AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13595/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Panzyga 100 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Imunoglobulină umană normală (Ig i.v.) Un ml conţine: Imunoglobulină umană normală......................100 mg (puritate Ig minim 95%) Fiecare flacon a 10 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1 g. Fiecare flacon a 25 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 2,5 g. Fiecare flacon a 50 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 5 g. Fiecare flacon a 60 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 6 g. Fiecare flacon a 100 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 10 g. Fiecare flacon a 200 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 20 g. Fiecare flacon a 300 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 30 g. Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative): IgG1 65% IgG2 28% IgG3 3% IgG4 4% Conținutul minim de IgG antirujeolă este 9 UI/ml. Conţinutul maxim de IgA este 300 micrograme/ml. Produs din plasmă de la donatori umani. Excipient Acest medicament conţine sodiu 69 mg per flacon de 100 ml, echivalent cu 3,45% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. pH-ul soluţiei este cuprins între 4,5 şi 5,0, osmolalitatea este ≥ 240 mosm/kg. 1 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratament de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în: • Sindroame de imunodeficienţă primară (SIP) cu afectare a sintezei de anticorpi. • Imunodeficienţe secundare (IDS) la pacienţi cu infecţii severe sau recurente, cu ineficienţă a tratamentului antimicrobian şi, fie eşec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie concentraţii serice ale IgG de <4 g/l. *ETDAS=eşecul obţinerii unei creşteri de cel puţin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice şi polipeptidice Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere pentru adulții, copiii și adolescenții (0-18 ani) susceptibili, la care este contraindicată sau nu este recomandată imunizarea activă. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea imunoglobulinei umane intravenoase în profilaxia rujeolei pre-/post-expunere și imunizarea activă. Imunomodulare la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în: • Trombocitopenie imună primară (TIP) la pacienţi cu risc hemoragic crescut sau anterior unei intervenţii chirurgicale pentru a corecta numărul de trombocite. Sindrom Guillain Barré. Boală Kawasaki (în asociere cu acid acetilsalicilic; vezi pct. 4.2). Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC). Neuropatie motorie multifocală (NMM). • • • • 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Ig i.v. trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor sistemului imun. Doze Doza şi schema terapeutică se stabilesc în funcţie de indicaţie. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienţii subponderali şi supraponderali. La pacienții supraponderali, doza trebuie să fie bazată pe greutatea corporală fiziologică standard. Următoarele scheme terapeutice sunt prezentate în scop orientativ. Tratament de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară Schema terapeutică trebuie să asigure obţinerea unei concentraţii plasmatice minime de IgG (măsurată înainte de administrarea următoarei perfuzii) de cel puţin 6 g/l sau încadrată în intervalul de referinţă al valorilor normale pentru vârsta populaţională. Pentru echilibrare (concentraţiile de IgG la starea de echilibru) sunt necesare 3 – 6 luni de la începerea tratamentului. Doza iniţială recomandată este de 0,4 - 0,8 g/kg corp administrată o dată, urmată de administrarea unor doze de cel puţin 0,2 g/kg corp, la interval de 3- 4 săptămâni. Doza necesară pentru a atinge concentraţia plasmatică minimă de 6 g/l este de aproximativ 0,2 - 0,8 g/kg corp şi lună. După ce s-a atins starea de echilibru, intervalul dintre administrări variază între 3 şi 4 săptămâni. Concentraţiile plasmatice minime de IgG trebuie măsurate şi evaluate având în vedere frecvenţa infecţiei. Pentru a reduce frecvenţa infecţiilor bacteriene, poate fi necesar să se mărească doza şi să se încerce atingerea unor concentraţii plasmatice minime mai mari. Terapia de substituție în imunodeficienţele secundare (definite la pct. 4.1) Doza recomandată este de 0,2 - 0,4g/kg, administrată la interval de 3 – 4 săptămâni. 2 Concentraţiile plasmatice minime de IgG trebuie măsurate şi evaluate având în vedere frecvenţa infecţiei. Doza trebuie ajustată conform necesităţilor, pentru a se obţine protecţia optimă împotriva infecţiilor: poate fi necesară o creştere a dozei la pacienţii cu infecţie persistentă; poate fi luată în considerare o reducere a dozei odată ce infecţia pacientului se remite complet. Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere Profilaxia post-expunere Dacă un pacient susceptibil a fost expus la rujeolă, o doză de 0,4 g/kg administrată cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolici pentru o perioadă de cel puțin 2 săptămâni. Titrurile serice trebuie verificate după 2 săptămâni și susținute prin dovezi. O doză suplimentară de 0,4 g/kg, care poate fi repetată o dată după 2 săptămâni, poate fi necesară pentru a menține titrul seric > 240 mUI/ml. Dacă un pacient cu IDP/IDS a fost expus la rujeolă și primește în mod regulat perfuzii cu Ig i.v., trebuie luată în considerare administrarea unei doze suplimentare de Ig i.v. cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere. O doză de 0,4 g/kg trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolă timp de cel puțin 2 săptămâni. Profilaxia pre-expunere Dacă un pacient cu IDP/IDS prezintă un risc de expunere viitoare la rujeolă și primește o doză de întreținere de Ig i.v. mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la 0,53 g/kg. Aceasta trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolă timp de cel puțin 22 zile după perfuzie. Imunomodularea în: Trombocitopenie imună primară) Sunt două scheme alternative de tratament: • o doză de 0,8 - 1 g/kg corp administrată în ziua 1; doză care poate fi repetată o dată în interval de 3 zile o doză de 0,4 mg/kg corp, administrată zilnic timp de 2 - 5 zile. Tratamentul poate fi repetat dacă are loc o recidivă. • Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg şi zi, timp de 5 zile (cu posibilitatea repetării dozei în caz de recidivă). Boala Kawasaki O doză unică de 2,0 g/kg corp. Pacienţii trebuie să utilizeze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic. Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) Doză iniţială: 2 g/kg corp, în prize divizate, pe parcursul a 2 - 5 zile consecutive. Doză de întreţinere: 1 g/kg corp pe parcursul a 1 - 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit. Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului şi a răspunsului la tratamentul de întreţinere. Poate fi necesară ajustarea dozelor şi intervalelor de administrare în funcţie de evoluţia individuală a bolii. Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză iniţială: 2 g/kg corp în prize divizate pe parcursul a 2 – 5 zile consecutive. Doze de întreţinere: 1 g/kg corp la interval de 2 -4 săptămâni sau 2 g/kg corp la interval de 4 - 8 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat la fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit. Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului şi a răspunsului la tratamentul de întreţinere. Poate fi necesară ajustarea dozelor 3 şi intervalelor de administrare în funcţie de evoluţia individuală a bolii. Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor: Indicaţie Tratament de substituţie Sindroame de imunodeficienţă primară Doză iniţială: 0,4–0,8 g/kg corp Doză Frecvenţa de administrare la interval de 3 - 4 săptămâni Doză de întreţinere: 0,2–0,8 g/kg corp 0,2–0,4 g/kg corp Imunodeficienţă secundară (definită la pct. 4.1) Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere Profilaxia post-expunere la pacienții susceptibili 0,4 g/kg Profilaxia post-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,4 g/kg Profilaxia pre-expunere la pacienții cu IDP/IDS 0,53 g/kg Imunomodulare Trombocitopenie imună primară 0,8–1 g/kg corp Sindrom Guillain Barré Boala Kawasaki Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) sau 0,4 g/kg corp şi zi 0,4 g/kg corp şi zi 2 g/kg corp Doză iniţială: 2 g/kg corp Doză de întreţinere: 1 g/kg corp Neuropatie motorie multifocală (NMM) Doză iniţială: 2 g/kg corp la interval de 3 - 4 săptămâni Cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile, posibil să se repete o dată după 2 săptămâni, pentru a menține titrul seric de anticorpi antirujeolă > 240 mUI/ml Pe lângă terapia de întreținere, administrată ca doză suplimentară în decurs de 6 zile de la expunere Dacă un pacient primește o doză de întreținere mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la cel puțin 0,53 g/kg în prima zi; această doză se poate repeta o dată în decurs de 3 zile timp de 2 - 5 zile timp de 5 zile într-o singură doză, concomitent cu acid acetilsalicilic în prize divizate, pe parcursul a 2 - 5 zile consecutive la interval de 3 săptămâni în prize divizate, pe parcursul a 1 - 2 zile consecutive în prize divizate pe parcursul a 2 - 5 zile consecutive Doză de întreţinere: 1 g/kg corp la interval de 2 - 4 săptămâni sau sau 2 g/kg corp la interval de 4 - 8 săptămâni în prize divizate pe parcursul a 2 - 5 zile Copii şi adolescenţi Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă faţă de cele recomandate la adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi trebuie ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus. 4 Insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile dovezi care să impună o ajustare a dozei. Insuficienţă renală Nicio ajustare a dozei, cu excepţia cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4. Vârstnici Nicio ajustare a dozei, cu excepţia cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4. Mod de administrare Pentru administrare intravenoasă. Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă, cu o viteză iniţială de 0,6 ml/kg corp şi oră, timp de 30 minute. Vezi pct. 4.4. În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia. Dacă este bine tolerată, viteza de administrare poate fi crescută treptat, până la maximum 4,8 ml/kg corp şi oră. În cazul pacienţilor cu SIP care au tolerat o viteză de perfuzare de 4,8 ml/kg şi oră, viteza de perfuzie poate fi crescută treptat până la maxim 8,4 ml/kg şi oră. Pentru administrarea perfuzabilă a eventualului rest de medicament rămas în tubulatura de perfuzie la finalul perfuziei, tubulatura poate fi spălată cu ser fiziologic 0,9% sau cu soluție de glucoză 5%. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobulină umană) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 6.1). Pacienţi cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi anti-IgA, întrucât administrarea unui medicament care conţine IgA poate duce la anafilaxie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. • Precauţii de utilizare Complicaţiile posibile pot fi adesea prevenite dacă se asigură că pacienţii: • nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală, perfuzând la început medicamentul foarte lent (0,6 - 1,2 ml/kg şi oră), sunt atent monitorizaţi, observând orice simptom care apare în timpul perfuziei. În mod special, pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul care conţine Ig i.v. sau atunci când a trecut un interval de timp lung de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul perfuzării iniţiale şi în prima oră după administrarea primei perfuzii, într-un mediu clinic controlat, pentru a decela posibilele reacţii adverse și pentru a se asigura că tratamentul de urgență poate fi administrat imediat în cazul în care apar probleme. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare. La toţi pacienţii, administrarea Ig i.v. necesită: • • • • hidratare adecvată înainte de iniţierea perfuziei cu Ig i.v. monitorizarea diurezei monitorizarea concentraţiilor plasmatice de creatinină evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5). 5 În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de perfuzare sau trebuie oprită perfuzia. Tratamentul necesar depinde de tipul şi de gravitatea reacţiei adverse. Reacţie legată de perfuzie Anumite reacţii adverse (de exemplu, cefalee, hiperemie facială, frisoane, mialgie, wheezing, tahicardie, lombalgie, greaţă şi hipotensiune arterială) pot fi asociate cu viteza de perfuzare. Viteza de perfuzare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, iar în timpul administrării perfuziei trebuie observate toate simptomele. Reacţiile adverse pot apărea mai frecvent: • la pacienţii cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în cazuri rare, atunci când medicamentul care conţine imunoglobulină umană normală este schimbat cu altul sau atunci când a trecut un interval de timp lung de la ultima perfuzie. la pacienţii cu infecţie netratată sau inflamaţie cronică preexistentă. • Hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare. Anafilaxia poate apărea în cazul pacienţilor • • cu concentrații IgA nedetectabile sau care prezintă anticorpi anti-IgA care au tolerat un tratament anterior cu imunoglobulină umană normală. În caz de şoc, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc. Tromboembolism Există dovezi clinice privind asocierea dintre administrarea de Ig i.v. şi evenimentele tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral (inclusiv apoplexie), embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă, asociere care se presupune a fi legată de o creştere relativă a vâscozităţii sângelui prin afluxul mare de imunoglobuline, la pacienţii cu risc. Prescrierea şi administrarea de Ig i.v. trebuie efectuate cu prudenţă la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru apariţia unor evenimente tromboembolice (cum sunt vârsta înaintată, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat şi antecedentele de afecţiuni vasculare sau episoade trombotice, pacienţii cu tulburări trombofilice dobândite sau ereditare, cei cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţii cu hipovolemie severă, pacienţii cu afecţiuni care cresc vâscozitatea sanguină). La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie perfuzate cu viteza şi doza minimă eficace. Insuficienţă renală acută S-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Ig i.v. În majoritatea cazurilor, au fost identificaţi factori de risc cum sunt: insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă a unor medicamente nefrotoxice sau vârsta peste 65 ani. Parametrii renali trebuie evaluaţi înainte de perfuzia cu Ig i.v., în special la pacienţii consideraţi a prezenta un risc potenţial crescut de dezvoltare a insuficienţei renale acute, şi ulterior la intervale periodice. La pacienţii cu risc de insuficienţă renală acută, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie perfuzate cu viteza şi doza minimă eficace. În caz de insuficienţă renală, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Ig i.v. În timp ce raportările de disfuncţie renală sau de insuficienţă renală acută s-au asociat cu administrarea mai multor medicamente autorizate care conţin Ig i.v., având în compoziţie diferiţi excipienţi, cum sunt zahăr, glucoză şi maltoză, cele care conţin zahăr ca stabilizator s-au asociat cu o proporţie anormal de mare din numărul total. La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea medicamentelor care conţin Ig i.v. şi nu au în compoziţie aceşti excipienţi. Panzyga nu conţine zahăr, maltoză sau glucoză. 