AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15061/2023/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 15062/2023/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MILURIT 150 mg comprimate MILURIT 200 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Milurit 150 mg comprimate Fiecare comprimat conţine alopurinol 150 mg. Milurit 200 mg comprimate Fiecare comprimat conţine alopurinol 200 mg. Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Milurit 150 mg comprimate Comprimate ovale, de culoare albă până la alb gri, marcate cu ”E 353” pe una dintre fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. Milurit 200 mg comprimate: Comprimate ovale, de culoare albă până la alb gri, marcate cu ”E 354” pe una dintre fețe și cu o linie mediană SNAP pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulți • • Toate formele de hiperuricemie care nu pot fi controlate prin dietă, incluzând hiperuricemia secundară de diverse etiologii și pentru complicațiile clinice ale hiperuricemiei, manifestate în special prin gută, nefropatie urică și pentru dizolvarea și prevenirea formării cristalelor de acid uric (calculi renali). Tratamentul recurenței formării de cristale mixte de oxalat de calciu, asociate cu hiperuricozurie simultană, dacă consumul de lichide, dieta și alte măsuri similare au eșuat. Copii și adolescenți: • • Hiperuricemie secundară de diverse etiologii. Nefropatie urică în timpul tratamentului pentru leucemie. 1 • Afecțiuni ereditare cu deficite enzimatice, sindrom Lesch-Nyhan (deficit parțial sau total de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferază) și deficit de adenin fosforiboziltransferază. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi: Tratamentul cu alopurinol trebuie inițiat cu doze mici, de exemplu 100 mg/zi, pentru a reduce riscul de reacții adverse și doza trebuie crescută doar dacă valoarea serică a uraților nu este satisfăcătoare. În cazul în care funcția renală este deficitară se recomandă precauție suplimentară (vezi Insuficiență renală). Se recomandă următoarele scheme terapeutice: 100 mg până la 200 mg pe zi, în cazuri uşoare, 300 mg până la 600 mg pe zi, în cazuri moderat-severe, 700 mg până la 900 mg pe zi, în cazuri grave. Dacă este necesară calcularea dozei pe baza greutății corporale, trebuie utilizate 2-10 mg/kg corp/zi. Copii și adolescenți (cu vârsta sub 15 ani): Doza recomandată este de 10 mg până la 20 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă zilnică de 400 mg, divizată în 3 prize. Utilizarea la copii este rar indicată, cu excepţia situaţiilor de malignitate (în special în leucemie) şi unele tulburări enzimatice cum este sindromul Lesch-Nyhan. Vârstnici: Având în vedere că nu există date specifice pentru această categorie de pacienţi trebuie utilizate cele mai mici doze care determină valori serice satisfăcătoare ale uraților. O atenţie deosebită trebuie acordată dozelor administrate în cazul insuficienţei renale şi situaţiilor de la pct. 4.4 (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală: Având în vedere că alopurinolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală, insuficienţa funcţiei renale poate duce la retenţia substanței active şi/sau a metaboliţilor săi, cu prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică. Următoarea schemă poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor în caz de insuficiență renală: Clearance-ul creatininei > 20 ml/min 10 până la 20 ml/min < 10 ml/min Doza zilnică Doză uzuală 100 până la 200 mg pe zi 100 mg/zi sau mărirea intervalelor între administrări În cazul unei insuficienţe renale severe, se recomandă administrarea unor doze mai mici de 100 mg pe zi sau administrarea unei doze de 100 mg la interval mai mare de o zi. Dacă este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustată pentru a obține o concentrație plasmatică de oxipurinol mai mică de 100 micromol/l (15,2 mg/l). Alopurinolul şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă. La pacienţii care efectuează ședințe de dializă de 2-3 ori pe săptămână trebuie luată în considerare o schemă de tratament alternativă, cu administrarea de 300-400 mg alopurinol imediat după şedinţa de dializă şi nicio doză în perioada interimară. La pacienții cu insuficiență renală, adminstrarea concomitentă de alopurinol și diuretice tiazidice trebuie să se facă cu precauție deosebită. Trebuie administrată cea mai mică doză eficace de alopurinol, cu o monitorizare atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). 