1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14832/2022/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Viacorlix 7 mg/5 mg/2,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine perindopril 4,75 mg echivalent cu perindopril arginină 7 mg, besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg și indapamidă 2,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Viacorlix sunt comprimate filmate de culoare albă, oblongi, cu lungime de 11,5 mm şi lăţime de 6,09 mm, marcate cu pe o faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Viacorlix este indicat ca tratament de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţi adulți a căror afecţiune este deja controlată cu combinaţia în doză fixă perindopril/amlodipină şi indapamidă, administrate concomitent, în aceleaşi doze. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Un comprimat filmat de Viacorlix pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de iniţiere. Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4): Viacorlix este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea valorilor creatininei şi potasiului. Insuficienţă hepatică (vezi pct 4.3 și 4.4): Viacorlix este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 2 Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2): Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Viacorlix dacă funcția renală este normală sau doar ușor alterată. Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea valorilor creatininei şi potasiului. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Viacorlix la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţele active, la orice alt inhibitor al ECA, la derivaţi dihidropiridinici, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, - Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 4.4), - Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă, - Hipokaliemie, - Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA, - Angioedem ereditar/idiopatic, - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6), - Hipotensiune arterială severă, - Şoc, inclusiv şoc cardiogen, - Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare), - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut, - Administrarea concomitentă a Viacorlix cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73m 2 ) (vezi pct. 4.5 și 5.1), - Administrare concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Viacorlix nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5), - Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5), - Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale Fotosensibilitate: Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Viacorlix, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA artificiale. Hipersensibilitate/Angioedem: Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri trebuie întreruptă imediat administrarea Viacorlix şi trebuie instituită monitorizarea adecvată pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există afectarea limbii, glotei sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrat imediat tratamentul de 3 urgență. Acesta poate include administrarea de soluţie de adrenalină şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii. Pacientul trebuie monitorizat atent până la dispariția susținută și completă a simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu Viacorlix (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C 1 erau în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8). Asocierea perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de Viacorlix. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu Viacorlix nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, edemul căilor respiratorii sau al limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient aflat deja în tratament cu inhibitori ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării: Pacienţii care primesc tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului. Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie: La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Viacorlix trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori favorizanţi, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă Viacorlix este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. 4 Aldosteronism primar: În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcină: Tratamentul cu Viacorlix nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu Viacorlix nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Viacorlix trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Insuficienţă renală: Tratamentul cu Viacorlix este contraindicat la pacienții cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi creatininemiei (vezi pct. 4.2). La anumiți pacienți cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, tratați cu inhibitori ai ECA, s-au observat creșteri ale valorilor serice ale ureei și creatininei, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Această situație este mai posibil să apară la pacienții cu insuficiență renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală. La anumiţi pacienţi hipertensivi fără afecțiuni vasculare renale pre-existente diagnosticate s-au observat creșteri ale uremiei și creatininemiei, de obicei minore și tranzitorii, mai ales atunci când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situație este mai posibil să apară la pacienți cu insuficiență renală pre-existentă. Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/ml, adică 220 μmol/l la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la persoanele cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală pre-existentă. Transplant renal: Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea Viacorlix la pacienţii cu transplant renal recent. Prin urmare, tratamentul cu Viacorlix nu este recomandat. Hipertensiune renovasculară: Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală. Insuficiență hepatică: Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică care poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea Viacorlix trebuie întreruptă imediat. 