1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11181/2018/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine clorhidrat de idarubicină 5 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă Pulbere de culoare cărămizie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Idarubicina este un medicament antimitotic şi citotoxic, utilizat, de obicei, în scheme chimioterapice asociate, care includ şi alte medicamente citotoxice, fiind indicată în următoarele tipuri de cancer: Adulţi - Leucemia acută non-limfoblastică [LANL, cunoscută şi sub denumirea de leucemie mieloblastică acută (LMA)], ca terapie de linia întâi pentru inducerea remisiunii sau pentru inducerea remisiunii la pacienţii cu leucemie recidivată sau refractară. - Tratament de linia a doua în leucemie acută limfocitară (LAL). Copii şi adolescenţi - Tratament de primă linie în leucemia acută non-limfoblastică (LANL), în asociere cu citarabină, pentru inducerea remisiunii. - Tratament de linia a doua în leucemia limfoblastică acută (LLA). 4.2 Doze și mod de administrare ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează sub formă de soluţie reconstituită numai pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6). Administrarea trebuie să se facă lent, pe parcursul a 5 până la 10 minute, prin perfuzie intravenoasă în clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%, prin intermediul tubului cu o curgere liberă. Nu este recomandată injectarea directă datorită riscului de extravazare, care poate apărea chiar şi în prezenţa întoarcerii adecvate de sânge la aspirare în ac (vezi pct. 4.4). Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală. 2 Leucemie acută non-limfoblastică (LANL/LMA) Adulţi: Schema recomandată este de 12 mg/m 2 şi zi, administrată intravenos, timp de 3 zile, în cazul asocierii cu alte medicamente antileucemice (citarabină). Idarubicina mai poate fi administrată în monoterapie sau asociată cu alte medicamente antitumorale, în doză de 8 mg/m 2 şi zi, timp de 5 zile. Copii şi adolescenţi: 10-12 mg/m 2 i.v. zilnic, timp de 3 zile, administrată intravenos lent, în asociere cu citarabină. NOTĂ: Acestea sunt instrucţiuni orientative. Pentru dozele exacte, consultaţi protocoalele individuale. Leucemie acută limfocitară (LAL) Adulţi: Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 12 mg/m 2 şi zi, administrată intravenos, timp de trei zile. Copii: Schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 10 mg/m 2 şi zi, administrată intravenos, timp de trei zile. NOTĂ: Acestea sunt instrucţiuni orientative. Pentru dozele exacte, consultaţi protocoalele individuale. Totuşi, aceste regimuri de doze trebuie să ia în considerare statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxice, în cazul administrării în asociere. Ajustarea dozelor Disfuncţie hepatică şi renală: Deşi pe baza datelor disponibile limitate nu se pot face recomandări speciale de dozaj la pacienţii cu disfuncţie hepatică şi/sau renală, trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii cu valori plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei mai mari de 2 mg% (vezi pct. 4.4). Idarubicina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severă (vezi pct. 4.3). 4.3 Contraindicații - hipersensibilitate la idarubicină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; - hipersensibilitate la alte antracicline şi antracendione; - insuficienţă hepatică severă; - insuficienţă renală severă; - insuficienţă cardiacă severă; - infarct miocardic recent; - aritmii severe; - mielosupresie persistentă; - tratament anterior cu doze cumulative maxime de idarubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione (vezi pct. 4.4); - alăptarea trebuie întrerupă în timpul terapiei cu idarubicină (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții pentru utilizare ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai administrării intravenoase sub supravegherea unor medici de specialitate cu experienţă în utilizarea chimioterapiei citostatice. 3 Aceasta garantează că tratamentul complicaţiilor severe ale bolii şi/sau ale tratamentului acesteia (de exemplu, hemoragie, infecţii) poate fi efectuat imediat şi eficient. Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă starea pacienţilor trebuie să fie ameliorată după eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate). Funcţie cardiacă. Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antracicline care poate fi manifestat prin evenimente precoce (acute) sau tardive (întârziate). Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a idarubicinei se manifestă, în principal, ca tahicardie sinusală şi/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificări nespecifice de segment ST şi undă T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular şi de ramură. Aceste efecte nu anticipează, de obicei, dezvoltarea ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rar importanţă clinică şi, în general, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu idarubicină. Evenimente tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea întârziată apare, de obicei, tardiv pe parcursul terapiei sau în 2-3 luni de la încheierea acesteia, dar au fost semnalate şi reacţii tardive apărute după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) redusă şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific, cardiomegalia şi hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost semnalate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. ICC cu potenţial letal este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă care limitează doza medicamentului. Nu a fost definită o limită de doză cumulativă pentru idarubicină. Cu toate acestea, cardiomiopatia legată de idarubicină a fost raportată la 5% dintre pacienţii cărora li s-au administrat intravenos doze cumulative totale de 150-290 mg/m 2 . Datele disponibile privind pacienţii care au primit idarubicină pe cale orală în doze cumulative de până la 400 mg/m 2 evidenţiază o probabilitate scăzută de cardiotoxicitate. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţilor să li se administreze idarubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a scădea la minim riscul de inducere a disfuncţiei cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulată a FEVS în cursul terapiei, cu întreruperea promptă a idarubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achiziţie multiplă (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Este recomandată o evaluare iniţială cu o ECG şi o MUGA, sau ECHO, în special la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Trebuie efectuate MUGA sau ECHO repetate pentru determinarea FEVS, în special la doze cumulative de antraciclină mai mari. Tehnica utilizată pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi. Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculară activă sau latentă, radioterapia anterioară sau concomitentă pe mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi utilizarea concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea inimii sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu, trastuzumab). Nu se recomandă administrarea antraciclinelor, incluzând idarubicina, în asociere cu alte medicamente cardiotoxice, cu excepţia cazului în care funcţia cardiacă a pacientului este monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.5). Pacienţii care primesc antracicline după întreruperea tratamentului cu alte medicamente cardiotoxice, în special a celor cu timp de înjumătăţire mare, cum ar fi trastuzumab, pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de apariţie a cardiotoxicităţii. Timpul de înjumătăţire raportat pentru trastuzumab este variabil. Trastuzumab poate persista în circulaţie până la 7 luni. Prin urmare, atunci când este posibil, medicii trebuie să evite tratamentul cu antracicline pe o perioadă de până la 7 luni după încetarea tratamentului cu trastuzumab. Dacă sunt utilizate antraciclinele înainte de acest moment, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei inimii. 4 Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de strictă la pacienţii cărora li se administrează doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicină se poate produce la doze cumulative mai mici, independent de prezenţa sau absenţa factorilor de risc cardiaci. Copiii şi sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace. Este posibil ca toxicitatea idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie aditivă. Toxicitate hematologică. Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La toţi pacienţii cărora li se administrează doze terapeutice din acest medicament va apărea mielosupresie severă. Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină, inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia) dependentă de doză şi este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament. Leucopenia şi neutropenia sunt, de obicei, severe; de asemenea, anemia şi trombocitopenia pot să apară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge cea mai scăzută valoare la 10 până la 14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine, în general, la valori normale, în timpul celei de-a treia săptămâni. În timpul fazei de mielosupresie severă, au fost raportate decese datorate infecţiilor şi/sau hemoragiilor. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe includ febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces. Dacă apare neutropenia febrilă este recomandat tratamentul cu un antibiotic intravenos. Leucemie secundară. La pacienţii cărora li s-au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost raportată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care afectează ADN-ul, când pacienţiilor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă de apariţie de 1 până la 3 ani. Toxicitate gastro-intestinală. Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă, poate evolua în câteva zile până la ulceraţii ale mucoasei. La cei mai mulţi pacienţi acest eveniment advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţii cărora li s-a administrat idarubicină pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au administrat medicamente cunoscute pentru complicaţiile gastro-intestinale, au fost observate episoade de evenimente gastro-intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţii cu boală gastro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să evalueze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat. Funcţie hepatică şi/sau renală. Întrucât alterarea funcţiei hepatice şi/sau renale poate afecta distribuţia idarubicinei, se recomandă evaluarea funcţiei hepatice şi renale prin teste de laborator clinice convenţionale (utilizând ca indicatori bilirubina serică şi creatinina serică) înaintea începerii şi pe toată durata tratamentului. În mai multe studii clinice de fază III, tratamentul a fost contraindicat dacă nivelurile serice de bilirubină şi/sau creatinină au depăşit 2,0 mg%. În general, în cazul altor antracicline, se practică o reducere cu 50% a dozei dacă nivelurile de bilirubină se găsesc în intervalul 1,2 – 2,0 mg% (vezi pct. 4.2). Efecte la locul injectării. Injectarea într-un vas mic sau administrările repetate în aceeaşi venă pot determina apariţia sclerozei venoase. Respectarea procedurilor recomandate de administrare reduce la minimum riscul flebitei/tromboflebitei la locul injectării (vezi pct. 4.2). Extravazare. Extravazarea idarubicinei în timpul injectării intravenoase poate determina durere locală, leziuni tisulare severe (veziculare, celulită severă) şi necroză tisulară. În cazul apariţiei semnelor sau simptomelor de extravazare pe durata administrării intravenoase a idarubicinei, perfuzia trebuie întreruptă imediat. 5 În cazuri de extravazare, poate fi utilizat dexrazoxane pentru a preveni sau a reduce leziunea tisulară. Sindrom de liză tumorală. Idarubicina poate induce hiperuricemie datorită catabolizării crescute a purinelor care însoţeşte liza rapidă indusă de medicament a celulelor neoplazice („sindrom de liză tumorală”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului şi creatininei trebuie evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce complicaţiile posibile ale sindromului de liză tumorală. Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. La pacienţii imunocompromişi, administrarea vaccinurilor vii sau a vaccinurilor vii atenuate (precum cel pentru febra galbenă) poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina. Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienţii care primesc idarubicină. Pot fi administrate vaccinuri cu bacterii/virusuri omorâte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat. Sistemul reproducător. Idarubicina poate provoca genotoxicitate. Pacienții de sex masculin și feminin cărora li s-a administrat clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți să adopte măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi o perioadă după tratament. Bărbații tratați cu clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți, dacă este cazul și dacă există disponibilitate, să solicite consiliere despre prezervarea spermei, datorită posibilității de infertilitate ireversibilă provocată de tratament (vezi pct. 4.6). Pacienții care doresc să aibă copii după încheierea tratamentului trebuie să fie sfătuiți să discute mai întâi cu specialistul potrivit. Altele. Similar altor medicamente citotoxice, au fost semnalate cazuri de fenomene tromboflebitice şi tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar la utilizarea idarubicinei. Medicamentul poate provoca o colorare în roșu a urinei pentru 1-2 zile după administrare şi pacienţii trebuie să fie informați cu privire la acest fapt. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Idarubicina fiind un mielosupresor puternic, schemele chimioterapice asociate care conţin şi alte medicamente cu acţiune similară pot duce la o toxicitate aditivă, în special privind efectele medulare/hematologice şi gastro-intestinale (vezi pct 4.4). Utilizarea idarubicinei în chimioterapie asociată cu alte medicamente cu potenţial cardiotoxic, precum şi utilizarea concomitentă a altor compuşi activi la nivel cardiac (de exemplu beta-blocante), necesită monitorizarea atentă a funcţiei cardiace pe parcursul tratamentului. Modificările funcţiei hepatice sau renale induse de terapii concomitente pot afecta metabolizarea, farmacocinetica şi eficacitatea terapeutică şi/sau toxicitatea idarubicinei (vezi pct. 4.4). Radioterapia efectuată concomitent sau cu 2-3 săptămâni anterior tratamentului cu idarubicină determină un efect mielosupresor aditiv. Administrarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (de exemplu, cel pentru febra galbenă) nu se recomandă, din cauza unui risc de boală sistemică cu potențial letal. Riscul este crescut la subiecţii care sunt deja imunodeprimați din cauza afecțiunii lor de fond. Dacă este disponibil, trebuie administrat un vaccin inactivat. La asocierea anticoagulantelor orale cu chimioterapie antineoplazică, se recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR (raportul internaţional normalizat), deoarece riscul unei interacţiuni nu poate fi exclus. Ciclosporina A: Administrarea în asociere de ciclosporină A în calitate de chimiosensibilizator unic a crescut semnificativ ASC a idarubicinei (de 1,78 ori) şi ASC a idarubicinol (de 2,46 ori) la pacienţii cu leucemie acută. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Poate fi necesară o ajustare a dozei la unii pacienţi. 6 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina. Există date limitate provenite din utilizarea idarubicinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Idarubicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial justifică riscul potențial asupra fătului. Pacienta trebuie informată despre pericolul potențial pentru făt. Femeile cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână gravide și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu idarubicină și timp de cel puțin 6,5 luni după ultima doză. Bărbații cu partenere de sex feminin cu potențial fertil trebuie să fie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu idarubicină și timp de cel puțin 3,5 luni după ultima doză (vezi pct. 4.4). Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă idarubicina sau metaboliţii acesteia sunt excretaţi în laptele matern. Deoarece alte antracicline sunt excretate în laptele matern și datorită potențialului idarubicinei pentru reacții adverse grave la sugari, femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu idarubicină și timp de cel puțin 14 zile după ultima doză. Fertilitatea. Idarubicina poate determina modificări cromozomiale ale spermatozoizilor umani. De aceea, bărbaţii care urmează tratament cu idarubicină trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace timp de cel puțin 3,5 luni după ultima doză (vezi pct. 4.4). Atât bărbații, cât și femeile, trebuie să solicite recomandări privind prezervarea fertilității înainte de tratament. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Efectele idarubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate sistematic. 4.8 Reacții adverse Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu idarubicină (vezi şi pct. 4.4), cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Infecţii Frecvente: Sepsis/septicemie Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente: Leucemie secundară (leucemie acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic) Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută: Pancitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Anafilaxie Tulburări endocrine Foarte frecvente: Anorexie Mai puţin frecvente: Deshidratare Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: Hiperuricemie Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom de liză tumorală 7 Tulburări ale sistemului nervos Rare: Hemoragii cerebrale Tulburări cardiace Frecvente: Insuficienţă