2 Insuficienţă hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se utilizeze doze reduse. Se recomandă efectuarea periodică a testelor funcţiei hepatice la inițierea tratamentului. Tratamentul afecțiunilor care implică circulația mare a uraţilor de exemplu neoplasm, sindrom Lesch- Nyhan Înainte de inițierea terapiei citostatice se recomandă administrarea de alopurinol pentru corectarea hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei existente. Este importantă asigurarea adecvată a hidratării pentru a menţine o diureză optimă şi alcalinizarea urinii pentru a creşte solubilitatea urinară a uraţilor/acidului uric. Doza de alopurinol trebuie să fie la valoarea minimă recomandată. În nefropatia urică sau alte patologii care presupun o funcţie renală compromisă, tratamentul trebuie continuat aşa cum este recomandat în Administrarea în insuficienţă renală. Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină și/sau oxipurinol care pot complica tabloul clinic (vezi de asemenea pct. 4.5 şi 4.8). Monitorizare: Pentru ajustarea dozelor este necesară monitorizarea la intervale stabilite a concentraţiilor plasmatice de urați şi a concentrațiilor urinare de uraţi/acid uric. Schema terapeutică recomandată în caz de reacții cutanate Administrarea alopurinolului trebuie imediat întreruptă dacă apar reacții cutanate. După ameliorarea la reacții de intensitate ușoară, medicul poate decide re-începerea tratamentului cu alopurinol, dar cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi), numai după evaluarea atentă a riscurilor. Doza poate fi apoi crescută treptat, sub o atentă monitorizare a reacțiilor cutanate sau a altor reacții adverse posibile. Dacă revin reacțiile cutanate tranzitorii, administrarea de alopurinol trebuie oprită definitiv, deoarece pot să apară reacții grave de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8). Mod de administrare Administrare orală. Milurit poate fi administrat în doză unică zilnică, după masă. Este în general bine tolerat, mai ales când este administrat după masă. Dacă doza zilnică este mai mare de 300 mg şi apar probleme gastro- intestinale, doza zilnică trebuie divizată. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindrom de hipersensibilitate, SSJ şi NET Reacţiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, incluzând exantem maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut de asemenea ca DRESS) şi sindromul Stevens Johnson (SSJ)/necroliză epidermică toxică (NET). Aceste reacții sunt diagnosticate clinic și pe reprezentarea lor clinică se bazează luarea deciziilor. În cazul în care aceste reacții apar în orice moment în timpul tratamentului, alopurinolul trebuie întrerupt imediat. Re-începerea tratamentului nu trebuie efectuată la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SSJ/NET. Administrarea de corticosteroizi poate fi benefică în depășirea reacțiilor cutanate de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8- Tulburări ale sistemului imunitar și Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat). Alela HLA-B*5801 Alela HLA-B*5801 a fost identificată ca fiind un factor de risc de a dezvolta sindromul de hipersensibilitate și SSJ/NET la alopurinol. Frecvența prezenței alelei HLA-B*5801 variază foarte mult, 3 funcție de populațiile etnice: până la 20% la populația chineză HAN, 8-15% la cea tailandeză, în jur de 12% la populația coreană și 1-2% la indivizii de origine japoneză sau europeană. La pacienții care fac parte din subgrupele la care prevalența acestor alele este mare trebuie luată în considerare efectuarea screeningului pentru alela HLA-B*5801 înainte de inițierea tratamentului cu alopurinol. Prezența unor afecțiuni renale cronice constituie un risc în plus pentru acești pacienți. În cazul în care nu este posibilă genotiparea alelei HLA-B*5801 la pacienții din populațiile chineză HAN, tailandeză sau coreană, inițierea tratamentului cu alopurinol trebuie luată în considerare numai după evaluarea atentă a beneficiilor și numai dacă acestea sunt considerate mai mari decât riscurile posibile. