de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1, respectiv 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru în lichidul interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ, după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1. Metabolizare Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU- 142300) şi hidroxietilglicina (PNU-142586). Hidroxietilglicina reprezintă metabolitul principal la om şi se presupune că se formează printr-un proces non-enzimatic. Acidul aminoetoxiacetic se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră. Eliminare La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de hidroxietilglicină (40 %), nemodificat (30 %) şi ca acid aminoetoxiacetic (10 %). Teoretic, nu se găsesc urme de linezolid nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6 %, respectiv 3 % din fiecare doză apare sub formă de hidroxietilglicină, respectiv acid aminoetoxiacetic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al linezolidului este în medie de 5-7 ore. Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului. În condiţiile creşterii dozelor de linezolid, se observă un grad uşor de disproporţionalitate a clearance- ului. Aceasta pare să se datoreze unui clearance renal şi non-renal mic la concentraţii mai mari de linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţii cu insuficienţă renală După administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere de 7-8 ori a concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min.), însă fără creşterea ariei de sub curba (ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a medicamentului ca atare. Deşi prin hemodializă sunt îndepărtaţi în parte metaboliţii principali ai linezolidului, concentraţiile plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de 600 mg de linezolid au fost destul de mari după dializă comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. 16 La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate. Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului aminoetoxiacetic şi hidroxietilglicinei nu este influenţată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrare de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii corporale exprimată în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei. La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la fiecare 8 ore zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la adulţi. La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutăţii corporale exprimată în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li se administrează 10 mg/kg la fiecare 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă. La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează 600 mg la fiecare 12 ore zilnic vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care primesc aceeaşi doză. La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la 12 ore sau la 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare nu se recomandă administrarea linezolid pentru tratamentul empiric al infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi. Vârstnici Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Femei Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20 % raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate corporală. Deoarece timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă 17 Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi expuşi la nivele aproximativ egale cu cele de la om. Aceste efecte au fost reversibile la şobolanii maturizaţi din punct de vedere sexual dar nu şi în cazul animalelor tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a spermatozoizilor şi hipertrofia celulelor epiteliale din testiculele şobolanilor masculi adulţi precum şi hiperplazia epididimului. Se pare că linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan. Administrarea suplimentară de testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi a epididimului. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi şobolani nu au demonstrat efecte teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele de la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la urmaşii de şoarece. A fost observată o uşoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. La şobolani a fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificarea redusă a sternului, scăderea ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii corporale şi a consumului de hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de dozele terapeutice la om, calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor. La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi se excretă în lapte, concentraţiile măsurate fiind similare cu cele din plasmă. Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine. După administrarea linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare axonală nereversibilă, de intensitate uşoară către moderată, a nervului sciatic la doza de 80 mg/kg şi zi. Un grad minim degenerare a nervului sciatic a fost observat de asemenea la un mascul care a primit acestă doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfopatologică atentă a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de administrare, la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa nervului optic de intensitate uşoară până la moderată, dar relaţia directă cu administrarea medicamentului a fost nesigură datorită caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere microscopic degenerescenţa nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană, unilaterală a nervului optic observată la şobolani în vârstă şi poate fi o accentuare a unei modificări obişnuite de fond. Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, altele decât cele prezentate la alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Zyvoxid 600 mg comprimate filmate Nucleu Celuloză microcristalină (E 460) Amidon de porumb Amidonglicolat de sodiu tip A Hidroxipropilceluloză (E 463) Stearat de magneziu (E 572) 18 Film Hipromeloză (E 464) Dioxid de titan (E171) Macrogol Ceară Carnauba (E 903) Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală Zahăr Manitol (E 421) Celuloză microcristalină (E 460) Carboximetilceluloză sodică (E 466) Aspartam (E 951) Dioxid de siliciu coloidal, anhidru (E 551) Citrat de sodiu (E 331) Gumă Xanthan (E 415) Benzoat de sodiu (E 211) Acid citric anhidru (E 330) Clorură de sodiu Edulcoranţi (fructoză, maltodextrină, (derivată din porumb), glicirizinat de monoamoniu, sorbitol) Aromă naturală şi artificială de portocale Nor-cap Aromă naturală şi artificială de cremă de portocale Nor-cap Aromă naturală şi artificială de mentă S.D F93125 Aromă naturală şi artificială de vanilie S.D Aromatizanţi (acetoin, alfa-tocoferol aldehidă, aldehidă anisică, beta-cariofilen, acid n-butiric, lactat de butil butiril, delta-decalactonă, dimetil benzil carb acetat, alcool etilic, butirat de etil, etil maltol, etil vanilin, furaneol, terpeni de grepfruit, heliotropină, maltodextrină, amidon alimentar modificat, succinat de monometil, aldehidă de portocale, ulei de portocale FLA CP, ulei de portocale Valencia 2X, esenţă din ulei de portocale, carbonili din suc de portocale, terpeni de portocale, ulei esenţial de mentă, propilenglicol, ulei de mandarine, extract de vanilie, vanilină, apă) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Zyvoxid 600 mg comprimate filmate 3 ani Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală Medicamentul în ambalajul original: 2 ani. După reconstituire: 3 săptămâni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. Înainte de reconstituire: A se păstra flaconul bine închis După reconstituire: A se păstra flaconul în ambalajul original 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zyvoxid 600 mg comprimate filmate Cutie cu un blister PVC/Al a 10 comprimate filmate Cutie cu un flacon conţinând 10 comprimate filmate Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală 19 Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) cu capacitatea de 240 ml, conţinând 66 g granule pentru suspensie orală. Fiecare flacon este închis cu capac din polipropilenă prevăzut cu sistem de siguranţă pentru copii şi este ambalat în cutie cu o linguriţă dozatoare dublă a 2,5 ml şi a 5 ml. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Afânaţi granulele şi reconstituiţi folosind 123 ml de apă în două alicote aproximativ egale pentru a produce 150 ml de suspensie orală. Suspensia trebuie agitată puternic după fiecare adăugare de apă. Aspectul după reconstituire este o suspensie de culoare alb până la galben-portocaliu. Înainte de utilizare, răsturnaţi uşor flaconul de câteva ori. A nu se agita. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ PFIZER EUROPE MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles, Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2046/2009/01-02 2048/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei-Octombrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2023 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.