AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5201/2012/01-18 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,67 mg şi indapamidă 0,625 mg. Excipienţi(ţi) cu efect cunoscut: lactoză Fiecare comprimat conţine lactoză 33,74 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate alungite, uşor biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. 4.2. Doze şi mod de administrare Doze Pentru individualizarea dozei eficace, când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru fiecare dintre componentele active. Doza recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg, o dată pe zi, preferabil dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă această doză nu controlează eficace tensiunea arterială, doza poate fi dublată după o lună de tratament (de exemplu, 2 comprimate Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg sau un comprimat Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg, dimineaţa). Insuficienţa renală (vezi pct. 4.4): Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă iniţierea tratamentului cu cele mai mici doze adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent. Doza maximă recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg pe zi. 1 La un clearance al creatininei de peste 60 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor. Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi creatininemiei (de exemplu, la interval de o lună). Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2) În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor. Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. De aceea, utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă nu este recomandată. Persoane vârstnice Tratamentul trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale medicamentelor administrate asociat sau, dacă este disponibil, cu un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg o dată pe zi, administrat de preferinţă dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă este necesar, după o lună de tratament, doza de perindopril poate fi crescută cu precauţie până la 4 mg pe zi (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Legate de perindopril: - - - - - Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA; Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA; Angioedem ereditar sau idiopatic; Sarcină (vezi pct. 4.6); Administrarea concomitentă a Co-Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Co-Prenessa nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5) Stenoza bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). - - - Legate de indapamidă: - - - - - - Hipersensibilitate la indapamidă sau la altă sulfonamidă; Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min); Encefalopatie hepatică; Insuficienţă hepatică severă; Hipokaliemie; Ca regulă generală, nu este recomandată asocierea acestui medicament cu medicamente non antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5); Alăptare (vezi pct. 4.6). - Legate de perindopril și indapamidă: - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Prenessa comprimate nu trebuie utilizat la: 2 - - pacienţii care efectuează şedinţe de dializă; pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale Legate de perindopril și indapamidă În comparaţie cu dozele minime eficace recomandate pentru fiecare componentă în parte, nu s-a observat o reducere semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse în timpul utilizării Co-Prenessa în doze mici (2 mg/0,625 mg), cu excepţia hipokaliemiei (vezi pct. 4.8). Nu se poate exclude o creştere a incidenţei reacţiilor idiosincrazice la expunerea la cele două medicamente antihipertensive diferite, cu care pacientul nu a fost tratat anterior. Pentru reducerea acestui risc, pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie. Litiu: Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandat (vezi pct 4.5). Legate de perindopril Neutropenie/agranulocitoză La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de colagen, pacienţi în tratament imunodepresiv, tratament cu allopurinol sau procainamidă, sau cei care prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratament intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de infecţie (de exemplu, durere faringiană, creşterea temperaturii corpului) (vezi pct. 4.5 și 4.8).. Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate aparea numai și la modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale. Hipersensibilitate/ Angioedem Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală, până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de externarea pacientului. În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar tratament, însă antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când implică limba, glota sau laringele, cu evoluţie spre obstrucţia căilor respiratorii, terapia adecvată, ce poate include soluţie de epinefrină, 0,3-0,5 ml (1:1000) administrată subcutanat şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii, ar trebui rapid efectuată. Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu pacienţii de altă rasă. 3 Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor ECA.(vezi pct 4.3) Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior angioedem la nivel facial, iar concentraţiile C-1 esterazei s-au situat în limite normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitori ECA şi care prezintă durere abdominală. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.(vezi pct. 4.5). Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează proceduri de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care pot pune viaţa în pericol. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în tratament de desensibilizare şi trebuie evitaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Cu toate acestea, reacţiile anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare, care necesită şi administrarea inhibitorilor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide care să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de afereză. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de exemplu, AN 69®) şi în tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă. Aldosteronism primar Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu De regulă, nu se recomandă asocierea de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul sau cu săruri de potasiu(vezi pct. 4.5). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, 4 tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Legate de indapamidă Encefalopatie hepatică La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia hepatică. În acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat. Fotosensibilitate În timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiaţiilor UV artificiale. Precauţii la utilizare Comune pentru perindopril şi indapamidă Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat. La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele sanguine renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării tratamentului fie cu o doză mai scăzută, fie prin administrarea unei singure componente active a medicamentului. La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament, ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni. Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţă renală produsă de patologia renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale. De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi unic funcţional. Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic Există un risc de hipotensiune arterială apărută brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate semne şi simptome sugestive pentru depleţie electrolitică şi scăderea volumului circulant (apărute după un episod de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia la aceşti pacienţi. La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.. Kaliemie Asocierea de perindopril şi indapamidă nu previne hipokaliemia iniţială indusă de indapamidă, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia.. Atenţionări speciale privind excipienţii cu efect propriu ai medicamentului Lactoză Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu 5 Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat "fără sodiu". Legate de perindopril Tuse În timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportată apariţia unei tuse uscate. Este caracterizată prin persistență şi se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, trebuie luată în considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie luată în considerare continuarea tratamentului. Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în monoterapie sau în combinaţie, la copii şi adolescenţi. Riscul hipotensiunii arteriale şi/sau a insuficienţei renale (în cazuri de insuficienţă cardiacă, dezechilibru hidro-electrolitic, etc.) La pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinat, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare, terapie diuretică prelungită), în stenoza arterei renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută, în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau creşterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale. Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Vârstnici Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică. Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială în caz de boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare, iar iniţierea tratamentului se va face cu cea mai mică doză posibilă. Hipertensiune renovasculară Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori ai ECA pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil. În caz de stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul va fi iniţiat în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a 6 potasemiei. O parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei reversibilă (la întreruperea tratamentului). Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală atentă şi cu doze mici. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă coronariană (boală ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienții cu diabet zaharat dependent de insulină (tendință spontană de creștere a nivelului de potasiu), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă. Nivelele glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA. Diferenţe etnice Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelelor scăzute de renină. Intervenţii chirurgicale/Anestezie: Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei în special, dacă anestezicul administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Stenoza de valvă aortică sau de valvă mitrală /cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng. Insuficienţă hepatică Utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată rar cu apariţia unui sindrom care are ca primă manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi deces (uneori). Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8). Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥3 g / zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau tacrolimus. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5). Legate de indapamidă 7 Echilibrul hidro-electrolitic Valoarea natremiei Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea valorilor natremiei poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială monitorizarea regulată. Determinarea valorilor natremiei trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Valoarea potasemiei Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a medicamentelor tiazidice înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane cu malnutriţie, ciroticii cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă – indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă. La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor. Prelungire a intervalului QT Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie (congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia precum şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor. În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a nivelelor potasiului. Prima determinare a nivelului potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic. Calcemia Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia paratiroidiană. Glicemia Monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei. Acid uric La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte. Funcţia renală şi diureticele Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică <220 µmol/l, la adult). La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, utilizând formula Cockroft, după cum urmează: Clcr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie în care vârsta este exprimată în ani, greutatea corporală este exprimată în kilograme, creatininemia este exprimată în µmol/l. Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85. 8 Hipovolemia, secundară pierderii de lichide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină. Sportivi Sportivii trebuie atenționaţi că acest medicament conţine o substanță activă care poate determina reacţii fals pozitive la testele antidoping. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Comune pentru perindopril şi indapamidă Administrare concomitentă nerecomandată Litiu În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri ireversibile ale litemiei şi toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA şi litiu, poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea litemiei (vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale Baclofen Potențarea efectului antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi funcţia renală şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de antihipertensiv. Antiinflamatoare nesteriodiene (cu administrare sistemică); doze mari de acid acetilsalicilic: La utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului agravării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi creşterea nivelelor potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată anterior. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic. Administrare concomitentă care necesită atenţie Antidepresivede tip imipraminic (triciclice), neuroleptice Apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice (efect aditiv). Legate de perindopril 9 Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care induc hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Asocieri contraindicate Aliskiren La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Sacubitril/valsartan Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrare concomitentă nerecomandată Aliskiren La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei În literatura de specialitate sa raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem. Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu determinată de diuretice. Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale 10 potasiului seric. De asemenea, este necesară atenție când perindoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasemia, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasemiei și a EKG. Co-trimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol) Pacienții la care se administrează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive. În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică și crescută progresiv. În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul, asociat tratamentului. În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale lunare. Racecadotril: este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute). Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienții la care se administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă care necesită precauţii Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în 11 continuare tensiunea arterială.Alopurinol, medicamente citostatice sau imunodepresive, corticosteroizii (de uz sistemic) sau procainamida Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA poate duce la creşterea riscului leucopeniei. Anestezice Inhibitorii ECA pot creşte efectele hipotensive ale anumitor anestezice. Aur La pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune). Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) determinate de gliptină, la pacienții tratați concomitent cu un inhibitor ECA. Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Legate de indapamidă Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale Medicamente care induc torsada vârfurilor Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: antiaritmice de clasă IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida); antiaritmice de clasă III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul); unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamide (amisulprida, sulpirida, tiaprida); butirofenone (droperidol, haloperidol); alte neuroleptice (pimozida); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea şi corectarea valorilor mici ale potasemiei, monitorizarea intervalului QT. Hipokaliemie iatrogenă (amfotericină B administrată intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (cu administrare sistemică), tetracosactid, laxative stimulante): Creştere a riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată dacă este necesar; la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante. Glicozide cardiace Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea potasemiei şi a ECG şi, dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat. Administrare concomitentă care necesită precauţii 12 Metformină: Acidoză lactică indusă de metformină determinată de posibila insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor (în special de diureticele de ansă). Metformina nu trebuie utilizată când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate: În cazul apariţiei deshidratării cauzată de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Trebuie efectuată rehidratarea pacientului înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate. Săruri de calciu: Risc de hipercalcemie, din cauza reducerii eliminării urinare de calciu. Ciclosporină, tacrolimus: Risc de creştere a creatininemiei, cu modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu/apă. Corticosteroizi, tetracosactid (în administrare sistemică): Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co- Prenessa nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Prenessa este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină. Co-Prenessa este contraindicată în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Prenessa. Sarcina Legate de perindopril Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Efecte legate de indapamidă Nu există date sau acestea sunt limitate (sub 300 de sarcini duse la termen) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic al mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto- placentară şi reducere a creşterii fetale. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale toxicității asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este preferabilă evitarea utilizării indapamidei în perioada sarcinii. Alăptarea 13 Co-Prenessa este contraindicat în timpul alăptării. Efecte legate de perindopril Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur. Efecte legate de indapamidă Nu există date suficiente privind excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Este posibil să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamidă și hipokaliemie. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. Indapamida este contraindicată în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Efecte legate de perindopril, indapamidă şi combinaţia acestora Niciuna dintre aceste substanţe active nu afectează starea de alertă – nici în administrare individuală, nici în combinaţie. Totuşi, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament în asociere cu alte medicamente antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi reduce pierderea potasiului produsă de indapamidă. În studiile clinice, hipokaliemia (potasemie <3,4 mmol/l) a fost observată la 2% - 4% dintre pacienţii trataţi cu combinaţia perindopril/indapamidă în doză de 2 mg/0,625 mg, respectiv de 4 mg/1,25 mg. Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt: - la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie. la indapamidă: reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare. - Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă: Foarte frecvente (1/10) Frecvente (1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Reacţii adverse MedDRA Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Rinită Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Foarte rare Mai puțin frecvente* Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Foarte rare Frecvență Perindopril Indapamidă 14 - Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Foarte rare - Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Anemie aplastică Pancitopenie Leucopenie Neutropenie (vezi pct. 4.4) Anemie hemolitică Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Hipersensibilitate (reacții, mai ales dermatologice, la persoane cu predispoziție la reacții alergice și astmatice) Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatremie (vezi pct. 4.4) Hipercalcemie Depleție de potasiu cu hipokaliemie, în special la anumite grupe de populație cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Tulburări ale dispoziției Tulburări psihice Tulburări ale somnului Confuzie Amețeli Cefalee Tremor Hipoestezie Parestezii Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente - - Frecvente Disgeuzie Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Somnolență Sincopă Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Posibilitate de debut al unei encefalopatii hepatice în cazul insuficienței hepatice (vezi pct.s 4.3 and 4.4) - Tulburări oculare Afectarea vederii Frecvente Miopie (vezi pct. 4.4) - 15 - - Cu frecvență necunoscută Foarte rare Cu frecvență necunoscută - - - - Rare Rare - - - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Cu frecvență necunoscută Foarte rare - Vedere încețoșată Glaucom cu unghi închis Efuziune coroidiană - - - Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Tinitus Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Palpitații Tahicardie Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială) Infarct miocardic posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4) Vasculită Sindrom Raynaud Tuse (vezi pct. 4.4) Dispnee Bronhospasm Pneumonie cu eozinofile Durere abdominală Constipație Diaree Dispepsie Greață Tulburări gastro- intestinale Vărsături Xerostomie necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Rare - - - - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - - Cu frecvență necunoscută Frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente* Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente - - - - - - - Rare - - Rare Mai puțin frecvente Rare Pancreatită Foarte rare Foarte rare Tulburări hepatobiliare Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Disfuncție hepatică - Cu frecvență necunoscută Foarte rare 16 Prurit Frecvente Erupție cutanată tranzitorie Erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară Urticarie (vezi pct. 4.4) Angioedem (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Purpură Hiperhidroză Reacție de fotosensibilitate Pemfigoid Agravare a psoriazisului Eritem polimorf Necroliză epidermică toxică - - Frecvente - Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare - - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare* Foarte rare - Mai puțin frecvente - Cu frecvență necunoscută - - - Foarte rare Foarte rare Sindrom Stevens Johnson - Crampe musculare Frecvente - Posibilă agravare a unui lupus eritematos diseminat acut - Cu frecvență necunoscută Artralgie Mialgie Insuficiență renală Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente - - - Insuficiență renală acută Foarte rare Foarte rare Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncție erectilă Astenie Durere toracică Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Indispoziție Edem periferic Hipertermie Fatigabilitate Creșter ea uremiei Creștere a creatininemiei Creștere a bilirubinemiei Investigaţii diagnostice Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare 17 - - - - - - Rare - - - Creștere a concentrațiilor enzimelor hapatice Scădere a hemoglobinemiei și a hematocritului (vezi pct. 4.4) Rare Cu frecvență necunoscută Foarte rare - Creștere a glicemiei Creștere a uricemiei - - Prelungire a intervalului QT pe EKG (vezi pct. 4.4 și 4.5) - Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate *Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan Mai puțin frecvente* Cădere - În cazul altor inhibitori ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o complicație foarte rară, dar posibilă, asociată cu terapia cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială. În plus, pot apărea greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului electrolitic şi ale volumului circulant (hiponatremie şi hipokaliemie). Tratament Lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, împreună cu refacerea echilibrului hidro- electrolitic. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu capul mai jos decât restul corpului şi trebuie să se administreze o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant. Perindoprilatul poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04. 18 Co-Prenessa este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie. Mecanism de acţiune farmacologică Legat de Co-Prenessa Co-Prenessa produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente. Legat de perindopril Mecanism de acțiune Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care converteşte angiotensina I în angiotensină II cu proprietăţi vasoconstrictoare. Inhibarea ECA reduce concentraţiile plasmatice de angiotensină II şi astfel creşte activitatea reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ asupra eliberării reninei) şi diminuă secreţia de aldosteron. Această acţiune determină reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din muşchi şi rinichi, fără retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului de lungă durată. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină şi creşterea activităţii sistemelor kininice-kalicreinice circulante şi locale (şi astfel activează sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea hipotensoare a inhibitorilor ECA şi, parţial, la apariţia unor reacţii adverse (de exemplu, tusea). Efecte farmacodinamice Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii plasmatice mici sau normale de renină. Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi. Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin: - efect vasodilator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii; reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii. - Eficacitate și siguranță clinică Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat: - - - - Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări. o reducere a presiunilor de umplere ale ventriculilor stâng şi drept; o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale; o creştere a debitului cardiac şi ameliorare a indexului cardiac; o creştere a fluxului sanguin regional muscular. Legat de indapamidă Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă. Caracteristicile acţiunii antihipertensive Legate de Co-Prenessa 19 La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, medicamentul exercită un efect antihipertensiv dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, comparativ cu fiecare substanţă administrată în monoterapie. Efectele unei doze mici de perindopril şi indapamidă asupra morbidităţii cardiovasculare şi mortalităţii nu au fost studiate. Eficacitate şi siguranţă clinică PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), comparativ cu enalapril administrat în monoterapie. În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o dată pe zi, timp de un an. Doza a fost ajustată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg). La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [ÎI 95% (- 11,5-5,0), p < 0,0001]. Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele aprobate pentru Prelectal şi BiPrelectal. Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită randomizat a fost de -5,8 mmHg (ÎI 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterialăsistolică şi - 2,3 mmHg [ÎI 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă. Legate de perindopril Efecte farmacodinamice Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă). Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în interval de 4 - 6 ore după administrare şi este menţinută timp de 24 ore. Gradul de inhibare a ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore. La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de tratament şi persistă fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale. Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează modificările histomorfometrice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă. Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în monoterapie a diureticului. Eficacitate și siguranță clinică Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat 20 cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Legate de indapamidă Efecte farmacodinamice Indapamida, administrată în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, dozele nu trebuie crescute. În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida: - - nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol; nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat hipertensivi. Copii şi adolescenţi Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Co-Prenessa la copii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Legate de Co-Prenessa Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora, în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie. Legate de perindopril Absorbție 21 După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1 oră. Distribuție și biodisponibilitate Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de concentraţia plasmatică. Metabolizare Perindoprilul este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea, perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile. Grupe speciale de populație Persoane vârstnice Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Insuficienţă renală În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei). În cazul procedurii de dializă Clearance-ul perindoprilatului în timpul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min. Ciroză hepatică Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Linearitate/non-linearitate S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. Legate de indapamidă Absorbție Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului. Distribuție Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %. Metabolizare și eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70 % din doză) şi materii fecale (22 %), sub forma unor metaboliţi inactivi. 22 Grupe speciale de populație Insuficiență renală La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica nu este modificată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan (comparativ cu perindoprilul administrat în monoterapie). Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate. Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen. 6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Hidrogenocarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale de păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate. Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Krka d.d, Novo mesto, 23 Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5201/2012/01-18 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2020 24