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți. Dacă un pacient este cunoscut a fi purtător de alelă HLA-B*5801, (în special cei cu descendență din populația chineză Han, tailandeză sau coreană) tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există alte opțiuni terapeutice și beneficiile depășesc riscurile. Este necesară o atenție sporită pentru semnele sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET și pacienții trebuie informați asupra întreruperii tratamentului imediat de la apariția primelor simptome. SSJ/NET pot să apară și la pacienți care nu sunt purtători de alelă HLA-B*5801, indiferent de populația etnică. Insuficiență renală cronică Pacienții cu insuficiență renală cronică și cei care utilizează concomitent diuretice, în special tiazide, în timpul tratamentului cu alopurinol pot prezenta risc crescut de a dezvolta reacții de hipersensibilitate, inclusiv SSJ/NET. Este necesară o monitorizare specială pentru detectarea simptomelor de apariţie a sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET şi pacientul trebuie informat de necesitatea întreruperii tratamentului imediat și pentru totdeauna la prima apariție a simptomelor (vezi pct. 4.8). Insuficiență hepatică sau renală Doza de alopurinol trebuie redusă în cazul insuficienţei hepatice sau renale (vezi pct. 4.2). Pacienţii care utilizează tratament antihipertensiv sau pentru insuficienţă cardiacă, de exemplu diuretice sau inhibitori ai ECA pot avea concomitent o insuficienţă renală şi alopurinolul trebuie administrat cu precauţie la această categorie de pacienţi. Hiperuricemie asimptomatică În general, hiperuricemia asimptomatică în sine nu este considerată ca indicaţie terapeutică pentru tratamentul cu Milurit. Aportul de lichide şi modificarea dietei cu abordarea cauzei care stă la baza acestui proces pot ameliora această situaţie. Criza acută de gută Tratamentul cu alopurinol nu poate fi iniţiat în timpul unei crize de gută, deoarece poate precipita apariţia de noi crize. În stadiile incipiente ale tratamentului cu alopurinol ca medicament uricozuric, acesta poate precipita o criză acută de artrită gutoasă. Ca urmare, se recomandă administrarea profilactică de antiinflamatoare nesteroidiene, sau de colchicină cel puţin 1 lună la inițierea tratamentului. Pentru detalii privind dozele, precauţii şi atenţionări trebuie consultată literatura de specialitate. Dacă apare o criză acută de gută în timpul tratamentului cu alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu aceleaşi doze, în plus se va administra concomitent un antiinflamator nesteroidian pentru a trata criza de gută. Azatioprină sau 6-mercaptopurină Alopurinolul nu trebuie prescris la pacienții tratați cu azatioprină sau 6-mercaptopurină în afară de cazul în care doza acestor medicamente este redusă la 25% față de doza uzuală prescrisă (vezi pct. 4.5). Depozite de xantină În cazul în care formarea uraților este puternic crescută (de exemplu în bolile maligne şi tratamentul lor, sindromul Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate rareori să crească, astfel încât 4 să determine formarea de depozite în ţesuturi la nivelul tractului urinar. Acest risc poate fi micşorat printr-o hidratare adecvată, pentru a obţine o diluare optimă a urinei. Impactul asupra litiazei renale urice Tratamentul adecvat cu alopurinol poate duce la dizolvarea semnificativă a calculilor renali de acid uric de la nivelul bazinetului, cu posibilitatea de a îndepărta posibilul impact la nivelul ureterului. În cazul tratamentului pentru gută renală și litiazei renale urice, volumul urinar trebuie să fie cel puțin 2 l pe zi și pH-ul urinei trebuie să fie în limitele 6,4-6,8. Hemocromatoză Acţiunea primară a alopurinolului în tratamentul gutei este de inhibare a enzimei xantin oxidază. Xantin oxidaza poate fi implicată în reducerea şi lichidarea depozitului hepatic de fer. În câteva studii efectuate la rozătoare s-a constatat creşterea depozitului de fer la animalele tratate cu alopurinol, în timp ce la altele nu s-a întâmplat acest lucru. În cadrul unui studiu efectuat la 28 voluntari sănătoşi trataţi cu alopurinol nu s-au observat modificări ale depozitului de fer hepatic. Nu există studii la om care să demonstreze siguranţa administrării alopurinolului la pacienţii cu hemocromatoză. Administrarea alopurinolului la pacienţi cu hemocromatoză sau la rudele apropiate trebuie să se facă cu precauţie. Afecțiuni tiroidiene În cadrul unui studiu extensie de lungă durată, deschis au fost observate creșteri ale valorilor TSH (>5,5 µUI/ml) la pacienții sub tratament de lungă durată cu alopurinol (5,8%). Este necesară precauție la utilizarea alopurinolului la pacienți cu disfuncție tiroidiană. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune 6-mercaptopurina şi azatioprina: Azatioprina este metabolizată la 6-mercaptopurină care este inactivată de enzima xantin oxidază. În momentul administrării concomitente a 6-mercaptopurinei şi azotioprinei cu alopurinol trebuie administrată un sfert din doza recomandată de 6-mercaptopurină sau azatioprină, deoarece este inhibată xantin oxidaza, astfel prelungindu-se activitatea acestora. Concentrația plasmatică a acestor medicamente poate ajunge la valori toxice dacă doza nu este redusă (vezi pct. 4.4). Vidarabina (adenin arabinozida): Dovezile existente sugerează că timpul de înjumătățire plasmatică al vidarabinei este crescut în prezenţa alopurinolului. Când cele două medicamente sunt administrate concomitent este necesară o atenţie deosebită pentru a recunoaşte efectele toxice. Salicilaţii şi agenţii uricozurici: Oxipurinolul, metabolitul principal terapeutic activ al alopurinolului, este excretat pe cale renală, similar uraţilor. Prin urmare medicamentele cu acţiune uricozurică, cum este probenecidul sau salicilaţii administraţi în doze mari pot accelera eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate duce la scăderea activităţii terapeutice a alopurinolului, dar semnificaţia clinică trebuie evaluată individual. Clorpropamida: Dacă alopurinolul este administrat concomitent cu clorpropamida, în cazul unei funcţii renale reduse, creşte riscul de prelungire a activității hipoglicemiante, deoarece alopurinolul şi clorpropamida sunt competitori la nivelul tubilor renali. Anticoagulantele cumarinice: S-a raportat o creştere a efectului warfarinei şi a altor anticoagulante cumarinice în cazul administrării concomitente cu alopurinol, de aceea pacienţii care utilizează anticoagulante trebuie atent monitorizaţi. 5 Fenitoina: Alopurinolul poate inhiba oxidarea hepatică a fenitoinei, dar semnificaţia clinică nu este încă cunoscută. Teofilina: A fost raportată inhibarea metabolizării teofilinei. Mecanismul interacţiunii ar putea fi explicat de implicarea xantin oxidazei în metabolizarea teofilinei la om. Concentrațiile plasmatice ale teofilinei trebuie monitorizate atunci când se inițiază tratamentul cu alopurinol sau la creşterea dozelor. Ampicilina/amoxicilina: A fost raportată creşterea incidenței erupțiilor cutanate tranzitorii la pacienţii care au utilizat ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol, comparativ cu pacienţii care nu au utilizat această administrare concomitentă. Cauza acestei interacţiuni nu a fost stabilită. Totuşi se recomandă prescrierea unui medicament alternativ la ampicilină sau amoxicilină la pacienţii care utilizează şi alopurinol. Citostatice (de exemplu ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină, mecloretamină): Administrarea alopurinolului concomitent cu citostatice (de exemplu ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină, halogenuri alchilate) a determinat mai frecvent apariția de discrazie sanguină, decât în cazul administrării în monoterapie. De aceea trebuie monitorizată atent formula sanguină la intervale de timp regulate. A fost raportată o deprimare marcată a funcţiei măduvei osoase la pacienţii cu boli neoplazice (altele decât leucemia) tratați concomitent cu ciclofosfamidă sau alte medicamente citostatice şi alopurinol. Totuşi, în cadrul unor studii controlate efectuate la pacienţi trataţi cu ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină şi/sau mecloroetamină (clormetin clorhidrat), alopurinolul nu pare a creşte efectul toxic al acestor medicamente citotoxice. Hidroxid de aluminiu: Administrarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu cu alopurinol poate determina atenuarea efectului terapeutic al acestuia. De aceea administrarea celor două medicamente trebuie să se facă la un interval de cel puțin 3 ore. Ciclosporina: Raportările primite sugerează o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei în cazul administrării concomitente cu alopurinol. Trebuie luată în considerare o eventuală creştere a toxicităţii ciclosporinei, dacă este administrată concomitent cu alopurinol. Didanosina: La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu SIDA care utilizează didanosină, Cmax