1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11180/2018/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZAVEDOS 10 mg capsule 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine clorhidrat de idarubicină 10 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule gelatinoase cu corpul alb-opac, capacul roşu-portocaliu opac, inscripţionate radial pe capac cu „Idarubicin 10” cu cerneală neagră, conţinând o pulbere portocalie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Clorhidratul de idarubicină, folosit de obicei în scheme chimioterapice asociate, care includ şi alte medicamente citotoxice, este indicat în: - leucemia mieloblastică acută (non-limfocitară) (LMA) pentru inducerea remisiunii la pacienţii cu leucemie mieloblastică acută netratată anterior, recidivată sau refractară, atunci când medicamentul nu poate fi administrat intravenos din motive medicale, psihologice sau sociale.; - cancer mamar avansat, în monoterapie, după eşecul chimioterapiei de primă alegere, care nu a inclus antracicline. 4.2 Doze și mod de administrare ZAVEDOS 10 mg se administrează pe cale orală. Doza se calculează de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală, dar trebuie să se ia în considerare statusul hematologic al pacientului, precum şi dozele altor medicamente citotoxice, în cazul administrării în asociere. Clorhidratul de idarubicină poate fi folosit atât în monoterapie, cât şi în cadrul schemelor polichimioterapice ce cuprind şi alte medicamente citotoxice. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu puţină apă; nu trebuie supte, zdrobite sau mestecate. Se pot administra şi în timpul unei mese uşoare. Înaintea administrării se va verifica integritatea capsulelor. Adulţi: Leucemie acută non-limfocitară: schema recomandată în cadrul monoterapiei este de 30 mg/m 2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei zile; în cazul asocierii cu alte medicamente antileucemice, doza recomandată este de 15-30 mg/m 2 şi zi, administrată pe cale orală, timp de trei zile. 2 Cancer mamar avansat: schema recomandată în cazul administrării în monoterapie este de 45 mg/m 2 , oral, fie într-o singură zi, fie fracţionat pe parcursul a trei zile consecutive; cura se repetă la fiecare 3-4 săptămâni în funcţie de gradul de refacere hematologică. În cadrul regimurilor polichimioterapice se poate administra oral o doză de 35 mg/m 2 . Se recomandă ca doza maximă cumulativă să nu depăşească 400 mg idarubicină/m 2 . Copii: eficacitatea şi siguranţa administrării idarubicinei la copii nu a fost stabilită. La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală: reducerea dozelor trebuie luată în considerare la pacienţii cu valori plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei mai mari de 2 mg%. Clorhidratul de idarubicină nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severă (vezi pct. 4.3). 4.3 Contraindicații - hipersensibilitate la idarubicină, alte antracicline şi antracendione sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1; - insuficienţă hepatică severă; - insuficienţă renală severă; - insuficienţă cardiacă severă, infarct miocardic recent, aritmii severe; - mielosupresie persistentă; - sarcină şi alăptare; - tratament anterior cu doze cumulative maxime de idarubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione (vezi pct. 4.4); - alăptarea trebuie oprită în timpul terapiei cu idarubicină (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare ZAVEDOS 10 mg este destinat utilizării sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în folosirea chimioterapiei citostatice. Aceasta garantează că tratamentul complicaţiilor severe ale bolii şi/sau ale tratamentului acesteia (de exemplu, hemoragie, infecţii) poate fi efectuat imediat şi eficient. Este necesar să existe la dispoziţie secţii dotate cu laborator şi echipamente de susţinere adecvate, atât pentru monitorizarea toleranţei la medicament, cât şi pentru protejarea şi susţinerea unui pacient imunocompromis prin fenomene de toxicitate post-medicamentoasă. Trebuie să existe posibilităţi de tratament rapid şi eficient al unei afecţiuni hemoragice şi/sau al unor infecţii severe. Având un efect citotoxic puternic, dacă pulberea din capsule vine în contact cu ochii, pielea sau mucoasele, acestea trebuie spălate imediat cu apă. Înainte de începerea tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg starea pacienţilor trebuie să fie ameliorată după eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate). Este necesară o monitorizare hematologică atentă, pe linie granulocitară, eritrocitară şi plachetară în timpul tratamentului cu ZAVEDOS 10 mg, datorită efectului puternic mielosupresor. Similar oricărui medicament citostatic, mielosupresia severă survine la doze terapeutice de idarubicină. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu mielosupresie preexistentă, indusă de chimioterapia sau radioterapia anterioare, decât dacă beneficiile astfel obţinute depăşesc riscurile. Funcţie cardiacă. Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antracicline care poate fi manifestat prin evenimente precoce (acute) sau tardive (întârziate). Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a idarubicinei se manifestă, în principal, ca tahicardie sinusală şi/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificări nespecifice de segment ST şi undă T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular şi de ramură. Aceste efecte nu anticipează, de obicei, dezvoltarea ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rar importanţă clinică şi, în general, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu idarubicină. 3 Evenimente tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea întârziată apare, de obicei, tardiv pe parcursul terapiei sau în 2-3 luni de la încheierea acesteia, dar au fost semnalate şi reacţii tardive apărute după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) redusă şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific, cardiomegalia şi hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost semnalate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. ICC cu potenţial letal este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă care limitează doza medicamentului. Nu a fost definită o limită de doză cumulativă pentru idarubicină. Cu toate acestea, cardiomiopatia legată de idarubicină a fost raportată la 5% dintre pacienţii cărora li s-au administrat intravenos doze cumulative totale de 150-290 mg/m 2 . Datele disponibile privind pacienţii care au primit idarubicină pe cale orală în doze cumulative de până la 400 mg/m 2 evidenţiază o probabilitate scăzută de cardiotoxicitate. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţilor să li se administreze idarubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a scădea la minim riscul de inducere a disfuncţiei cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulată a FEVS în cursul terapiei, cu întreruperea promptă a idarubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achiziţie multiplă (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Este recomandată o evaluare iniţială cu o ECG şi o MUGA, sau ECHO, în special la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Trebuie efectuate MUGA sau ECHO repetate pentru determinarea FEVS, în special la doze cumulative de antraciclină mai mari. Tehnica utilizată pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi. Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculară activă sau latentă, radioterapia anterioară sau concomitentă pe mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi utilizarea concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea inimii sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu, trastuzumab). Nu se recomandă administrarea antraciclinelor, incluzând idarubicina, în asociere cu alte medicamente cardiotoxice, cu excepţia cazului în care funcţia cardiacă a pacientului este monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.5). Pacienţii care primesc antracicline după întreruperea tratamentului cu alte medicamente cardiotoxice, în special a celor cu timp de înjumătăţire mare, cum ar fi trastuzumab, pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de apariţie a cardiotoxicităţii. Timpul de înjumătăţire raportat pentru trastuzumab este variabil. Trastuzumab poate persista în circulaţie până la 7 luni. Prin urmare, atunci când este posibil, medicii trebuie să evite tratamentul cu antracicline pe o perioadă de până la 7 luni după încetarea tratamentului cu trastuzumab. Dacă sunt utilizate antraciclinele înainte de acest moment, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei inimii. Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de strictă la pacienţii cărora li se administrează doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicină se poate produce la doze cumulative mai mici, independent de prezenţa sau absenţa factorilor de risc cardiaci. Copiii şi sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace. Este posibil ca toxicitatea idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie aditivă. Toxicitate hematologică. Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La toţi pacienţii cărora li se administrează doze terapeutice din acest medicament va apărea mielosupresie severă. Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină, inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia) dependentă de doză şi este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament. Leucopenia şi neutropenia sunt, de obicei, severe; de asemenea, anemia şi trombocitopenia pot să apară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge cea mai scăzută valoare la 10 până la 4 14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine, în general, la valori normale, în timpul celei de-a treia săptămâni. În timpul fazei de mielosupresie severă, au fost raportate decese datorate infecţiilor şi/sau hemoragiilor. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe includ febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces. Dacă apare neutropenia febrilă este recomandat tratamentul cu un antibiotic intravenos. Leucemie secundară. La pacienţii cărora li s-au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost raportată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care afectează ADN-ul, când pacienţiilor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă de apariţie de 1 până la 3 ani. Toxicitate gastro-intestinală. Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă, poate evolua în câteva zile până la ulceraţii ale mucoasei. La cei mai mulţi pacienţi acest eveniment advers dispare până în a treia săptămână de terapie. Ocazional, la pacienţii cărora li s-a administrat idarubicină pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au administrat medicamente cunoscute pentru complicaţiile gastro-intestinale, au fost observate episoade de evenimente gastro-intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţii cu boală gastro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să evalueze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat. Funcţie hepatică şi/sau renală. La pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renală este necesară ajustarea dozelor, întrucât alterările funcţiei hepatice şi/sau renale pot afecta distribuţia idarubicinei. Funcţia acestor organe trebuie evaluată cu ajutorul testelor clinice de laborator convenţionale (utilizând drept indicatori bilirubina şi creatinina plasmatică), înainte şi în timpul tratamentului. În câteva studii clinice de faza III, tratamentul a fost contraindicat dacă valorile plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei au depăşit 2 mg%. În cazul altor antracicline se utilizează, în general, reducerea cu 50% a dozei atunci când valorile plasmatice ale bilirubinei sunt între 1,2-2 mg% (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu ZAVEDOS 10 mg necesită atât o supraveghere clinică atentă a pacientului, cât şi monitorizarea parametrilor de laborator. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie să se ia măsurile adecvate pentru controlarea oricărei infecţii sistemice. În leucemia acută limfocitară, pacienţilor cu vârsta peste 55 ani trebuie să li se administreze un tratament eficace de susţinere în cursul perioadei aplastice. Sindrom de liză tumorală. Idarubicina poate induce hiperuricemie datorită catabolizării crescute a purinelor care însoţeşte liza rapidă indusă de medicament a celulelor neoplazice (“„sindrom de liză tumorală”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului şi creatininei trebuie evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce complicaţiile posibile ale sindromului de liză tumorală. Clorhidratul de idarubicină poate colora urina în roşu timp de 1-2 zile după administrare, fiind necesară avertizarea pacienţilor. Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţii. La pacienţii imunocompromişi, administrarea vaccinurilor vii sau a vaccinurilor vii atenuate (precum cel pentru febra galbenă) poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienţii care primesc idarubicină. Pot fi administrate vaccinuri cu bacterii/virusuri omorâte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat. Sistemul reproducător. Idarubicina poate provoca genotoxicitate. Pacienții de sex masculin și feminin tratați cu clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți să adopte măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și o perioadă după tratament. Bărbații tratați cu clorhidrat de idarubicină sunt sfătuiți, dacă este cazul și dacă există disponibilitate, să solicite consiliere despre prezervarea spermei, datorită posibilității de infertilitate ireversibilă 5 provocată de tratament (vezi pct. 4.6). Pacienții care doresc să aibă copii după încheierea tratamentului trebuie să fie sfătuiți să discute mai întâi cu specialistul potrivit. Altele Medicamentul poate provoca o colorare în roșu a urinei pentru 1-2 zile după administrare şi pacienţii trebuie să fie informați cu privire la acest fapt. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Idarubicina fiind un mielosupresor puternic, schemele chimioterapice asociate care conţin şi alte medicamente cu acţiune similară pot duce la o toxicitate aditivă, mai ales în privinţa reacţiilor medulare/hematologice şi gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Utilizarea idarubicinei în chimioterapie asociată cu alte medicamente cu potenţial cardiotoxic, precum şi utilizarea concomitentă a altor compuşi activi la nivel cardiac (de exemplu beta blocante) necesită monitorizarea atentă a funcţiei cardiace pe parcursul tratamentului, datorită cumulării efectelor toxice cardiace. Este posibil ca toxicitatea cardiacă a idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie aditivă. Modificările funcţiei hepatice sau renale induse de terapii concomitente pot afecta metabolizarea, farmacocinetica şi eficacitatea terapeutică şi/sau toxicitatea idarubicinei. Radioterapia efectuată concomitent sau cu 2-3 săptămâni anterior tratamentului cu idarubicină determină un efect mielosupresor aditiv. Alimentele nu par a reduce absorbţia idarubicinei, astfel încât ZAVEDOS 10 mg poate fi luat împreună cu o masă uşoară. Administrarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (de exemplu, cel pentru febra galbenă) nu se recomandă, din cauza unui risc de boală sistemică cu potențial letal. Riscul este crescut la subiecţii care sunt deja imunodeprimați din cauza afecțiunii lor de fond. Dacă este disponibil, trebuie administrat un vaccin inactivat. La asocierea anticoagulantelor orale cu chimioterapie antineoplazică, se recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR (raportul internaţional normalizat), deoarece riscul unei interacţiuni nu poate fi exclus. Ciclosporina A: Administrarea în asociere de ciclosporină A în calitate de chimiosensibilizator unic a crescut semnificativ ASC a idarubicinei (de 1,78 ori) şi ASC a idarubicinol (de 2,46 ori) la pacienţii cu leucemie acută. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Poate fi necesară o ajustare a dozei la unii pacienţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina. Există date limitate provenite din utilizarea idarubicinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Idarubicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii cu excepția cazului în care beneficiul potențial justifică riscul potențial asupra fătului. Pacientul trebuie informat despre pericolul potențial pentru făt. Femeile cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână gravide și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu idarubicină și timp de cel puțin 6,5 luni după ultima doză. Bărbații cu partenere de sex feminin cu potențial fertil trebuie să fie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu idarubicină și timp de cel puțin 3,5 luni după ultima doză (vezi pct. 4.4). Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă idarubicina sau metaboliţii acesteia sunt excretaţi în laptele matern. Deoarece alte antracicline sunt excretate în laptele matern și datorită potențialului idarubicinei pentru reacții adverse grave la sugari, femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu idarubicină și timp de cel puțin 14 zile după ultima doză. 6 Fertilitatea. Idarubicina poate determina modificări cromozomiale ale spermatozoizilor umani. De aceea, bărbaţii care urmează tratament cu idarubicină trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace timp de cel puțin 3,5 luni după ultima doză (vezi pct. 4.4). Atât bărbații, cât și femeile trebuie să solicite recomandări privind prezervarea fertilității înainte de tratament. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Efectele idarubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate sistematic. 4.8 Reacții adverse Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu idarubicină (vezi şi pct. 4.4), cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Infecţii Frecvente: Sepsis/septicemie Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente: Leucemie secundară (leucemie acută mieloidă şi sindrom mielodisplazic). Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută: Pancitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Anafilaxie Tulburări endocrine Foarte frecvente: Anorexie Mai puţin frecvente: Deshidratare Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: Hiperuricemie Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom de liză tumorală Tulburări ale sistemului nervos Rare: Hemoragii cerebrale Tulburări cardiace Frecvente: Insuficienţă cardiacă congestivă, bradicardie, tahicardie sinusală, tahiaritmii, reducerea asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, cardiomiopatii** Mai puţin frecvente: Infarct miocardic, anomalii ECG* Foarte rare: Pericardită, miocardită, bloc atrioventricular şi bloc de ramură Tulburări vasculare Frecvente: Hemoragie, flebită, tromboflebită, Mai puţin frecvente: Şoc Foarte rare: Tromboembolism, bufeuri Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Greaţă, vărsături, mucozită/stomatită, diaree, durere abdominală sau senzaţie de arsură, eroziuni/ulceraţii Frecvente: Hemoragii la nivelul tractului gastro-intestinal, durere de burtă 7 Mai puţin frecvente: Esofagită, colitㆠ(incluzând enterocolită severă/enterocolită neutropenică cu perforare) Foarte rare: Eroziuni sau ulceraţii gastrice Tulburări hepatobiliare Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: Alopecie Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie/prurit şi hipersensibilitate a tegumentelor iradiate („reacţie de iradiere de rebound”)‡ Mai puţin frecvente: Urticarie, hiperpigmentare a tegumentelor şi unghiilor, celulită § , necroză tisulară Foarte rare: Eritem acral Cu frecvenţă necunoscută: Toxicitate locală, modificări cutanate Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, cefalee, frisoane * Modificări nespecifice ale segmentului ST ** Vezi pct. 4.4 pentru semne şi simptome asociate † Inclusiv enterocolită severă/enterocolită neutropenică cu perforaţie ‡ „Reacţia de iradiere de rebound” § Acest eveniment poate fi sever Descrierea reacţiilor adverse selectate Sistemul hematopoietic Mielosupresia pronunţată este cea mai severă reacţie adversă a tratamentului cu idarubicină. Totuşi, aceasta este necesară pentru eradicarea celulelor leucemice (vezi pct. 4.4). Cardiotoxicitate ICC este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă a medicamentului care limitează doza (vezi pct. 4.4). Gastrointestinale Stomatită şi în cazuri severe ulceraţia mucoasei, deshidratare provocată de vărsături severe şi diaree; risc de perforaţie a colonului etc. Alte reacţii adverse: hiperuricemia Prevenirea simptomelor prin hidratare, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pot minimiza complicaţiile potențiale ale sindromului de liză tumorală. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 8 4.9 Supradozaj Cazurile de supradozaj raportate la administrarea de ZAVEDOS 10 mg sunt foarte rare. Ambalajul în doză unică este astfel conceput pentru a reduce la minimum riscul de supradozaj. Simptomele supradozajului cu idarubicină includ, în special, fenomene de toxicitate miocardică acută, în interval de 24 ore şi mielosupresie severă în interval de 1-2 săptămâni. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie, fiind posibilă apariţia de hemoragii digestive şi leziuni severe ale mucoaselor. Nu există antidot specific. Trebuie efectuat cât mai curând posibil lavajul gastric. Tratamentul constă în măsuri suportive ale funcţiilor vitale şi tratament simptomatic. Sunt necesare transfuzii de sânge şi izolarea pacientului. Insuficienţa cardiacă congestivă poate apare la mai multe luni după un episod de supradozaj, astfel încât pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a depista primele semne de insuficienţă cardiacă şi pentru a institui tratament corespunzător cât mai precoce. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici şi imunomodulatori, agenţi antineoplazici, antibiotice citotoxice şi substanţe înrudite, antracicline şi substanţe înrudite, idarubicin, codul ATC: L01DB06 Idarubicina face parte din grupa antraciclinelor, antibiotice antitumorale, fiind un derivat sintetic al daunorubicinei. Idarubicina este un agent antimitotic şi citotoxic ce determină alterări ale ADN-ului prin procese de intercalare, prin chelarea ionilor metalici de fier şi cupru sau prin generarea radicalilor liberi. Inhibă topoizomeraza II, permiţând realizarea rupturii dublu catenare determinată de această enzimă, împiedicând totodată reataşarea porţiunilor desprinse, cu efect inhibitor asupra sintezei acizilor nucleici. S-a demonstrat că idarubicina are o activitate mai crescută comparativ cu daunorubicina şi este eficientă în leucemii şi limfoame, atât în administrare i.v., cât şi orală. Rezistenţa apare prin modificări dobândite ale membranelor celulare, care produc scăderea concentraţiei intracelulare a medicamentului, ca urmare a accelerării efluxului antraciclinelor din celule, cât şi prin mecanisme dependente de glicoproteina P, sintetizată în cantităţi crescute ca urmare a amplificării genice şi prin mecanisme dependente de fenotipul MDR (multi drug resistance) cu creşterea activităţii glutation peroxidazei şi scăderea activităţii topoizomerazei II. Studiile in vitro pe celule umane şi murine rezistente la antraciclină au demonstrat un grad mai redus de rezistenţă încrucişată pentru idarubicină în comparaţie cu doxorubicina şi daunorubicina. Principalul metabolit, idarubicinol, s-a demonstrat a avea activitate antitumorală atât in vitro, cât şi in vivo, dar este mai puţin cardiotoxic. La şobolan, idarubicinolul administrat în aceleaşi doze ca şi idarubicina, este în mod evident mai puţin cardiotoxic decât aceasta. 5.2 Proprietăți farmacocinetice După administrarea orală la pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală, idarubicina este rapid absorbită, cu un timp de atingere a concentraţiei plasmatice maxime de 2-4 ore; este eliminată din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare între 10-35 ore şi este extensiv metabolizată într-un derivat activ, idarubicinolul, care este eliminat mai lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică între 33-60 ore. Medicamentul este în majoritate eliminat prin excreţie biliară, în principal sub formă de idarubicinol, excreţia urinară reprezentând 1-2% din doză sub formă nemodificată şi până la 4,6% ca idarubicinol. Nu traverseză bariera hematoencefalică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozei. S-a arătat că valorile medii ale biodisponibilităţii absolute variază între 18 şi 39% (valorile individuale observate în studii au fost cuprinse între 3 şi 77%), în timp ce valorile medii calculate pe baza datelor referitoare la metabolitul activ, idarubicinolul, sunt mai mari (29-58%; valori extreme 12-153%). 9 Alimentele nu influenţează absorbţia idarubicinei, astfel încât capsulele pot fi administrate în timpul unei mese uşoare. Studiile privind concentraţiile intracelulare (elementele figurate ale sângelui şi celulele măduvei osoase) ale medicamentului la pacienţii leucemici au arătat că preluarea este rapidă, aproape concomitent cu apariţia medicamentului în plasmă. Concentraţiile idarubicinei în celulele nucleate sangvine şi medulare sunt de peste 200 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice. Ratele de dispariţie ale idarubicinei şi idarubicinolului din plasmă şi celule au fost comparabile. 5.3 Date preclinice de siguranță Studiile privind potenţialul mutagen şi carcinogen au evidenţiat faptul că idarubicina este genotoxică în majoritatea testelor in vitro şi in vivo şi are potenţial carcinogen, ca majoritatea medicamentelor citotoxice. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri, au demonstrat faptul că idarubicina este embriotoxică şi teratogenă la şobolani la doze de 1,2 mg/m 2 şi zi, i.v. şi este embriotoxică, dar nu şi teratogenă la iepuri la doze de 2,4 mg/m 2 şi zi, i.v. fără efecte toxice la mame. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Conţinutul capsulei: Celuloză microcristalină Stearat de palmitogliceril Capacul capsulei: Oxid roşu de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Gelatină. Corpul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Cerneală de inscripţionare: Shellac Oxid negru de fer (E 172) Propilen glicol Soluție concentrată de amoniu Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. 10 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună ce conţine o capsulă. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ PFIZER EUROPE MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11180/2018/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.