cardiacă congestivă, bradicardie, tahicardie sinusală, tahiaritmii, reducerea asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, cardiomiopatii** Mai puţin frecvente: Infarct miocardic, anomalii ECG* Foarte rare: Pericardită, miocardită, bloc atrioventricular şi bloc de ramură Tulburări vasculare Frecvente: Hemoragie, flebită, tromboflebită Mai puţin frecvente: Şoc Foarte rare: Tromboembolie, bufeuri Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: Greaţă, vărsături, mucozită/stomatită, diaree, durere abdominală sau senzaţie de arsură, eroziuni/ulceraţii Frecvente: Hemoragii la nivelul tractului gastro-intestinal, durere la nivelul părții inferioare a abdomenului Mai puţin frecvente: Esofagită, colitㆠ(incluzând enterocolită severă/enterocolită neutropenică cu perforare) Foarte rare: Eroziuni sau ulceraţii gastrice Tulburări hepatobiliare: Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Foarte frecvente: Alopecie Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie/prurit şi hipersensibilitate a tegumentelor iradiate („reacţie de iradiere de rebound”) ‡ Mai puţin frecvente: Urticarie, hiperpigmentare a tegumentelor şi unghiilor, celulită § , necroză tisulară Foarte rare: Eritem acral Cu frecvenţă necunoscută: Toxicitate locală, modificări cutanate Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, cefalee, frisoane * Modificări nespecifice ale segmentului ST ** Vezi pct. 4.4 pentru semne şi simptome asociate † Inclusiv enterocolită severă/enterocolită neutropenică cu perforaţie ‡ „Reacţia de iradiere de rebound” § Acest eveniment poate fi sever Descrierea reacţiilor adverse selectate Sistemul hematopoietic Mielosupresia pronunţată este cea mai severă reacţie adversă a tratamentului cu idarubicină. Totuşi, aceasta este necesară pentru eradicarea celulelor leucemice (vezi pct. 4.4). Cardiotoxicitate ICC este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă a medicamentului care limitează doza (vezi pct. 4.4). 8 Gastrointestinale Stomatită şi, în cazuri severe, ulceraţia mucoasei, deshidratare provocată de vărsături severe şi diaree; risc de perforaţie a colonului etc. La nivelul locului de administrare Flebită/tromboflebită şi măsurile de prevenţie discutate la pct. 4.2; infiltratele paravenoase neintenţionate pot provoca durere, celulită severă şi necroză tisulară. Alte reacţii adverse: hiperuricemia Prevenirea simptomelor prin hidratare, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pot minimiza complicaţiile potențiale ale sindromului de liză tumorală. Copii şi adolescenţi Reacţiile adverse sunt similare la adulţi, copii şi adolescenţi, cu excepţia unei susceptibilităţi mai mari a copiilor la cardiotoxicitatea indusă de antracicline (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Doze foarte mari de idarubicină pot determina fenomene de toxicitate miocardică acută, în interval de 24 ore şi mielosupresie severă în interval de 1-2 săptămâni. A fost observată insuficienţă cardiacă tardivă până la câteva luni după administrarea unei supradoze de antracicline. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie, fiind posibilă apariţia de hemoragii digestive şi leziuni severe ale mucoaselor. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici şi imunomodulatori, agenţi antineoplazici, antibiotice citotoxice şi substanţe înrudite, antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB06 Idarubicina este un analog al daunorubicinei care determină alterarea ADN-ului prin procese de intercalare, exercitând un efect inhibitor asupra sintezei acizilor nucleici şi interferă cu activitatea enzimei topoizomerază II. Absenţa grupării metoxi în poziţia 4 a structurii de antraciclină conferă compusului un caracter puternic lipofil, determinând o rată mai mare de preluare celulară comparativ cu doxorubicina şi daunorubicina. S-a demonstrat că idarubicina are o activitate mai crescută comparativ cu daunorubicina şi este eficientă în leucemii şi limfoame, atât în administrare i.v., cât şi orală. Studiile in vitro pe celule umane şi murine rezistente la antraciclină au demonstrat un grad mai redus de rezistenţă încrucişată pentru idarubicină în comparaţie cu doxorubicina şi daunorubicina. Studii la animale privind cardiotoxicitatea au indicat faptul că idarubicina are in indice terapeutic mai mare comparativ cu daunorubicina şi doxorubicina. Principalul metabolit, idarubicinol, s-a demonstrat a avea activitate antitumorală în modele experimentale, atât in vitro, cât şi in vivo. La şobolan, idarubicinolul administrat în aceleaşi doze ca şi idarubicina, este în mod evident mai puţin cardiotoxic decât aceasta. 