plasmatică a acesteia şi valorile ASC au fost dublate la administrarea concomitentă de alopurinol (300 mg pe zi) fără a influenţa timpul de înjumătăţire plasmatică. Administrarea concomitentă a acestor două medicamente nu este în general recomandată. Dacă administrarea concomitentă este absolut obligatorie este necesară reducerea dozei de didanosină şi monitorizarea strictă a pacientului. Inhibitori ai ECA: Utilizarea concomitentă cu alopurinol este asociată cu un risc crescut de a dezvolta leucopenie, în special la pacienții cu insuficiență renală. De aceea, se recomandă precauție. S-a raportat o creștere a riscului de hipersensibilitate atunci când alopurinolul este administrat concomitent cu inhibitori ai ECA, mai ales în cazul pacienților cu insuficiență renală. Administrarea concomitentă de alopurinol cu captopril poate crește riscul de reacții cutanate, mai ales în cazul unei insuficiențe renale cronice. Diuretice: S-a raportat o interacțiune între alopurinol și furosemid, ceea ce a dus la o creștere a concentrației plasmatice de urați și oxipurinol. 6 S-a raportat o creștere a riscului de reacții adverse de sensibilitate la administrarea alopurinolului concomitent cu diuretice, în special tiazidice, mai ales la pacienții cu insuficiență renală. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există probe suficiente privind siguranţa utilizării alopurinolului la femei gravide, deşi a fost utilizat timp îndelungat, aparent fără consecinţe privind starea de sănătate (vezi pct. 5.3). Se utilizează în sarcină doar în cazul în care nu există altă alternativă terapeutică mai sigură și atunci când boala în sine reprezintă un risc pentru mamă sau făt. Alăptarea Alopurinolul şi metabolitul său oxipurinolul sunt excretaţi în laptele matern. Utilizarea alopurinolului în timpul alăptării nu este recomandată. S-a demonstrat existenţa unei concentraţii de 1,4 mg/l alopurinol şi 53,7 mg/l oxipurinol în laptele matern la administrarea de alopurinol 300 mg /zi. Nu au fost observate efecte asupra copilului alăptat. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Deoarece au fost raportate reacţii adverse cum sunt somnolenţă, vertij şi ataxie în timpul tratamentului cu alopurinol, pacienții trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activități periculoase, până când nu există convingerea că alopurinolul nu le afectează abilităţile necesare acestor activităţi. 4.8 Reacţii adverse Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică modernă care să susţină determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Frecvenţa reacţiilor adverse poate varia dependent de doza administrată sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente. Categoriile de frecvenţe atribuite reacţiilor adverse sunt bazate pe estimări: pentru majoritatea acestora, nu există date adecvate pentru calculul incidenţei. Reacţiile adverse atribuite alopurinolului au fost raportate rareori sau foarte rar în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Clasificarea frecvenţei se bazează pe următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10) ; Frecvente (≥1/100 şi <1/10) ; Mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi ≤1/100) ; Rare (≥1/10 000 şi ≤1/1 000) ; Foarte rare (≤1/10 000) ; Cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse asociate administrării alopurinolului sunt în general rare şi minore. Incidenţa acestora este mai mare în cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau hepatice. Tabel 1 Reacții adverse Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări limfatice hematologice Frecvența Foarte rare Foarte rare și Reacția adversă furunculoză agranulocitoză1, anemie aplastică1, trombocitopenie1, granulocitoză, leucopenie, leucocitoză, 7 Tulburări imunitar ale sistemului Mai puțin frecvente Foarte rare Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Foarte rare Tulburări oculare Cu frecvență necunoscută Foarte rare Tulburări acustice și vestibulare Foarte rare Foarte rare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Tulburări hepatobiliare Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare Afecțiuni cutanate țesutului subcutanat și ale Frecvente Rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital și sânului Foarte rare Foarte rare Rare Foarte rare Foarte rare 8 eozinofilie și aplazie eritrocitară. reacții de hipersensibilitate2 