5 Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari. Pacienţii trataţi cu Viacorlix, care dezvoltă icter, creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sau encefalopatie hepatică, trebuie să întrerupă administrarea Viacorlix şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8). Vârstnici: Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Urmărirea medicală trebuie să includă monitorizarea kaliemiei și creatininemiei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Precauții pentru utilizare Criza hipertensivă: Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite. Insuficienţă cardiacă: Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Viacorlix trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece amlodipina poate creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate. Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-electrolitică: Inhibitorii ECA pot determina scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin – dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcția renală și kaliemia trebuie monitorizate atent în timpul tratamentului cu Viacorlix. Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală cerebrovasculară, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, va primi perfuzie intravenoasă cu soluţie salină 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică. Concentrația plasmatică a sodiului trebuie monitorizată la începutul tratamentului și, ulterior, la intervale regulate. Scăderea bruscă a natriemiei poate fi inițial asimptomatică și, prin urmare, determinarea periodică este esențială iar la pacienții vârstnici și la pacienții cu ciroză testarea trebuie efectuată chiar și mai frecvent (vezi pct. 4.8 și 4.9). Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Stenoză valvulară aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică: Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu stenoză mitrală și obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Rasă: Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase. 6 Inhibitorii ECA pot fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Tuse: Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA trebuie considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei. Chirurgie/Anestezie: La pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul cu Viacorlix trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Pacienţi cu diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat tratați cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemiei trebuie monitorizat strict în prima lună de tratament cu Viacorlix, mai ales dacă este prezentă hipokaliemia (vezi pct. 4.5). Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu: În general, nu se recomandă asocierea Viacorlix cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5). Hiperkaliemie: La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, s-au observat creşteri ale kaliemiei, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, utilizate în monoterapie sau în asociere), a suplimentelor de potasiu sau a înlocuitorilor de sare ce conţin potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu, heparina, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori de COX-2 și AINS neselective, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocanți ai receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a înlocuitorilor de sare ce conţin potasiu, în special la pacienţii cu funcție renală alterată, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate produce aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocanții receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienți la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a Viacorlix cu oricare dintre medicamentele de mai sus este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5). Hipokaliemie: Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu tiazidele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienții vârstnici cu malnutriţie și / sau tratamente medicamentoase multiple, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boală coronariană şi insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a medicamentelor digitalice şi riscul aritmiilor. 7 De asemenea, pacienţii cu sindrom QT lung sunt la risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia aritmiilor severe, în special torsada vârfurilor cu potențial letal. În toate situațiile indicate mai sus este necesară monitorizarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în cursul primei săptămâni după începerea tratamentului. Detectarea hipokaliemiei necesită corectarea acesteia. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. Hipercalcemie: Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia brutală poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei glandelor paratiroide. Magneziemie: S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar: Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică, manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau peniciline. Acid uric: Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută. Sportivi: Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping. Natriemie: Viacorlix conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem: 8 Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamentul combinat sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie: Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Viacorlix poate apărea hiperkaliemie. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot intensifica apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum este amiloridul. Asocierea Viacorlix cu aceste medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Viacorlix cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3): Aliskiren: La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporale: Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive. Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4): Aliskiren: La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul). Diuretice care econonomisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid), potasiu (săruri): Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). Inhibitorii ECA nu trebuie asociați cu medicamente care cresc potasiul seric, cu excepția cazurilor de hipokaliemie. Asocierea Viacorlix cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă, vezi informațiile de mai jos. Litiu: În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea Viacorlix în 9 asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Dantrolen (perfuzie): La animale s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a Viacorlix, medicament ce conține amlodipină, un blocant al canalelor de calciu, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă. Administrări concomitente care necesită prudenţă: Medicamente care determină torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: - medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), - medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu); - unele antipsihotice: -fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), - benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), - butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), - alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă), - alte substanţe (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină administrată i.v., metadonă, astemizol, terfenadină). Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc). Se recomandă monitorizarea pentru depistarea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, înainte de a introduce această combinație. Se recomandă monitorizarea clinică, a electroliților serici și a ECG. Utilizați medicamente care nu prezintă dezavantajul de a induce torsada vârfurilor în prezența hipokaliemiei. Alte medicamente care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (în administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (în administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului concomitent cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante. Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate intensifica efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Baclofen: Efect antihipertensiv crescut. Monitorizați tensiunea arterială, funcția renală şi, dacă este necesar, ajustați doza medicamentului antihipertensiv. Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. 10 Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu Viacorlix. În hipertensiunea arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Viacorlix, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior. Funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu Viacorlix. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă, triamteren, amilorid): Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi în asociere cu doze mici de inhibitori ai ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar. Deși asocierile medicamentoase judicioase sunt utile pentru unii dintre pacienţi, cu toate acestea poate apărea hipokaliemie sau hiperkaliemie, în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat. Potasiul seric şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi: Atunci când inhibitorii ECA și indapamida sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX 2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a Viacorlix cu AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi o creştere a potasiului seric, mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic. Inductori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate determina variații ale concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în timpul și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum). Inhibitori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor de Viacorlix. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă atenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină. Digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. 11 Alopurinol: Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Administrări concomitente care necesită oarecare prudență: Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele), vasodilatatoare, antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei, neuroleptice : Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectul hipotensiv al Viacorlix și riscul de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Administrarea concomitentă cu nitroglicerină, alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială și, prin urmare, se recomandă precauție la utilizare. Metformin: Risc crescut de acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională asociată cu utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei. Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice: Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu Viacorlix poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale. Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot diminua efectul antihipertensiv al Viacorlix. Corticosteroizi, tetracosactidă: Scădere a efectului antihipertensiv (retenție de apă și sare determinată de corticosteroizi). Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): Efect antihpertensiv crescut și risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică. Inhibitori ai mTOR: Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă inhibitorilor mTOR și amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Amifostină: Poate potența efectul antihipertensiv al amlodipinei. Aur: Reacţiile nitritoide (cu simptome care includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Substanţe de contrast iodate: În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate. Calciu (săruri): Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină și de creștere a creatininemiei, fără nici o modificare a concentrațiilor 12 ciclosporinei, atunci când este administrat în asociere cu indapamidă, chiar în absența depleției hidrosaline. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea Viacorlix la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Ciclosporină: Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, atunci când este administrată în asociere cu indapamidă, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației minime a ciclosporinei (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie. Grepfrut: Administrarea Viacorlix împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea amlodipinei poate fi crescută la unii pacienți, ceea ce accentuează efectul de scădere a tensiunii arteriale. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Datorită efectelor fiecărui medicament din această combinaţie cu doze fixe asupra sarcinii şi alăptării, Viacorlix nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Viacorlix este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină. Viacorlix nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Viacorlix trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă. Sarcină Perindopril: Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să urmeze tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, se iniţiază terapia alternativă. La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 13 Indapamidă: Datele privind utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate privind utilizarea în sarcină). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea intrauterină a feților cu vârste gestaționale în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptare Viacorlix nu este recomandat în timpul alăptării. Perindopril: Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur. Amlodipină: Amlodipina se excretă în laptele uman. Din doza maternă sugarul primește un procent estimat la un interval intercuartil de 3 – 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Indapamidă: Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care, administrate în timpul alăptării, au condus la reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Fertilitate Comune perindoprilului şi indapamidei: Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează nici un efect asupra fertilităţii la om. Amlodipină: La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Viacorlix asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Perindoprilul, amlodipina şi indapamida pot avea influență minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeli, cefalee, fatigabilitate, oboseală sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului cu Viacorlix. 14 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului, amlodipinei și indapamidei sunt: hipokaliemie, edeme, ameţeli, cefalee, parestezii, somnolenţă, disgeuzie, afectare a vederii, diplopie, tinitus, vertij, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (şi efecte datorate hipotensiunii arteriale), tuse, dispnee, tulburări gastro-intestinale (dureri abdominale, constipaţie, diaree, greață, dispepsie, vărsături), modificări ale tranzitului intestinal, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţii cutanate maculopapulare, spasme musculare, edem al articulațiilor (edem al gleznelor), astenie, fatigabilitate. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel: Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril, amlodipină sau indapamidă administrate separat şi clasificate după frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). MedDRA Frecvenţă Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Perindopril Amlodipină Indapamidă Infecții și infestări Rinită Foarte rare Mai puțin frecvente - Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Rare - - Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Mai puţin frecvente* - - Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare - Foarte rare Anemie aplastică - - Foarte rare Pancitopenie Foarte rare - - Leucopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Anemie hemolitică Foarte rare - Foarte rare Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate - Foarte rare Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipokaliemie, (vezi pct. 4.4) - - Frecvente Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin frecvente* - - Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente* - - Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente* - Mai puţin frecvente Hipocloremie - - Rare Hipomagneziemie - - Rare Hiperglicemie - Foarte rare Cu frecvență necunoscută Hipercalcemie - - Foarte rare Insomnie - Mai puţin frecvente - 15 Tulburări psihice Afectare a dispoziţiei (inclusiv anxietate) Mai puțin frecvente Mai puţin frecvente - Depresie Mai puțin frecvente* Mai puţin frecvente - Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente - - Stare confuzională Foarte rare Rare - Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente - Cefalee (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente Rare Parestezii Frecvente Mai puţin frecvente Rare Somnolenţă (în special la începutul tratamentului) Mai puţin frecvente* Frecvente - Hipoestezie - Mai puţin frecvente - Disgeuzie Frecvente Mai puţin frecvente - Tremor - Mai puţin frecvente - Sincope Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hipertonie - Foarte rare - Neuropatie periferică - Foarte rare - Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Tulburare extrapiramidală (simptom extrapiramidal) - Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări oculare Afectare a vederii Frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Glaucom acut