1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15215/2023/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Saflutan 15 micrograme/ml picături oftalmice, soluţie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml de soluţie conţine tafluprost 15 micrograme. O picătură conține tafluprost aproximativ 0,45 micrograme. Excipient cu efect cunoscut: un ml picături oftalmice, soluție conține 1,2 mg fosfați și o picătură conține aproximativ 0,04 mg fosfați. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie. Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile, cu un pH cuprins între 5,5 și 6,7 și o osmolaritate de 260- 310 mOsmol/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi la pacienţii cu hipertensiune oculară. Ca monoterapie la pacienţii: o care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi o care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie o care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii la tratamentul de primă linie Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante. Saflutan este indicat la adulţi cu vârsta ≥18 ani. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este o picătură de Saflutan în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat (afectaţi), o dată pe zi, seara. Frecvenţa administrării nu trebuie să depăşească o dată pe zi, deoarece administrarea mai frecventă poate reduce efectul de scădere a tensiunii intraoculare. Utilizarea la pacienţii vârstnici Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea tafluprost la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală/hepatică Nu a fost studiată utilizarea tafluprost la pacienţii cu insuficienţă renală/hepatică, prin urmare se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi. Mod de administrare Pacienții trebuie informați asupra utilizării corecte a flaconului. Atunci când se utilizează pentru prima dată, înainte de a introduce o picătură în ochi, pacientul trebuie mai întâi să exerseze utilizarea flaconului prin strângere lentă pentru a elibera o picătură în afara ochiului. Pacientul trebuie să exerseze până este sigur că va elibera câte o picătură. În caz contrar, alternativa fără conservant, în fiole unidoză a aceluiași medicament poate fi mai potrivită. Pentru a preveni o potențială contaminare a soluției, pacienții nu trebuie să-și atingă pleoapele, zonele înconjurătoare sau orice alte suprafețe cu vârful aplicatorului flaconului. Lichidul rezidual rămas în vârful picurătorului după instilarea picăturilor în ochi trebuie îndepărtat imediat prin agitarea sticlei o dată în jos. Capul picurătorului nu trebuie atins sau șters. Pentru diminuarea riscului de închidere la culoare a pielii pleoapei, pacienţii trebuie să şteargă orice exces de soluţie de pe suprafaţa pielii. Similar altor picături oftalmice, se recomandă ocluzia canalului nazolacrimal sau închiderea uşoară a pleoapei după administrare. Astfel, se poate diminua absorbţia sistemică a medicamentelor cu administrare oftalmică. Va exista un volum rezidual de aproximativ 1 ml care nu poate fi dozat. Pacientul nu trebuie să încerce să golească sticla. Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, fiecare trebuie administrat la un interval de cel puţin 5 minute unul faţă de celălalt. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii de creştere a genelor, de închidere la culoare a pielii pleoapelor şi de pigmentare accentuată a irisului. Unele dintre aceste modificări pot avea caracter permanent şi pot duce la diferenţe de aspect între ochi, atunci când 3 tratamentul este efectuat la un singur glob ocular. Modificarea pigmentaţiei irisului se produce lent şi este posibil să nu fie vizibilă timp de mai multe luni. Modificarea culorii ochilor a fost observată predominant la pacienţii cu iris de mai multe culori, de exemplu: albastru-căprui, cenuşiu-căprui, galben-căprui şi verde-căprui. Riscul de heterocromie permanentă în cazul tratamentului unilateral este evident. Există un potențial de creștere a părului în zonele în care soluția de tafluprost vine în contact cu suprafața pielii în mod repetat. Nu există experiență privind administrarea tafluprost la pacienţii cu glaucom neovascular, cu unghi închis, cu unghi îngust sau congenital. Există o experienţă limitată privind administrarea tafluprost la pacienţii cu afachie şi la pacienţii cu glaucom pigmentar sau pseudoexfoliativ. Se recomandă precauţie când tafluprost este utilizat la pacienţii cu afachie, pacienţii cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară sau cu implant de cristalin artificial de cameră anterioară sau la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid sau irită/uveită. Nu există experienţă privind administrarea la pacienţii cu astm bronşic sever. Prin urmare, se