limfom cu celule T angioimunoblastic3, reacție anafilactică diabet zaharat, hiperlipidemie depresie comă, paralizie, ataxie, neuropatie periferică, parestezii, somnolență, cefalee, disgeuzie meningită aseptică cataractă, tulburări de vedere, modificări maculare vertij angină pectorală, bradicardie hipertensiune arterială vărsături4, greață4, diaree hematemeză, steatoree, stomatită, modificare a peristalticii colonului dureri abdominale valori anormale ale testelor funcționale hepatice hepatită hepatocelulară granulomatoasă)5 erupții cutanate tranzitorii, Stevens- Sindrom Johnson/necroliză epidermică toxică6 angioedem7, erupții induse de medicament, alopecie, modificări ale culorii părului dureri musculare (incluzînd necroză hepatită și urolitiază hematurie, azotemie infertilitate la bărbați, disfuncție erectilă, ginecomastie Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte rare Investigații diagnostice Frecvente edeme, stare generală de rău, astenie, febră cu valori mari8 creștere a concentrației plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană 9 1Au fost raportate foarte rar trombocitopenie, agranulocitoză și anemie aplastică, în special la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică, susținând necesitatea unei atenții deosebite la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 2Rareori au fost semnalate reacții de hipersensibilitate, incluzând reacții cutanate asociate cu exfoliere, febră cu valori mari, limfadenopatie, artralgie și/sau eozinofilie, incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) (vezi Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat). Vasculita asociată și reacțiile tisulare se pot manifesta clinic diferit, incluzând hepatită, insuficiență renală, colangită acută, calculi de xantină și extrem de rar convulsii. De asemenea extrem de rar a fost raportat și șocul anafilactic. Dacă apar asemenea reacții în orice moment al tratamentului cu Milurit, acesta trebuie oprit imediat și definitiv. A fost raportată apariția unei tulburări de hipersensibilitate întârziată multi-organ (cunoscută sub denumirea de sindrom de hipersensibilitate sau DRESS), cu manifestări variabile: febră cu valori mari, erupții cutanate tranzitorii, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, valori anormale ale testelor funcției hepatice și sindromul dispariției ductelor biliare intrahepatice (distrugerea și dispariția căilor biliare intrahepatice). Pot fi afectate și alte organe (de exemplu ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard și colon). Dacă apar asemenea reacții în orice moment al tratamentului cu Milurit, acesta trebuie oprit imediat și definitiv. Tratamentul nu trebuie reluat la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SSJ/NET. Utilizarea corticosteroizilor poate fi recomandată pentru tratarea reacțiilor de hipersensibilitate cutanată. Dacă apar reacții de sensibilitate generalizate, acestea au fost asociate cu tulburări renale și/sau hepatice mai ales în cazurile cu evoluție letală (vezi pct. 4.4). 3Limfomul cu celule T angioimunoblastic a fost descris foarte rar ca urmare a unei biopsii în cadrul unei limfadenopatii generalizate. Pare a fi reversibil la întreruperea tratamentului cu alopurinol. 4În cadrul unor studii clinice inițiale au fost raportate reacţii ca greaţă şi vărsături. Rapoarte suplimentare au sugerat că aceste reacţii nu sunt semnificative şi pot fi evitate prin administrarea alopurinolului după mese. 5Disfuncţia hepatică poate evolua fără alte semne de hipersensibilitate generalizată. 6Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții de hipersensibilitate și pot să apară oricând pe durata tratamentului. Pot fi pruriginoase, maculo-papulare, uneori supranivelate sau purpurice și rar cu modificări de exfoliere, ca în cazul sindromului Stevens-Johnson și necrolizei epidermice toxice (SSJ/NET). Cel mai mare risc de apariție a SSJ și NET, sau a altor reacții de hipersensibilitate grave, este în primele săptămâni de tratament. Cele mai bune rezultate în abordarea acestor reacții sunt obținute prin diagnosticarea precoce și întreruperea imediată a utilizării oricărui medicament suspectat. Tratamentul cu Milurit trebuie oprit imediat dacă apar astfel de reacții. După ameliorarea la reacții de intensitate ușoară se poate re-începe tratamentul cu alopurinol cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi), dozele