cu unghi închis - - Cu frecvență necunoscută Efuziune coroidiană - - Cu frecvență necunoscută Diplopie - Frecvente - Miopie - - Cu frecvență necunoscută Vedere încețoșată - - Cu frecvență necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Frecvente Mai puţin frecvente - Vertij Frecvente - Rare Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente * Frecvente - Tahicardie Mai puţin frecvente * - - Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Foarte rare Mai puţin frecvente Foarte rare Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc Foarte rare Foarte rare - 16 crescut (vezi pct. 4.4) Torsada vârfurilor (potenţial letală) (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Rare* Frecvente - Hipotensiune arterială (şi efecte datorate hipotensiunii arteriale) (vezi pct. 4.4) Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Vasculită Mai puţin frecvente* Foarte rare - Fenomen Raynaud Cu frecvență necunoscută - - Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Frecvente Mai puţin frecvente - Dispnee Frecvente Frecvente - Bronhospasm Mai puţin frecvente - - Pneumonie eozinofilică Foarte rare - - Tulburări gastro- intestinale Dureri abdominale Frecvente Frecvente - Constipaţie Frecvente Frecvente Rare Diaree Frecvente Frecvente - Dispepsie Frecvente Frecvente - Greaţă Frecvente Frecvente Rare Vărsături Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Xerostomie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Modificări ale tranzitului intestinal - Frecvente - Hiperplazie gingivală - Foarte rare - Pancreatită Foarte rare Foarte rare Foarte rare Gastrită - Foarte rare - Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Icter - Foarte rare - Tulburări ale funcţiei hepatice - - Foarte rare Posibilitatea apariţiei encefalopatiei hepatice în caz de insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4) - - Cu frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Frecvente Mai puţin frecvente - Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Mai puţin frecvente - Exantem - Mai puțin frecvente - Erupţii maculopapulare - - Frecvente Urticarie (vezi pct 4.4) Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Angioedem al feței, extremităților, buzelor, membranelor mucoase, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare Alopecie - Mai puţin frecvente - Purpură - Mai puţin Mai puţin 17 frecvente frecvente Modificări de culoare ale pielii - Mai puţin frecvente - Hiperhidroză Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente - Reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente* Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Pemfigoid Mai puţin frecvente* - - Agravare a psoriazisului Rare - - Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare - Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare Foarte rare Dermatită exfoliativă - Foarte rare - Necroliză epidermică toxică - Cu frecvență necunoscută Foarte rare Edem Quincke - Foarte rare - Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Edem al articulațiilor (edem al gleznelor) - Frecvente - Artralgii Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente - Slăbiciune musculară - - Cu frecvenţă necunoscută Mialgii Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Rabdomioliză - - Cu frecvenţă necunoscută Dureri lombare - Mai puţin frecvente - Posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic acut diseminat pre-existent - - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări de micţiune - Mai puţin frecvente - Nicturie - Mai puţin frecvente - Polakiurie - Mai puţin frecvente - Anurie/ oligurie Rare* - - Insuficienţă renală acută Rare - - Insuficienţă renală Mai puţin frecvente - Foarte rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţii erectile Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Ginecomastie - Mai puţin frecvente - Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Frecvente Frecvente - Fatigabilitate - Frecvente Rare Edem - Foarte frecvente - Edem periferic Mai puţin frecvente* - - Dureri toracice Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente - Durere - Mai puţin - 18 frecvente Stare generală de rău Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente - Pirexie Mai puţin frecvente* - - Investigaţii diagnostice Creştere a greutăţii corporale - Mai puţin frecvente - Scădere a greutăţii corporale - Mai puţin frecvente - Creşterea ureei serice Mai puţin frecvente* - - Creşterea creatininei serice Mai puţin frecvente* - - Creşterea bilirubinei serice Rare - - Creşterea enzimelor hepatice serice Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei și hematocritului (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 and 4.5) - - Cu frecvenţă necunoscută Creşterea acidului uric seric - - Cu frecvenţă necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Căderi Mai puţin frecvente* - - * Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane Descrierea reacțiilor adverse selectate: În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. - Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Viacorlix la om. Perindopril 19 Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptome: Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, șoc circulator, tulburări hidroelectrolitice, insuficiență renală, hiperventilație, tahicardie, palpitații, bradicardie, amețeli, anxietate și tuse. Tratament: Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei soluții saline izotone în perfuzie venoasă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în poziție de șoc. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină plasmatică trebuie monitorizate continuu. Amlodipină Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată. Simptome: Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită până la și inclusiv cu şoc hipotensiv cu posibilă evoluție letală. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică: Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a debitului urinar. Dacă nu există contraindicaţii pentru administrare, un medicament vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă. Indapamidă Simptome: Indapamida nu a prezentat efecte toxice până la doza de 40 mg, adică de 16 ori doza terapeutică. Semnele intoxicaţiei acute sunt reprezentate de tulburările hidroelectrolitice (hiponatremie, hipokalemie). Din punct de vedere clinic, pot apărea greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe, vertij, somnolenţă, stare de confuzie, poliurie sau oligurie mergând până la anurie (determinată de hipovolemie). Abordare terapeutică: Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare. 20 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai ECA, alte combinaţii, perindopril, amlodipină, indapamidă. Codul ATC: C09BX01. Viacorlix este o combinaţie de trei medicamente antihipertensive, cu mecanisme de acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială. Sarea de perindopril arginină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând grupei dihidropiridinelor, iar indapamida este un diuretic clorosulfanilamidic. Proprietăţile farmacologice ale Viacorlix derivă din cele ale fiecărui medicament în parte. Combinaţia acestor medicamente produce un efect antihipertensiv sinergic aditiv. Mecanism de acţiune Perindopril: Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II ( enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină II vasoconstrictoare dar produce şi degradarea bradikininei vasodilatatoare într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a angiotensinei II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse (de exemplu, tuse). Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA. Amlodipină: Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din clasa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare. Indapamidă: Indapamida este un derivat de sulfonamidă non-tiazidic cu un inel indolic, aparținând clasei diureticelor. La doza de 2,5 mg pe zi, indapamida exercită o activitate antihipertensivă prelungită la subiecții umani. Efecte farmacodinamice: Perindopril: Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă. Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore. Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie. Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale. 21 Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi determină o reducere a hipertrofiei ventriculare stângi. Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie. Amlodipină: Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni: Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică). La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau cu modificări ale profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Indapamidă: Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele. Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung: - nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol, - nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială. Eficacitate şi siguranţă clinică: Perindopril/amlodipină: Studiul ASCOT-BPLA a urmărit să compare două strategii de tratament antihipertensiv (amlodipină ± perindopril comparativ cu atenolol ± bendroflumetiazidă) pentru prevenția evenimentelor din boala cardiacă coronariană, la 19257 pacienți cu hipertensiune arterială și fără antecedente de boală coronariană, dar cu cel puțin alți 3 factori de risc cardiovascular. Criteriul de evaluare finală principal combinat a fost reprezentat de infarct miocardic non-letal și boală cardiacă coronariană letală. Studiul a fost întrerupt prematur datorită unei reduceri semnificative a mortalității în brațul cu amlodipină, comparativ cu brațul cu atenolol. Asocierea amlodipină ± perindopril a redus tensiunea arterială brahială mai eficient decât schema de tratament cu atenolol, cu o diferență medie în studiu a tensiunii arteriale sistolice de 2,7 mmHg (p˂0,0001) și cu o diferență a tensiunii arteriale diastolice de 1,9 mmHg (p˂0,0001). Comparativ cu 22 schema de tratament cu atenolol, asocierea amlodipină ± perindopril a redus riscul de infarct miocardic (IM) non-letal + boala cardiacă coronariană letală cu 10%, iar dacă s-a considerat și IM silențios, cu 13% (p=0,04); evenimente coronariene cu 13% (p=0,007); evenimente și proceduri cardiovasculare cu 16% (p˂0,0001); mortalitate de orice cauză cu 11% (p=0,02); mortalitate cardiovasculară cu 24% (p=0,001); accidente vasculare cerebrale letale sau neletale cu 23% (p=0,0003); apariția cazurilor de diabet zaharat cu 30% (p=0,001); apariția insuficienței renale cu 15% (p=0,02); insuficiență cardiacă letală și non-letală cu 16% (NS). Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu control activ, cu durata de 6 luni, 1774 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară spre moderată au primit fie asocierea perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg, cu posibilitatea de creștere a dozei la 7 mg/5 mg și la 14 mg/10 mg, și apoi de asociere a dozei de 14 mg/10 mg cu indapamidă 1,5 mg, fie o asociere valsartan-amlodipină (valsartan 80 mg, cu creșterea dozei la 160 mg și apoi asocierea valsartan/amlodipină 160 mg/5 mg, până la valsartan/amlodipină 160 mg/10 mg). După 3 luni, asocierea perindopril/amlodipină a demonstrat o reducere medie a TAS/TAD semnificativă clinic și statistic (25,9/16,9 mmHg), comparativ cu asocierea valsartan-amlodipină (23,6/15,5 mmHg) (p˂0,001 pentru toate cazurile de comparat). Tensiunea arterială a fost controlată la 56,4% dintre pacienții tratați cu asocierea perindopril/amlodipină, comparativ cu 49,0% dintre cei cu asocierea valsartan-amlodipină (p=0,002), iar rata de răspuns a fost de 87,4% comparativ cu 81,6% (p˂0,001). Superioritatea asocierii perindopril/amlodipină față de asocierea valsartan-amlodipină asupra scăderii tensiunii arteriale și ratelor de răspuns a fost observată din prima lună și s-a menținut la fiecare vizită, până la 6 luni. Aceste rezultate au fost confirmate în cadrul unei monitorizări automate a tensiunii arteriale (MATA) efectuată la un subgrup de 1029 pacienți. La 3 luni și la 6 luni, scăderea TAS și TAD medii timp de 24 ore a fost mai mare pentru asocierea perindopril/amlodipină (15,5/9,4 mmHg și, respectiv, 17/10,4 mmHg), comparativ cu asocierea valsartan-amlodipină (12,7/8,0 mmHg și, respectiv, 14,7/9,2 mmHg) (p≤0.001). În cadrul unei perioade deschise de urmărire de 8 luni, efectuată la 1554 pacienți, profilul de siguranță al asocierii perindopril/amlodipină a fost în concordanță cu profilele de siguranță ale perindoprilului și amlodipinei administrate separat. Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu control activ, cu durata de 9 luni, 3270 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la severă au primit fie perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg, cu posibilitatea de creștere a dozei la 7 mg/5 mg, 14 mg/5 mg și apoi la 14 mg/10 mg, fie o asociere irbesartan-hidroclorotiazidă (irbesartan 150 mg, apoi irbesartan/ hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg și 300 mg/25 mg). Proporția pacienților cu tensiunea arterială controlată a crescut semnificativ statistic pentru fiecare dintre dozele asocierii perindopril/amlodipină, pe parcursul fiecărei perioade de evaluare (p˂0,001 la 3 luni și p≤0,003 la 6 luni). După 6 luni de tratament, scăderea medie a tensiunii arteriale a fost similară în grupul perindopril/amlodipină (22,0/10,1 mmHg) și în grupul irbesartan-hidroclorotiazidă (22,5/9,6 mmHg), atât pentru TAS (p=0,116), cât și pentru TAD (p=0,050)./ Cele mai frecvente reacții adverse în studiile clinice au fost senzația de amețeală, tusea și edemul. Reacțiile adverse raportate în studiile clinice au fost în concordanță cu cele anticipate pe baza profilelor de siguranță ale fiecărui medicament perindopril și amlodipină luate separat. Perindopril/indapamidă: PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie. În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m 2 la bărbaţi şi > 100 g/m 2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie 23 în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ- butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ- butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg). La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m 2 ), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m 2 ), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;- 5,0), p < 0,0001). Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg. În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă. Studiul ADVANCE a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, cu design 2x2 factorial, al cărui obiectiv a fost să determine beneficiile reducerii tensiunii arteriale cu combinaţia fixă perindopril/indapamidă comparativ cu placebo, în plus faţă de terapia standard curentă (evaluare dublu-orb), precum şi beneficiile strategiei de control intensiv al glicemiei cu gliclazidă MR (valoarea ţintă a HbA1c < 6,5%) comparativ cu controlul standard al glicemiei (design PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]), asupra evenimentelor majore macrovasculare şi microvasculare la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Criteriul de evaluare finală principal a fost compus din evenimente majore macrovasculare (deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal) şi microvasculare (nefropatie nou-apărută sau agravată şi tulburări oculare). În total, 11140 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (valori medii: vârsta=66 ani, IMC=28 kg/m 2 , durata diabetului=8 ani, HbA1c=7,5% şi TAS/TAD=145/81 mmHg) au fost incluşi în studiu. Dintre aceştia, 83% aveau hipertensiune arterială, 32% şi 10% aveau antecedente de boală macrovasculară şi, respectiv, microvasculară, iar 27% aveau microalbuminurie. Terapiile concomitente au inclus medicamente pentru scăderea TA (75%), medicamente hipolipemiante (35%, în special statine 28%), aspirină sau alte antiagregante plachetare (47%). După o perioadă de includere de 6 săptămâni, în care au urmat tratament deschis cu combinaţia perindopril/indapamidă şi tratament uzual pentru scăderea glicemiei, pacienţii au fost randomizaţi să primească placebo (n=5571) sau tratament bazat pe combinaţia perindopril/indapamidă (n=5569). După o perioadă medie de urmărire de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ cu 9% în ceea ce priveşte criteriul de evaluare finală principal (95% IÎ [0,828;0,996], p=0,041. Acest beneficiu a constat în reducerea semnificativă a riscului relativ cu 14% în privinţa mortalităţii totale (95% IÎ [0,75;0,98], p=0,025), cu 18% în ceea ce priveşte decesul cardiovascular (95% IÎ [0,68 ;0,98], p=0,027) şi cu 21% în ceea ce priveşte evenimentele renale (95% IÎ [0,74;0,86], p<0,001), în grupul care a primit perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo. În subgrupul de interes al pacienţilor cu hipertensiune arterială s-a înregistrat o reducere a riscului relativ cu 9% în privinţa rezultatului primar compus din evenimente majore macrovasculare şi microvasculare, pentru grupul tratat cu perindopril /indapamidă comparativ cu grupul placebo (95% IÎ [0,82;1,00], p=0,052). S-a înregistrat, de asemenea, o reducere semnificativă a riscului relativ cu 16% în ceea ce priveşte mortalitatea totală (95% IÎ [0,73;0,97], p=0,019), cu 20% în privinţa decesului cardiovascular (95% IÎ [0,66;0,97], p=0,023) şi cu 20% în ceea ce priveşte evenimentele renale totale (95% IÎ [0,73;0,87], p<0,001), în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo. Beneficiile tratamentului pentru reducerea TA au fost independente de cele observate cu strategia de control intensiv al glicemiei. Amlodipină: 24 Un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată. A fost randomizat un număr total de 33357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul înrolării (21,9%). Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p<0,001). Cu toate acestea, nu au existat diferenţe semnificative privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă: RR 0,96; IÎ 95% [0,89-1,02]; p=0,20. Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron: Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi: Nu sunt disponibile date privind utilizarea Viacorlix la copii şi adolescenţi. 25 Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Viacorlix la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Viacorlix: Administrarea concomitentă a combinaţiei în doză fixă perindopril/amlodipină şi indapamidă nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată. Perindopril Absorbţie Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră. Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă. S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Eliminare Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile. Amlodipină: Absorbţie, distribuție, legare de proteinele plasmatice: După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Metabolizare, eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi. Indapamidă: Absorbţie: Indapamida este complet şi rapid absorbită după administrare orală. Cncentraţia plasmatică maximă este atinsă după 1 – 2 ore de la administrare. Distribuţie: 26 Indapamida este concentrată la nivelul eritrocitelor și se leagă în proporție de 79% de proteinele plasmatice și de eritrocite. Datorită liposolubilității înalte, este absorbită la nivelul pereților vasculari ai musculaturii netede. Metabolizare şi eliminare: 70% dintr-o doză unică administrată oral se elimină pe cale urinară, iar 23% pe cale digestivă. Indapamida are un grad mare de metabolizare, iar 7% din indapamida nemodificată se regăsește în urină după 48 ore de la administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (faza ) este de aproximativ 15 – 18 ore. Grupe speciale de pacienţi: Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani): Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți. Vârstnici: Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Inițierea tratamentului trebuie realizată cu precauție la pacienții vârstnici, după evaluarea funcției renale. Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată. Prin urmare, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea creatininei și potasiului (vezi pct. 4.2 și 4.4). Insuficienţă hepatică Se recomandă precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4). Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. Cinetica perindoprilului este modificată la pacienții cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Perindopril: În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. Amlodipină: Toxicitatea asupra funcției de reproducere: Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. 27 Afectarea fertilității: La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m 2 ) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară şi a testosteronului, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi maturi şi ale celulelor Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate: La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii echivalente cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare* decât doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m 2 ) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau cromozomilor. *Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg Indapamidă: Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative. Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi vasodilataţie periferică. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen la șobolan, șoarece și iepure. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon carbonat de calciu format din: carbonat de calciu 90%, amidon de porumb pregelatinizat 10% Celuloză microcristalină (E460) Croscarmeloză sodică (E468) Stearat de magneziu (E470b) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Amidon de porumb pregelatinizat Film: Glicerol (E422) Hipromeloză 6 mPa.s (E464) Macrogol 6000 Stearat de magneziu (E470b) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 28 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Pentru flaconul cu 10 comprimate filmate: după prima deschidere, Viacorlix trebuie utilizat în termen de 10 zile. Pentru flaconul cu 30 comprimate filmate: după prima deschidere, Viacorlix trebuie utilizat în termen de 30 zile. Pentru flaconul cu 100 comprimate filmate: după prima deschidere, Viacorlix trebuie utilizat în termen de 100 zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10, 30, 60 sau 90 comprimate filmate ambalate în flacon de polipropilenă, prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate şi capac, ce conţine desicant. 100 comprimate filmate ambalate în flacon din polietilenă de înaltă densitate, prevăzut cu capac cu filet din polipropilenă, ce conţine desicant. Cutie cu 1 flacon a 10 comprimate filmate Cutie cu 1 flacon a 30 comprimate filmate Cutie cu 2 flacoane a 30 comprimate filmate Cutie cu 3 flacoane a 30 comprimate filmate Cutie cu 1 flacon a 100 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex Franța 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14832/2022/01 - ambalaj cu 1 flacon cu 10 comprimate filmate 14832/2022/02 - ambalaj cu 1 flacon cu 30 comprimate filmate 14832/2022/03 - ambalaj cu 60 comprimate filmate (2 flacoane a 30 comprimate) 14832/2022/04 - ambalaj cu 90 comprimate filmate (3 flacoane a 30 comprimate) 14832/2022/05 - ambalaj cu 100 comprimate filmate 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Date primei autorizări: Iulie 2018 Data reînnoirii autorizației: Decembrie 2022. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2022