6 Sindrom de meningită aseptică (SMA) S-a raportat apariţia sindromului de meningită aseptică în asociere cu tratamentul cu Ig i.v. Sindromul debutează, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig i.v. Analizele lichidului cefalorahidian (LCR) sunt frecvent pozitive, cu pleiocitoză până la câteva mii de celule per mm3, predominant din seria granulocitară, şi valori ale proteinelor până la câteva sute de mg/dl. SMA poate apărea mai frecvent în asociere cu tratamentul cu doze mari de Ig i.v. (2 g/kg). La pacienţii care prezintă astfel de semne şi simptome trebuie să se efectueze un consult neurologic amănunţit, inclusiv analize ale LCR, pentru a se exclude alte cauze ale meningitei. Întreruperea tratamentului cu Ig i.v. a determinat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele. Anemie hemolitică Medicamentele pe bază de Ig i.v. pot conţine anticorpi de grupă sanguină, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aglutinarea in vivo a hematiilor (celule roşii sanguine, CRS) cu imunoglobulină, generând o reacţie antiglobulină directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate apărea ulterior tratamentului cu Ig i.v, din cauza sechestrării crescute a CRS. Pacienţii cărora li se administrează tratament cu Ig i.v. trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor şi simptomelor clinice de hemoliză (vezi pct. 4.8). Neutropenie/Leucopenie După tratamentul cu Ig i.v., au fost raportate o scădere tranzitorie a numărului de neutrofile şi/sau episoade de neutropenie, uneori severe. Acest efect se produce, de obicei, în interval de ore sau zile după administrarea Ig i.v. şi se remite spontan în interval de 7 - 14 zile. Leziune pulmonară acută legată de transfuzie (LPALT) La pacienţii cărora li s-a administrat Ig i.v., au fost raportate câteva cazuri de edem pulmonar necardiogen acut [leziune pulmonară acută legată de transfuzie (LPALT)]. LPALT este caracterizată de hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră şi hipotensiune arterială. Simptomele de LPALT apar, de obicei, în timpul sau în interval de 6 ore de la transfuzie, deseori în interval de 1 - 2 ore. Prin urmare, persoanele cărora li se administrează Ig i.v. trebuie monitorizate în scopul depistării şi perfuzia trebuie oprită imediat în caz de reacţii adverse pulmonare. LPALT este o afecţiune care poate pune viața în pericol, care necesită tratament imediat la o unitate de terapie intensivă. Interferenţă cu testele serologice După administrarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a titrurilor diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate duce la obţinerea unor rezultate fals pozitive la testele serologice. Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu, A, B, D, poate interfera cu unele teste serologice pentru detectarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul antiglobulinic direct (DAT, testul Coombs direct). Microorganisme transmisibile Măsurile standard de prevenire a infecţiilor ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei probe donate şi a rezervei de plasmă, pentru a evidenţia markerii specifici ai infecţiei şi introducerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficiente pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestor măsuri, atunci când se administrează medicamente preparate din sânge uman sau plasmă nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor infecţii. Acest aspect se aplică, de asemenea, în cazul virusurilor necunoscute sau nou apărute şi al altor tipuri de microorganisme patogene. Măsurile adoptate sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC) şi pentru virusuri neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) şi parvovirusul B19. 7 Experienţa clinică nu a evidenţiat transmiterea hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin administrarea de imunoglobuline şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa antivirală o are conţinutul de anticorpi. Conținut de sodiu Acest medicament conţine sodiu 69 mg per flacon de 100 ml, echivalent cu 3,45% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Copii şi adolescenţi Atenţionările şi precauţiile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vaccinuri cu virusuri vii atenuate Administrarea de imunoglobuline poate afecta eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt vaccinurile pentru rujeolă, rubeolă, oreion şi varicelă, pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de afectare a eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor. Diuretice de ansă A se evita administrarea concomitentă cu diuretice de ansă. Copii şi adolescenţi Interacţiunile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice controlate şi, de aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide. S-a demonstrat că medicamentele care conţin Ig i.v traversează placenta, în proporţie crescută în cursul celui de al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se anticipează efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului. Alăptarea Siguranța utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice controlate și, de aceea, trebuie administrat cu precauție la mamele care alăptează. Imunoglobulinele se excretă în laptele uman. Nu se anticipează efecte