1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12080/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Strattera 4 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluţie orală conţine atomoxetină clorhidrat, echivalent cu atomoxetină 4 mg. Excipient cu efect cunoscut: fiecare ml de soluţie orală conține sorbitol (E420) 32,97 mg, benzoat de sodiu (E211) 0,8 mg, propilen glicol (E1520) și sodiu 2,64 mg, per total. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală Limpede, incoloră 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Strattera este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul ADHD, cum ar fi un medic pediatru, psihiatru de copii/adolescenţi sau psihiatru. Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) sau cu ghidurile din ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases). La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder = tulburare cu deficit de atenţie/hiperactivitate) care erau preexistente în copilărie. Se recomandă coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu Strattera nu trebuie iniţiat atunci când verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului clinic, pacienţii trebuie să prezinte ADHD cu severitate cel puţin moderată, indicată prin afectarea funcţională cel puţin moderată a minim 2 sfere ale vieţii (de exemplu performanţele sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieţii unei persoane. Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament: Un program de tratament complex va include psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat. 2 Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Strattera poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea Strattera în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al tolerabilităţii [de exemplu greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii. Copii şi adolescenţi: Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg: Tratamentul cu Strattera trebuie început cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg atomoxetină/kg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg şi zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină disponibile). Nu s-a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată continuarea tratamentului la maturitate. Pentru a facilita administrarea, soluţia pentru administrare orală Strattera va fi furnizată cu un dispozitiv pentru administrare orală care conţine o seringă pentru utilizare orală de 10 ml, gradată la fiecare mililitru şi un adaptor care se introduce în sticlă. Soluţia orală trebuie administrată în conformitate cu tabelul următor: Limitele intervalului de greutate Doză iniţială Doză-ţintă (kg) (ml/zi) (ml/zi) 16 - 18 2 5 19 2 6 20 - 21 3 6 22 - 24 3 7 25 - 28 3 8 29 - 31 4 9 32 - 34 4 10 35 4 11 36 - 38 5 11 39 - 41 5 12 42 - 44 5 13 45 - 48 6 14 49 to 51 6 15 52-54 7 16 55-58 717 59 718 60-61 8 18 3 62-64 819 65-67 8 20 68-69 9 20 ≥70 10 20 Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg: Tratamentul cu Strattera trebuie început cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg atomoxetină. Nu s-a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi pct. 5.1). Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată sistematic siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg. Adulţi Tratamentul cu Strattera trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistemic. Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament: Screening-ul pre-tratament: Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge un istoric medical şi a se face o evaluare iniţială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi pulsul (vezi pct 4.3 şi 4.4). Monitorizare regulată: Starea cardiovasculară trebuie monitorizată regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale şi a pulsului pe o fişă de urmărire, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate liniile directoare de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială (vezi pct.4.4). Întreruperea tratamentului: În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp. Tratamentul cu Strattera nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp. Trebuie realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi cele ţintă trebuie scăzute la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie scăzute la 25% din doza uzuală recomandată (vezi pct. 5.2). Insuficienţa renală: pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut expunere sistemică la atomoxetină mai mare decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Prin urmare, Strattera poate fi administrat la pacienţii cu ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2). 4 Aproximativ 7% dintre pacienţii aparținând rasei albe au un genotip corespunzător unei enzime CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienţii cu enzime funcţionale. Prin urmare, metabolizatorii lenţi prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator lent, cunoscut, se va lua în considerare administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor. Vârstnici: utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic. Copii cu vârsta sub şase ani: Siguranţa şi eficacitatea utilizării Strattera la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Prin urmare, Strattera nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Pentru administrare orală. Strattera poate fi administrat cu sau fără alimente. Nu se recomandă amestecarea Strattera soluţie orală în alimente sau în apă deoarece există riscul neadministrării dozei complete sau deoarece ar putea avea un impact negativ asupra gustului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1. Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină. În studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază şi, în consecinţă, utilizarea ei nu este recomandată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust. Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe, [vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - efecte cardivasculare]. Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angină, boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii care pot pune viața în pericol şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot fi anevrismul şi accidentul vascular cerebral. Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente (vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Comportament asociat suicidului La pacienţii trataţi cu atomoxetină, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid şi idei suicidare). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetină şi administrarea placebo. Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentelor asociate suicidului. Moarte subită şi anomalii preexistente ale structurii cardiace sau alte probleme cardiace grave A fost raportată moarte subită la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog. 5 Efecte cardiovasculare Atomoxetina poate afecta pulsul şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecvenţei cardiace (media <10 bpm) şi/sau o creştere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) care pot să nu fie importante clinic (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii pacienţi (aproximativ 8-12% dintre adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi prezintă modificări mai pronunţate ale frecvenței cardiace (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre copii şi adolescenţi şi 27-32% dintre adulţii care au experimentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi bătăilor cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive. Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinţe clinice cum ar fi hipertrofia miocardului. Ca rezultat al acestor date, pacienţii care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să aibă o anamneză şi o evaluare fizică minuţioasă pentru depistarea bolilor cardiace, iar pentru cazurile la care constatările iniţiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidenţiază în antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog. Starea cardiovasculară trebuie monitorizată regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a bătăilor cardiace pe o fişă de urmărire înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni pentru a evidenţia posibile creşteri, semnificative clinic. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate liniile directoare de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială. Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct 4.3 Contraindicaţii - Boli Cardiovasculare şi Cerebrovasculare Severe). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a căror condiţie medicală poate să se înrăutăţească prin creşterea tensiunii arteriale şi a bătăilor cardiace, cum ar fi pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare. Pacienţii care au dezvoltat simptome precum palpitații, durere toracică la efort, sincopă inexplicabilă, dispnee sau alte simptome sugestive ale bolii cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog. În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune şi 4.8 Reacţii adverse). Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată cu modificări bruşte ale bătăilor cardiace sau tensiunii arteriale. Efecte cerebrovasculare Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (de exemplu antecedente de boli cardiovasculare, medicaţie concomitentă cu efect de creştere a tensiunii arteriale) trebuie evaluaţi la fiecare consult pentru semnele şi simptomele după iniţierea tratamentului cu atomoxetină. Efecte hepatice Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori serice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu Strattera trebuie întrerupt la 6 pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat. Simptome psihotice sau maniacale Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au un istoric de boală psihotică sau maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţii, gândire delirantă, manie sau agitaţie. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca Strattera să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente. Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu Strattera, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu Strattera, s-a observat mai frecvent labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale. Evenimente de hipersensibilitate posibile Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie. Convulsii Convulsiile reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu atomoxetină trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au un istoric de convulsii. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a frecvenţei convulsiilor, fără o cauză identificabilă. Creştere şi dezvoltare În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea neuropsihică a copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la copiii şi adolescenţilor la care creşterea este insuficientă sau nu câştigă satisfăcător în greutate, trebuie luate în considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizării sexuale, cu toate acestea, nu există decât informaţii limitate privind administrarea pe termen lung. Prin urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată vor fi atent monitorizaţi. Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide Într-un studiu clinic controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o înrăutăţire a ticurilor la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo. Într-un studiu clinic controlat la pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. În două studii clinice controlate (un studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi și un studiu efectuat la pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu atomoxetină nu au avut o înrăutăţire a simptomatologiei anxioase, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi raportări foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8). Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD ar trebui monitorizaţi pentru apariţia sau agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie şi a depresiei sau ticurilor. Copii cu vârsta sub şase ani Strattera nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. 7 Altă utilizare terapeutică Strattera nu este indicat pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii, deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat niciun efect, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). Sorbitol Strattera soluţie orală conţine 32,97 mg sorbitol în fiecare ml. Pacienţii cu probleme ereditare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Strattera soluţie orală conţine 2,64 mg sodiu per ml. Doza maximă de 100 mg de atomoxetină este echivalentă cu 3,3 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g de sodiu pentru un adult. Benzoat de sodiu Strattera soluţie orală conţine 0,8 mg benzoat de sodiu în fiecare ml. Propilen glicol Strattera soluţie orală conţine 9,8 mg propilen glicol în fiecare ml. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei IMAO Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3). Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină] La pacienţii tratați cu aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până la 8 ori şi C max se este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor. Se impune precauţie la asocierea atomoxetină cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele faţă de CYP2D6, la pacienţii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la valori crescute de atomoxetină. Salbutamol (sau alţi beta 2 agonişti) Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi beta 2 agonişti), deoarece se poate potenţa efectul asupra sistemului cardiovascular. Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a salbutamolului (600 μg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) concomitent cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale. Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială, concomitentă de salbutamol şi atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore. Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte aparținând rasei galbene ce a inclus persoane cu genotip de metabolizator rapid, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile). În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a diferit, atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei. Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie 8 monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze, atât pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sau alt beta 2 agonist), în cazul administrării concomitente a acestor medicamente, atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii arteriale. Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice, antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, meflochină, antidepresive triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6. Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Este recomandată prudenţă în cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină reducerea pragului convulsivant (cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, meflochină, clorochină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine, din cauza convulsiilor potenţiale la întrerupere . Medicamente antihipertensive Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie concomitent cu medicamente antihipertensive. Din cauza unei posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/ medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor, fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare. Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă concomitent cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea tensiunii arteriale (cum ar fi salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor, fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare. Medicamente care influenţează farmacocinetica noradrenalinei Medicamentele care influenţează farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenţă când sunt administrate concomitent cu atomoxetina, din cauza efectelor farmacologice potenţial aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina. Medicamente care afectează pH-ul gastric Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei. Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina umană. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina şi/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt. 9 Alăptarea La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atomoxetina se excretă în lapte. Din cauza lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate. Strattera are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atomoxetina a fost asociată cu apariţia oboselii, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală, comparativ cu placebo, în cazul pacienţilor copii, adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le este afectată de atomoxetină. 4.8 Reacţii adverse Copii şi adolescenţi: Rezumatul profilului de siguranţă În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală 1 şi scăderea apetitului alimentar sunt evenimentele adverse cele mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rar, întreruperea tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0% pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar sunt tranzitorii. În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la începutul tratamentului, atât în ceea priveşte creșterea ponderală cȃt și creşterea în înălțime. În medie, după o reducere inițială a creșterii ponderale și creşterii în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au revenit la greutatea medie și înălțimea previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de lungă durată. Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa 2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%). În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (vezi pct. 4.4 - Atenţionări speciale şi precauţii). La pacienţii care utilizau atomoxetină, din cauza efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune arterială ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială. Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările evenimentelor adverse şi investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la copii/adolescenţi. Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), date din raportări spontane (cu frecvenţă necunoscută - care nu poate fi estimată din datele disponibile) 10 Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Tulburări metabolice şi de nutriţie Scădere a apetitului alimentar Anorexie (pierdere a apetitului alimentar) Tulburări psihice Iritabilitate, oscilaţii ale dispoziţiei, insomnie 3 agitație*, anxietate, depresie şi stare depresivă*, ticuri*. Evenimente asociate suicidului, agresivitate, ostilitate, labilitate emoţională* psihoză (incluzând halucinaţii)*. Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, somnolenţă 2 Ameţeli Sincopă, tremor, migrenă parestezie*, hipoestezie*, convulsii**. Tulburări oculare Midriază Vedere înce țoșată Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie sinusală, prelungire a intervalului QT**. Tulburări vasculare Fenomen Raynaud Tulburări respiratorii, Toracice și mediastinale Dispnee (vezi pct. 4.4) Tulburări gastro- intestinale Dureri abdominale 1 , vărsături, greaţă Constipaţie, dispepsie Tulburări hepatobiliare Concentraţii crescute ale bilirubinei serice* Valori anormale/crescute ale testelor funcţionale hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută*. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie Hiperhidroză, reacţii alergice 11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Ezitare la iniţierea micţiunii, retenţie urinară Tulburări ale aparatului genital şi sânului Priapism, durere la nivelul organelor genitale masculine Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate, letargie Durere în piept (vezi pct. 4.4) Astenie Investigaţii diagnostice Creştere a tensiunii arteriale 4 , creștere a frecvenţei cardiace 4 Scădere în greutate 1 Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2 Include, de asemenea, sedare. 3 Include insomnia de adormire, insomnia de trezire în timpul nopţii şi insomnia terminală (de trezire matinală precoce 4 Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiace au fost făcute pe baza măsurării semnelor vitale. *Vezi pct. 4.4 **Vezi pct. 4.4 şi 4.5 Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 (ML) Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizare lentă prin intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi, comparativ cu pacienţii cu metabolizare rapidă prin intermediul CYP2D6 (MR): scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7% MR); depresie combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5% ML şi 4,1% MR); scădere în greutate (7,3% ML, 4,4% MR); constipaţie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); excoriaţii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinală (2,3% ML, 0,8% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte criteriile enunţate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi 0,1% MR). Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea în greutate a fost mai pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la MR şi 1,1 kg la MI). Adulţi: Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea mai ridicată frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal, sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 5%) raportate au fost reprezentate de scădere a apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie (18,4%) şi senzaţie de greaţă (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost senzaţia de greaţă, insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea. Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la iniţierea micţiunii trebuie considerate a avea o potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină. 12 Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările evenimentelor adverse şi pe investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi. Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Tulburări metabolice şi de nutriţie Scădere a apetitului alimentar Tulburări psihice Insomnie 2 Agitaţie*, libido scăzut, tulburări ale somnului, depresie şi stare depresivă*, anxietate. Evenimente asociate suicidului*, agresivitate, ostilitate şi labilitate emoţională*, nelinişte, ticuri* Psihoză (incluzând halucinaţii)* Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli, disgeuzie, parestezie, somnolenţă (incluzând sedare), tremo r Sincopă, migrenă, hipoestezie*. Convulsii** Tulburări vizuale Vedere încețoșată Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie Prelungire a intervalului QT**. Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu, bufeuri Extremităţi reci Fenomen Raynaud Tulburări respiratorii, Toracice și mediastinale Dispnee (vezi pct. 4.4) Tulburări gastro- intestinale Xerostomie, greaţă Durere abdominală 1 , constipaţie, dispepsie, flatulenţă, vărsături. Tulburări hepatobiliare Valori anormale/ crescute ale testelor funcției hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă 13 hepatică acută, concentraţii crescute ale bilirubinei serice* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dermatită, hiperhidroză, erupţie cutanată tranzitorie Reacţii alergice 4 , prurit, urticarie Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare. Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie, poliurie,ezitare la iniţierea micţiunii, retenţie urinară Urgenţă la urinat. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Dismenoree, tulburări de ejaculare, disfuncţie erectilă, prostatită, durere la nivelul organelor genitale masculine Eşec al ejaculării, menstruaţie neregulată, orgasm anormal Priapism Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie, Fatigabilitate, letargie, frisoane, iritabilitate, senzaţie de sete Senzaţie de frig. Durere în piept (vezi pct. 4.4) Investigaţii diagnostice Creştere a tensiunii arteriale 3, Creştere a frecvenței cardiace 3 Scădere ponderală 1 Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2 Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie terminală (de trezire matinală precoce). 3 Constatările în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă au fost făcute pe baza măsurării semnelor vitale 4 Include reacții anafilactice și angioedem. *Vezi pct. 4.4 **Vezi pct. 4.4 şi 4.5 Metabolizatorii lenţi prin intermediul CYP2D6 (ML) Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizare lentă prin intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost mai frecvente şi semnificative din punct de vedere statistic în cazul pacienţilor metabolizatori lenţi, comparativ cu pacienţii cu metabolizare rapidă prin intermediul CYP2D6 (MR): vedere înceţoşată (3,9% ML, 1,3% MR), xerostomie (34,5% ML, 17,4% MR), constipaţie (11,3% ML, 6,7% MR), agitaţie (4,9% ML, 1,9% MR), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% MR), tremor (5,4% ML, 1,2% MR), insomnie (19,2% ML, 11,3% MR), tulburări ale somnului 14 (6,9% ML, 3,4% MR), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% MR), insomnie terminală (3 % ML, 0,9% MR), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% MR), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9% MR), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% MR), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% MR), senzaţie de frig periferică (3% ML, 0,5% MR). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Semne şi simptome În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic, non-letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenţa, ameţelile, tremorul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie) şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin altui medicament. Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină. Abordare terapeutică Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC: N06BA09. Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei (presupusul său mecanism de acţiune), fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi prin oxidare: 15 4-hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi, efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi şi 0,1% din concentraţia de atomoxetină la metabolizatorii lenţi). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică decât a atomoxetinei. Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii rapizi şi în concentraţii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii lenţi. Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante. Eficacitate şi siguranţă clinică Copii şi adolescenţi Strattera a fost investigat în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu ADHD. Eficacitatea Strattera în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de şase până la nouă săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între iniţierea tratamentului (momentul iniţial) şi încheierea tratamentului (momentul final) la pacienţii trataţi cu Strattera şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo. În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere, dublu-orb, placebo controlat). Proporţia de pacienţi care au înregistrat recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%). În cazul tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a beneficiilor tratamentului. Strattera a fost eficace în cazul administrării în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Strattera în cazul administrării o dată pe zi, a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD, în comparaţie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor. Studii cu comparator activ Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii şi adolescenţi, având durata de 6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard - metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superioare, comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă. Populaţia adultă Strattera a fost studiat în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a Strattera în cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită în cazul a şase studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre 16 momentul iniţial şi momentul final la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu (Tabelul X). Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor placebo controlate Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF) Scala de evaluare CAARS-Inv:SV sau AISRS a CGI-S AAQoL (Calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD) Studiu Trata ment N Modificare medie Valoarea p Modificare medie Valoarea p Modifica re medie Valoare a p Studii de scurtă durată LYAA ATX PBO 133 134 -9,5 -6,0 0,006 -0,8 -0,4 0,011 - - LYAO ATX PBO 124 124 -10,5 -6,7 0,002 -0,9 -0,5 0,002 - - LYBY ATX PBO 72 75 -13,6 -8,3 0,007 -1,0 -0,7 0,048 - - LYDQ ATX PBO 171 158 -8,7 -5,6 <0,001 -0,8 -0,6 0,022 14,9 11,1 0,030 LYDZ ATX PBO 192 198 -10,7 -7,2 <0,001 -1,1 -0,7 <0,001 15,8 11,0 0,005 LYEE ATX PBO 191 195 -14,3 -8,8 <0,001 -1,3 -0,8 <0,001 12,83 8,20 <0,001 Studii pe termen lung LYBV ATX PBO 185 109 -11,6 -11,5 0,412 -1,0 -0,9 0,173 13,90 11,18 0,045 LYCU ATX PBO 214 216 -13,2 -10,2 0,005 -1,2 -0,9 0,001 13,14 8,62 0,004 LYCW ATX PBO 113 120 -14,3 -8,3 <0,001 -1,2 -0,7 <0,001 - - Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS = punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX = atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo. scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV. În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X. În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns 17 semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (Tabelul Y). Tabelul Y Numărul (n) şi procentul de pacienţi care întrunesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor grupate placebo controlate Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel puţin 1 punct a CGI-S Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu 40% a CAARS-Inv:SV la momentul final Grup Tratament N n (%) Valoarea p N n (%) Valoarea p Studii grupate de scurtă durată a ATX PBO 640 652 401 (62,7%) 283 (43,4%) <0,001 841 851 347 (41,3%) 215 (25,3%) <0,001 Studii grupate pe termen lung a ATX PBO 758 611 482 (63,6%) 301 (49,3%) <0,001 663 557 292 (44,0%) 175 (31,4%) <0,001 a Includ toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY) În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi următoarele comorbidități: alcoolism sau anxietate socială, au fost analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la consumul concomitent în exces de alcool etilic, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la anxietatea concomitentă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină. Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai mari de pacienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună menţinere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002). Studiu asupra QT/QTc Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare lentă prin intermediul CYP2D6 (ML), în cazul administrării de doze de până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţiile plasmatice maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ, comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc, odată cu creşterea concentraţiei plasmatice de atomoxetină. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani. 18 Studiile de evaluare a proprietăţilor farmacocinetice au demonstrat bioechivalenţa dintre atomoxetină sub formă de capsule şi soluţie orală. Absorbţie: după administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a concentraţiei plasmatice maxime observate (C max ) la aproximativ 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%, depinzând de diferenţele inter-individuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente. Distribuţie: atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare: atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabolizare (metabolizatori lenţi) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei aparținând rasei albe şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori rapizi). La metabolizatorii lenţi, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar C max la starea de echilibru este de aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor rapizi. Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4- hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate slabă a CYP2D6, 4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6. Enzimele citocromului P450: atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativă clinic a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9. Eliminare: valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atomoxetinei, după administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi de 21 ore la metabolizatorii lenţi. Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în principal în urină. Liniaritate/non-liniaritate: farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori rapizi cât şi la cei lenţi. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2). Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi, evidenţiate prin C max (diferenţă de 7%) şi ASC 0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST, farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare. 19 Datorită limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică maximă recomandată. A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi asupra dezvoltării neurologice, comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi) precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută. La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale numărului de fetuși vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Benzoat de sodiu (E211) Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Acid fosforic, diluţie Sorbitol, lichid (pentru cristalizare) (E420) Xilitol Aromă artificială de zmeură (conținând propilen glicol (E1520)) Sucraloză Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Perioada de valabilitate după deschidere: 45 de zile 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 20 Flacon din sticlă cafenie cu capac de siguranţă împotriva deschiderii de către copii care conţine 100 ml de soluţie. Cutia include de asemenea un dispozitiv pentru administrare care conţine o seringă pentru administrare orală de 10 ml gradată pentru fiecare mililitru şi un adaptor pentru sticlă din PEJD (polietilenă de joasă densitate). Cutie cu o sticlă și un ambalaj multiplu cu trei sticle. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Atomoxetina este un iritant ocular. În eventualitatea în care conţinutul soluţiei orale vine în contact mucoasa oculară, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă din abundenţă şi este necesar consult medical. Mâinile şi orice suprafaţă potenţial contaminată în urma contactului cu atomoxetina trebuie spălate cât mai curând posibil. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ, Utrecht, Olanda. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12080/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizației - Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.