recomandă precauţie în cazul acestor pacienţi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu sunt anticipate interacţiuni la om, deoarece, în urma administrării oftalmice, concentraţia sistemică a tafluprost este foarte mică. Din această cauză, nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea dintre tafluprost şi alte medicamente. În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de tafluprost şi timolol nu a evidenţiat interacţiuni între cele două medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea la femeile cu potenţial fertil/contracepţia Saflutan nu trebuie utilizat la femeile cu vârstă fertilă/cu potenţial fertil, cu excepţia cazului în care se utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 5.3). Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea tafluprost la femeile gravide. Tafluprost poate determina efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou-născutului. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, Saflutan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (în cazul în care nu sunt disponibile alte variante de tratament). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă tafluprost sau metaboliţi ai săi se excretează în laptele uman. Un studiu la şobolani a arătat că, în urma administrării topice, tafluprost şi/sau metaboliţii săi se excretează în laptele femelelor care alăptează (vezi pct. 5.3). Prin urmare, tafluprost nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea La șobolanii femele și masculi, capacitatea de reproducere şi fertilitatea nu au fost afectate de doze intravenoase de tafluprost de până la 100 μg/kg/zi. 4 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tafluprost are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă după instilare apare înceţoşarea temporară a vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În cadrul studiilor clinice, peste 1400 de pacienţi au fost trataţi cu formularea de tafluprost cu conservant, fie în monoterapie, fie ca adjuvant în tratamentul cu timolol 0,5%. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă cauzată de tratament a fost hiperemia oculară. Aceasta a apărut la aproximativ 13% dintre pacienţii participanţi la studiile clinice cu formularea de tafluprost cu conservant în Europa şi în SUA. În majoritatea cazurilor, gradul de severitate a fost uşor şi a dus la întreruperea tratamentului în medie la 0,4% dintre pacienţii incluşi în studiile-pivot. Într-un studiu clinic de fază III, cu durată de 3 luni, desfăşurat în SUA, care a comparat formularea de tafluprost fără conservant cu formularea de timolol fără conservant, hiperemia oculară a apărut la 4,1% (13/320) din pacienţii trataţi cu tafluprost. Următoarele reacţii adverse din cauza tratamentului au fost raportate în timpul studiilor clinice cu tafluprost desfăşurate în Europa şi în SUA, după o perioadă de urmărire de maximum 24 de luni: În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10): cefalee Tulburări oculare Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10): prurit ocular, iritaţie oculară, dureri oculare, hiperemie conjunctivală/oculară, modificări ale genelor (creşterea în lungime, grosime şi a numărului de gene), xeroftalmie, senzaţie de corp străin în ochi, decolorare a genelor, eritem palpebral, keratită punctiformă superficială (KPS), fotofobie, creştere a secreţiei lacrimale, vedere înceţoşată, reducere a acuităţii vizuale şi pigmentare crescută a irisului. Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la < 1/100): pigmentare palpebrală, edem palpebral, astenopie, edem conjunctival, secreţii oculare, blefarită, reacţie celulară la nivelul camerei anterioare, disconfort ocular, congestie la nivelul camerei anterioare, pigmentare conjunctivală, foliculi conjunctivali, conjunctivită alergică şi senzaţie anormală la nivelul ochiului. Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): irită/uveită, adâncirea șanțului palpebral, edem macular/edem macular cistoid. Au fost raportate foarte rar cazuri de calcifiere a corneei asociate cu utilizarea picăturilor oftalmice conținând fosfat, la unii pacienți cu cornee afectată în mod semnificativ. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): agravare a astmului bronșic, 5 dispnee. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la < 1/100): hipertricoză a pleoapei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Este puţin probabil să apară un supradozaj în urma administrării oftalmice. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine, codul ATC: S01EE05. Mecanismul de acţiune Tafluprost este un analog fluorurat al prostaglandinei F 2α . Acidul tafluprost, metabolitul biologic activ al tafluprost, este un agonist extrem de puternic şi selectiv al receptorului prostanoidic PF la om. Acidul tafluprost are o afinitate de 12 ori mai mare pentru receptorul PF decât latanoprost. Studiile de farmacodinamie efectuate la maimuţe indică faptul că tafluprost scade tensiunea intraoculară prin creşterea fluxului de umoare apoasă pe calea uveosclerală. Efecte farmacodinamice Studiile la maimuţe cu tensiune intraoculară normală şi cu hipertensiune intraoculară au arătat că tafluprost este un compus eficace de scădere a TIO. În studiul care a investigat efectul metaboliţilor tafluprostului de reducere a TIO, doar acidul tafluprost a scăzut semnficativ TIO. Când au fost trataţi iepuri cu soluţie oftalmică conținând tafluprost 0,0015% o dată pe zi pe o perioadă de 4 săptămâni, fluxul sanguin la nivelul papilei nervului optic a crescut semnificativ (15%) faţă de valoarea iniţială, conform măsurătorilor prin metoda retinografiei de flux prin înregistrarea difuziei cu raze laser, în ziua 14 şi ziua 28. Eficacitate clinică Scăderea tensiunii intraoculare începe între 2 şi 4 ore de la prima administrare şi efectul maxim este atins la aproximativ 12 ore de la instilare. Durata efectului se menţine pentru cel puţin 24 de ore. Studiile pivot privind formularea tafluprost conţinând excipientul clorură de benzalconiu au demonstrat că tafluprost este eficace în monoterapie şi are un efect aditiv când se administrează ca adjuvant la tratamentul cu 6 timolol: într-un studiu cu durata de 6 luni, tafluprost a demonstrat un efect semnificativ de scădere a TIO de 6 până la 8 mmHg în momente diferite ale zilei, comparativ cu o scădere de 7 până la 9 mmHg cu latanoprost. Într-un al doilea studiu clinic cu durata de 6 luni, tafluprost a redus TIO cu 5 până la 7 mmHg, comparativ cu o scădere de 4 până la 6 mmHg în cazul tratamentului cu timolol. Efectul de scădere a TIO cu tafluprost s-a menţinut până la 12 luni, în faza de extindere a acestor studii. În cadrul unui studiu cu durata de 6 săptămâni, efectul de scădere a TIO al tafluprost a fost comparat cu substanţa- vehicul a acestuia, în condiţiile utilizării ca adjuvant în tratamentul cu timolol. Faţă de valorile iniţiale (măsurate după o perioadă de 4 săptămâni de tratament de acomodare cu timolol), efectul suplimentar de scădere a TIO a fost de 5 până la 6 mmHg în grupul tratat cu timolol-tafluprost şi de 3 până la 4 mmHg în grupul tratat cu timolol-substanţa-vehicul. Formularea cu conservanţi şi formularea fără conservanţi ale tafluprost au demonstrat un efect similar de scădere a TIO de peste 5 mmHg în cadrul unui studiu încrucişat cu un număr mic de participanţi, pe o perioadă de 4 săptămâni de tratament. Mai mult, într-un studiu cu durată de 3 luni desfăşurat în SUA, care a comparat formularea de tafluprost fără conservant cu formularea de timolol fără conservant, efectul de scădere a TIO la diferite momente de timp a variat între 6,2 şi 7,4 mmHg pentru tafluprost, iar efectul timolol a variat între 5,3 şi 7,5 mmHg. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea oftalmică o dată pe zi a unei picături de tafluprost picături oftalmice fără conservant 0,0015% în ambii ochi timp de 8 zile, concentraţia plasmatică de acid tafluprost a fost mică şi a prezentat profiluri similare în ziua 1 şi ziua 8. Concentraţia plasmatică maximă a fost atinsă la 10 minute de la administrare şi a scăzut sub limita inferioară detectabilă (10 pg/ml) la mai puţin de o oră de la administare. Valorile medii ale C max (26,2 şi 26,6 pg/ml) şi ASC 0-24ore (394,3 şi 431,9 pg*min/ml) au fost similare în ziua 1 şi ziua 8, indicând atingerea concentraţiei constante a medicamentului în timpul primei săptămâni de administrare oftalmică. Nu s-au detectat diferenţe semnificative statistic privind biodisponibilitatea sistemică între formularea cu conservant şi formularea fără conservant. Într-un studiu la iepuri privind formularea cu conservant şi formularea fără conservant a tafluprost soluţie oftalmică 0,0015%, absorbţia în umoarea apoasă în urma unei singure instilări oftalmice a fost comparabilă pentru cele două formulări. Distribuţie La maimuţe, nu s-a constatat o distribuţie specifică a tafluprost marcat radioactiv la nivelul irisului, corpului ciliar sau coroidei, inclusiv la nivelul epiteliului pigmentar retinian, ceea ce sugerează o afinitate mică pentru pigmentul melanină. Într-un studiu de autoradiografie pentru întregul corp efectuat la şobolani, cea mai mare concentrație de radioactivitate a fost observată în cornee, urmată de pleoape, scleră şi iris. În afara ochiului, radioactivitatea a fost distribuită în aparatul lacrimal, palat, esofag şi tractul gastro- intestinal, rinichi, ficat, vezica biliară şi vezica urinară. In vitro, legarea de albumina serică a acidului tafluprost a fost de 99% după administrarea dozei de 