9 5.2 Proprietăți farmacocinetice La adulţi, după administrarea orală a 10 până la 60 mg/m 2 idarubicină, idarubicina a fost rapid absorbită cu atingerea unei concentraţii plasmatice maxime de 4-12,65 ng/ml în 1 până la 4 ore de la administrare. Timpul de înjumătăţire terminal a fost de 12,7±6,0 ore (mediu±DS). După administrarea intravenoasă a idarubicinei la adulţi, timpul de înjumătăţire terminal a fost de 13,9±5,9 ore, asemănător cu cel observat după administrarea orală. După administrarea intravenoasă la pacienţi cu funcţie renală şi hepatică normale, idarubicina este eliminată din circulaţia sistemică (timpul de înjumătăţire plasmatică variind între 11-25 h) şi este transformată masiv într-un metabolit activ, idarubicinol, care este eliminat lent, cu un timp de înjumătăţire plasmatică între 41-69 h. Medicamentul este în majoritate eliminat prin excreţie biliară, în principal, sub formă de idarubicinol. La pacienții cu afecțiune hepatică se recomandă reducerea dozelor. Studiile privind concentraţiile intracelulare (elementele figurate ale sângelui şi celulele măduvei osoase) ale medicamentului la pacienţii cu leucemie au arătat că concentraţiile celulare de vârf ale idarubicinei se ating la câteva minute după administrare. Concentraţiile de idarubicină şi idarubicinol din celulele nucleate sanguine şi medulare sunt de peste 100 ori mai mari decât cele plasmatice. Rata de dispariţie a idarubicinei din plasmă şi celule a fost comparabilă cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 15 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al idarubicinolului din celule a fost de aproximativ 72 ore. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică şi renală. Proprietăţile farmacocinetice ale idarubicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau insuficienţă renală nu au fost pe deplin evaluate. Este de aşteptat ca la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, metabolizarea idarubicinei să fie afectată putând conduce la concentraţii plasmatice mai mari de medicament. Distribuţia idarubicinei poate fi, de asemenea, afectată de insuficienţa renală. Prin urmare, o reducere a dozei ar trebui să fie luată în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4), idarubicina fiind contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi. Determinări farmacocinetice la 7 pacienţi pediatrici cărora li s-a administrat intravenos idarubicină în doze cuprinse între 15 şi 40 mg/m 2 în 3 zile de tratament au evidenţiat un timp de înjumătăţire mediu de 8,5 ore (interval: 3,6 – 26,4 ore). Metabolitul activ, idarubicinol, s-a acumulat în timpul celor 3 zile de tratament, având un timp de înjumătăţire mediu de 43,7 ore (interval: 27,8-131 ore). Într-un studiu separat, determinările de farmacocinetică la 15 pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat idarubicină oral în doze cuprinse între 30 şi 50 mg/m 2 în decursul a 3 zile de tratament, concentraţia plasmatică maximă de idarubicină a fost de 10,6 ng/ml (interval cuprins între 2,7-16,7 ng/ml în doză de 40 mg/m 2 ). Timpul de înjumătăţire terminal median al idarubicinei a fost de 9,2 ore (interval: 6,4-25,5 ore). După cele 3 zile de tratament s-a observat o acumulare semnificativă de idarubicinol. La copii şi adolescenţi, valoarea timpului de înjumătăţire terminal al idarubicinei după administrarea i.v. a fost comparabil cu cel observat după administrarea intravenoasă. Deoarece C max al idarubicinei este similar la copii, adolescenţi şi adulţi după administrarea orală, cinetica absorbţiei nu pare să fie diferită la adulţi faţă de copii şi adolescenţi. Atât după administrarea orală, cât şi după cea i.v., valorile timpilor de înjumătăţire de eliminare ale idarubicinei la copii şi adolescenţi sunt diferite de cele observate la adulţi. Valorile clearance-ului complet din organism al idarubicinei raportate la adulţi de 30-107,9 l/oră/m 2 sunt mai mari decât valorile de 18-33 l/oră/m 2 raportate la copii şi adolescenţi. Deşi idarubicina are un volum foarte mare de distribuţie atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi, sugerând faptul că mare parte din medicament este legat de ţesuturi, timpul de înjumătăţire de eliminare mai scurt şi clearance- 10 ul complet din organism mai mic nu sunt în întregime explicate de volumul de distribuţie aparent mai mic la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel de la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranță Majoritatea studiilor in vitro şi in vivo desfăşurate au evidenţiat faptul că idarubicina este genotoxică. Idarubicina administrată intravenos s-a demonstrat a fi carcinogenă, toxică asupra organelor de reproducere şi embriotoxică şi teratogenică la şobolan. Nu s-au observat efecte notabile asupra mamelor sau descendenţilor la şobolan după administrarea intravenoasă în timpul perioadelor peri şi post natale a unei doze de până la 0,2 mg/kg/zi. Nu se cunoaşte dacă idarubicina se excretă în laptele matern. Idarubicina administrată intravenos, asemănător altor medicamente citotoxice cu structură de antraciclină, a fost carcinogenă la şobolan. Un studiu local privind siguranţa a arătat faptul că extravazarea medicamentului determină necroză tisulară. DL 50 (valori medii) a idarubicinei administrată intravenos a fost 4,4 mg/kg la şoarece, 2,9 mg/kg la şobolan şi aproximativ 1,0 mg/kg la câine. Sistemele-ţintă principale, după administrarea unei doze unice au fost sistemul hemolimfopoietic şi, în mod special la câine, tractul gastrointestinal. Efectele toxice după administrare repetată a idarubicinei pe cale intravenoasă au fost investigate la şobolan şi câine. Sistemele-ţintă principale, după administrarea intravenoasă a idarubicinei la speciile de animale mai sus menţionate, au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastrointestinal, rinichii, ficatul şi organele reproducătoare masculine şi feminine. În ceea ce priveşte inima, studiile subacute şi de cardiotoxicitate au indicat faptul că idarubicina administrată intravenos a determinat cardiotoxicitate uşoară până la moderată numai la doze letale, în timp ce doxorubicina şi daunorubicina au determinat o afectare evidentă a miocardului la doze neletale. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Lactoză anhidră. 6.2 Incompatibilități Administrarea concomitentă în aceeaşi seringă cu alte medicamente trebuie evitată. Trebuie evitat contactul cu orice soluţie cu pH alcalin, deoarece va duce la degradarea medicamentului. Idarubicina nu trebuie amestecată cu heparina, datorită incompatibilităţii chimice care poate conduce la precipitare. 6.3 Perioada de valabilitate Medicamentul ambalat pentru comercializare: 3 ani Soluția reconstituită: A se utiliza imediat după preparare. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie injectabilă. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Prepararea soluției și administrarea intravenoasă 11 Idarubicina trebuie dizolvată în 5 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia rezultată este hipotonă şi trebuie urmată procedura recomandată pentru administrare, descrisă mai jos. Măsuri de preotecţie Datorită naturii toxice a acestei substanţe se fac următoarele recomandări: - personalul trebuie instruit în privinţa tehnicii adecvate de reconstituire şi manipulare; - femeile gravide din personal nu trebuie să lucreze cu acest medicament; - personalul care manevrează idarubicina trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie (ochelari, halate, precum şi mănuşi şi măşti de unică folosinţă); - trebuie stabilită o anumită arie pentru reconstituire (preferabil sub un sistem cu curgere laminară); suprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, cu faţa posterioară plastifiată; - toate instrumentele utilizate pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie plasate în pungi pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă; - vărsarea sau scurgerea trebuie tratate cu o soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (1% clor liber), preferabil prin absorbţie, apoi cu apă; - toate materialele pentru curăţare trebuie înlăturate după cum s-a indicat anterior; - contactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat prin spălare cu cantităţi mari de apă sau săpun şi apă sau soluţie de bicarbonat de sodiu şi apoi trebuie consultat medicul; - în cazul contactului cu ochiul (ochii), ridicaţi pleopa (pleoapele) şi clătiţi ochiul (ochii) afectaţi cu cantităţi mari de apă, timp de cel puţin 15 minute, apoi consultaţi medicul; - spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor; - se va arunca orice soluţie neutilizată. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ PFIZER EUROPE MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11181/2018/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2024 12 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.