putând fi ulterior crescute. Prezența alelei HLA-B*5801 a fost asociată cu creșterea riscului de apariție a sindromului de hipersensibilitate și SSJ/NET. Dacă reacţiile cutanate reapar, administrarea alopurinolului trebuie oprită definitiv, deoarece pot să apară reacţii de hipersensibilitate grave (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). Dacă SSJ/NET, sau alte reacții de hipersensibilitate grave nu pot fi excluse, NU se reia utilizarea alopurinolului, din cauza potențialului de reacții adverse grave sau reacții 9 cu evoluție letală. Diagnosticul clinic de SSJ/NET și alte reacții de hipersensibilitate stă la baza deciziei terapeutice. Dacă astfel de reacţii apar în oricare moment al tratamentului, administrarea alopurinolului trebuie oprită imediat și definitiv. 7Angioedemul a fost raportat singur sau în asociere cu semne și simptome de hipersensibilitate generalizată. 8Febra cu valori mari a fost raportată ca atare sau însoțită de semne și simptome de hipersensibilitate generalizată la alopurinol (vezi Tulburări ale sistemului imunitar). 9Apariția creșterii valorilor hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) în studiile relevante nu a avut niciun impact asupra valorilor T4 liber sau au fost observate valori ale TSH care indică hipotiroidism subclinic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj A fost raportată ingestia de până la 22,5 g alopurinol fără apariția reacțiilor adverse. Simptome și semne cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea și amețelile au fost raportate la pacienți după administrarea a 20 g alopurinol. Pacienții au fost recuperați după instituirea unor măsuri suportive. Supradozajul masiv cu alopurinol poate duce la inhibarea considerabilă a activităţii xantin-oxidazei, care nu are consecinţe clinice, cu excepția administrării concomitente cu alte medicamente, în special 6 mercatopurina şi/sau azatioprina. Tratament: Nu se cunoaște un antidot specific. Se recomandă o hidratare adecvată pentru a menţine o diureză optimă care facilitează eliminarea alopurinolului și a metaboliților săi. Se poate efectua hemodializă, dacă este necesar. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antigutoase, medicamente care inhibă formarea de acid uric, codul ATC: M04AA01. Alopurinolul este un inhibitor al xantinoxidazei. Alopurinolul şi principalul său metabolit oxipurinolul scad concentrațiile plasmatice și urinare ale acidului uric prin inhibarea xantinoxidazei, o enzimă care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină şi a xantinei în acid uric. În plus față de inhibarea catabolismului purinei, la unii pacienţii cu hiperuricemie, inhibarea de novo a biosintezei purinei este scăzută prin inhibarea hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, prin mecanism de feedback. Alți metaboliți ai alopurinolului includ ribosid-alopurinol şi ribosid-7 oxipurinol. 10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Alopurinolul este activ administrat pe cale orală şi este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. În urma studiilor alopurinolul a fost detectat în sânge după 30-60 minute după administrare. Biodisponbilitatea sa estimată variază între 67% şi 90%. Concentraţia plasmatică maximă a alopurinolului este atinsă în general după aproximativ 1,5 ore după administrarea orală, dar scade rapid şi este foarte puţin detectabil după 6 ore. Concentrațiile plasmatice maxime ale oxipurinolului sunt atinse în general după 3-5 ore după administrarea orală şi scad mult mai lent. Distribuţie Alopurinolul este legat de proteinele plasmatice în cantităţi neglijabile, prin urmare legarea de proteinele plasmatice nu influenţează semnificativ clearance-ul. Volumul de distribuţie aparent al alopurinolului este de aproximativ 1,6 l/kg, ceea ce sugerează o captare relativ extinsă la nivelul ţesuturilor. Concentraţia tisulară nu a fost raportată la om, dar este posibil ca alopurinolul şi oxipurinolul să fie prezenţi în concentraţii mari în ficat şi mucoasa intestinală, unde activitatea xantin oxidazei este mare. Metabolizare Principalul metabolit al alopurinolului este oxipurinolul. Alți metaboliți ai alopurinolului includ ribosid- alopurinol și ribosid-7 oxipurinol. Eliminare Aproximativ 20% din doza administrată de alopurinol este eliminată prin materii fecale în mai puțin de 48-72 ore. Eliminarea