500 ng/ml acid tafluprost. Metabolizare Calea principală de metabolizare a tafluprost la om, testată in vitro, este hidroliza la metabolitul activ farmacologic, acid tafluprost, care este ulterior metabolizat prin glucoronoconjugare sau beta-oxidare. Produsele beta-oxidării, acid tafluprost 1,2-dinor şi acid tafluprost 1,2,3,4-tetranor, care sunt substanţe inactive farmacologic, pot fi glucuronoconjugate sau hidroxilate. Sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) nu este implicat în metabolizarea acidului tafluprost. Pe baza studiului efectuat asupra ţesutului cornean de iepure, cu enzime purificate, principala esterază responsabilă pentru ester-hidroliza la acid tafluprost este esteraza carboxil. Butilcolinesteraza, dar nu acetilcolinesteraza, poate contribui de asemenea la hidroliză. 7 Eliminare După administrarea la şobolani de 3 H-tafluprost (0,005% soluţie oftalmică; 5 μl/ochi) în priză zilnică unică, la ambii ochi, timp de 21 zile, aproximativ 87% din doza radioactivă totală a fost regasită în excreţii. Procentul din doza totală excretat în urină a fost de aproximativ 27-38% şi aproximativ 44-58% din doză a fost excretată în materiile fecale. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea sistemică după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Similar altor agonişti ai PGF 2 , administrarea topică oftalmică repetată a tafluprost la maimuţe a determinat efecte ireversibile asupra pigmentării irisului şi un efect reversibil de creştere a fantei palpebrale. La concentraţii ale acidului tafluprost de 4, respectiv de 40 de ori mai mari decât concentraţia plasmatică maximă la om, s-a observat amplificarea contracţiilor uterine in vitro la şobolani şi iepuri. Activitatea uterotonică a tafluprost nu a fost testată pe preparate de uter uman. S-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere în urma administrării intravenoase la şobolani şi iepuri. La şobolani, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau asupra dezvoltării embrionare timpurii la o valoare de expunere sistemică de peste 12000 de ori mai mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de C max sau de peste 2200 de ori mai mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de ASC. În cadrul studiilor convenţionale privind dezvoltarea embrio-fetală, tafluprost a determinat reducerea greutăţii corporale fetale şi creşterea numărului de pierderi post-implantare. Tafluprost a determinat creşterea incidenţei anomaliilor scheletale la şobolani, precum şi a incidenţei malformaţiilor craniene, cerebrale şi vertebrale la iepuri. În studiul la iepuri, concentraţiile plasmatice ale tafluprost şi ale metaboliţilor săi s-au situat sub valoarea detectabilă. În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, s-au observat creşterea mortalităţii nou-născuţilor, scăderea greutăţii corporale şi întârzierea dezvoltării pavilionului auricular la pui, asociate unor doze de tafluprost de peste 20 ori mai mari decât doza clinică. Experimentele la şobolani cu tafluprost marcat radioactiv au arătat că doza aplicată topic oftalmic a fost excretată în laptele matern în proporţie de 0,1%. Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului activ (acidul tafluprost) este foarte scurt (nedetectabil după 30 minute la om), probabil că cea mai mare parte a gradului de radioactivitate se referă la metaboliţi, care au o activitate farmacologică mică sau inexistentă. Pe baza metabolizării prostaglandinelor de sinteză şi naturale, se aşteaptă ca biodisponibilitatea după administrarea orală să fie foarte mică. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glicerol Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Edetat disodic 8 Polisorbat 80 Acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După prima deschidere a flaconului: 3 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A nu se congela. După deschidere: a se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original de carton pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane transparente de polietilenă de joasă densitate (PEJD) cu sistem dozator cu vârf aplicator alb Aptar DOS (polietilenă, polipropilenă, copolimer olefină ciclică), cu capac albastru din polietilenă. Fiecare flacon are un volum de umplere de 3 ml, 3 x 3 ml, 5 ml sau 7 ml. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 sau 3 flacoane a câte 3 ml (fiecare flacon destinat unei perioade de 1 lună de utilizare de către pacient), cutie cu 1 flacon a câte 5 ml (pentru două luni) sau cutie cu 1 flacon a câte 7 ml (pentru trei luni). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15215/2023/01-02-03-04 9 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iulie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023