alopurinolului se face în principal prin conversia metabolică la oxipurinol de către enzimele xantin-oxidază şi aldehid-oxidază, și mai puțin de 10% din medicamentul nemodificat este excretat în urină. Alopurinolul are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 0,5 până la 1,5 ore. Oxipurinolul are o acţiune inhibitorie mai slabă asupra xantin-oxidazei decît alopurinolul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică este mai mare. Estimările la om variază între 13 și 30 de ore. În consecinţă, acţiunea inhibitorie a xantin-oxidazei se menţine timp de 24 ore după administrarea unei doze unice zilnice de alopurinol. La pacienţii cu funcţie renală normală oxipurinolul este acumulat treptat până la obţinerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru. La aceşti pacienţi concentraţiile plasmatice de oxipurinol sunt de 5-10 mg/l după administrarea unei doze de 300 mg alopurinol pe zi. Oxipurinolul este eliminat sub formă nemodificată în urină, dar are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare prelungit, datorită reabsorbției tubulare. Valorile raportate ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază între 13,6 ore și 29 ore. Variațiile protocolului studiului și/sau ale clearance-ului creatininei la pacienți pot justifica discrepanțele considerabile ale acestor valori. Farmacocinetica la pacienții cu insuficienţă renală La pacienţii cu disfuncţie renală, clearance-ul alopurinolului şi oxipurinolului poate să scadă, ceea ce duce la creşterea concentraţiei plasmatice în cazul unui tratament de lungă durată. Pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei între 10 şi 20 ml/min, prezintă concentraţii plasmatice de oxipurinol de aproximativ 30 mg/l după un tratament prelungit cu alopurinol 300 mg/zi. Aceste concentraţii plasmatice pot fi atinse la pacienţii cu funcţie renală normală după administrarea unei doze de 600 mg alopurinol pe zi. În consecinţă la pacienţii cu insuficienţă renală dozele de alopurinol trebuie reduse. Farmacocinetica la pacienții vârstnici La pacienţii vârstnici farmacocinetica acestui medicament nu pare a fi modificată semnificativ, decât în situaţia prezenţei unei insuficienţe renale (vezi Farmacocinetica la pacienții cu insuficienţă renală). 5.3 Date preclinice de siguranţă Mutagenitate 11 Studii citogenetice in vitro au arătat că alopurinolul nu induce aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor sanguine umane la concentraţii de până la 100 µg/ml şi in vivo la doze de până la 600 mg/zi, pe o perioadă de 40 luni. Alopurinolul nu produce nitroso compuşi şi nu influențează transformarea limfocitelor in vitro. Dovezile investigaţiilor citologice şi biochimice sugerează că alopurinolul nu are efecte de deteriorare a ADN în orice stagiu al ciclului celular şi nu are efect mutagen. Carcinogenitate În studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au fost puse în evidenţă probe de carcinogenitate după un tratament de 2 ani cu alopurinol. Teratogenitate În cadrul unui studiu efectuat la şoareci cărora li s-au administrat intraperitoneal doze de 50 mg sau 100 mg/kg pe zi în zilele 10 sau 13 de gestaţie au rezultat anormalităţi fetale, totuşi într-un studiu similar efectuat la şobolani cărora li s-au administrat doze de 120 mg/kg pe zi în ziua 12 de gestaţie nu au fost observate anormalităţi. Studii extinse efectuate cu doze mari de alopurinol - la şoareci 100 mg/kg/zi, la şobolani de până la 200 mg/kg/zi şi la iepuri de până la 150 mg/kg/zi - administrate oral în ziua 8 până în ziua 16 de gestaţie nu au produs efecte teratogene. În cadrul unui studiu in vitro în care s-a utilizat glandă salivară fetală de la şoarece în cultură pentru a detecta embriotoxicitatea s-a dovedit faptul că alopurinolul nu este de aşteptat să producă embriotoxicitate, în afara cazurilor în care s-a produs o toxicitate maternă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Gelatină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu capac din plastic prevăzut cu amortizor de mișcare, care conține 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 sau 120 comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 12 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30 – 38, 1106 Budapesta Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15061/2023/01-08 15062/2023/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 13