negative asupra nou-născuţilor/sugarilor. Fertilitatea Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se anticipează efecte nocive asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Panzyga nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții care manifestă reacții adverse în timpul tratamentului trebuie să aștepte până la remiterea acestora înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cauzate de imunoglobulinele umane normale (în ordine descrescătoare a frecvenţei) includ (vezi şi pct. 4.4): 8 • • • • • • • • frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgie, hipotensiune arterială şi lombalgii moderate. reacţii hemolitice reversibile; în special la pacienţii cu grup sanguin A, B şi AB şi (rareori) anemie hemolitică care necesită transfuzie. (rareori) o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar dacă pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările anterioare. (rareori) reacţii cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat – cu frecvență necunoscută). (foarte rar) reacţii tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolie pulmonară, tromboze venoase profunde. cazuri de meningită aseptică reversibilă. cazuri de creşteri ale creatininemiei şi/sau apariţia insuficienţei renale acute. cazuri de leziune pulmonară acută legată de transfuzie (LPALT). Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Tabelul de mai jos respectă clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi). Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse în studiile clinice cu Panzyga: (ASO) Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe în următoarea ordine: Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţie adversă Frecvenţă per perfuzie Frecvenţă per pacient Hemoliză†, anemie, leucopenie Cefalee ------------------------------------ Meningită aseptică, hipoestezie, ameţeli Prurit ocular Otalgie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente --------------------------- Mai puţin frecvente Foarte frecvente ------------------------- Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Tahicardie Hipertensiune arterială Tuse Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente --------------------------- Mai puţin frecvente Foarte frecvente ------------------------- Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente --------------------------- Mai puţin frecvente Foarte frecvente ------------------------- Frecvente Greaţă ------------------------------------ Vărsături, durere abdominală, disconfort abdominal Erupţii cutanate tranzitorii Artralgie, mialgie, durere sau rigiditate musculo-scheletică Febră ------------------------------------ Frisoane, durere toracică, durere, senzaţie de frig, 9 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe în următoarea ordine: (ASO) Reacţie adversă Frecvenţă per perfuzie Frecvenţă per pacient astenie, oboseală, prurit la nivelul locului de perfuzie Investigaţii diagnostice Creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice † caz subclinic Mai puţin frecvente Frecvente Următoarele reacţii au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă cu Panzyga. Frecvența pentru reacțiile raportate după punerea pe piață nu poate fi estimată din datele disponibile. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse Frecvență Reacţie anafilactică, hipersensibilitate Necunoscută Anxietate Hipoestezie, parestezie, tremor Tahicardie Hipertensiune arterială Tuse, dispnee Durere abdominală, diaree Eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie Spasme musculare, durere cervicală, durere la nivelul extremităţilor Astenie, disconfort toracic, durere toracică, fatigabilitate, senzaţie de căldură, stare generală de rău Necunoscută Necunoscută Necunoscută Necunoscută Necunoscută Necunoscută Necunoscută Necunoscută Necunoscută Apariţia următoarelor reacţii a fost raportată în cazul tratamentului cu Ig i.v. şi este posibilă, de asemenea, în cazul administrării Panzyga : Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Reacţii adverse Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Pancitopenie Reacţie anafilactoidă, angioedem, edem facial Supraîncărcare volemică, (pseudo)hiponatremie Agitaţie, stare confuzională, nervozitate Accident vascular cerebral, comă, pierdere a conştienţei, convulsii, encefalopatie, migrenă, tulburări de vorbire, fotofobie Stop cardiac, angină pectorală, bradicardie, palpitaţii, cianoză Insuficienţă circulatorie periferică sau colaps, flebită, paloare Insuficienţă respiratorie, apnee, sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar, bronhospasm, hipoxie, wheezing Insuficienţă hepatică Sindrom Stenvens-Johnson, epidermoliză, exfoliere a pielii, eczemă, dermatită (buloasă), alopecie Durere renală Reacţie la locul de injectare, hiperemie, simptomatologie de tip gripal, eritem facial, edem, letargie, senzaţie de arsură, hiperhidroză 10 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Investigaţii diagnostice Reacţii adverse Test Coombs direct pozitiv, viteză de sedimentare a hematiilor fals crescută, saturaţie a oxigenului scăzută Descrierea reacţiilor adverse selectate Pentru descrierea reacţiilor adverse selectate, cum sunt reacţiile de hipersensibilitate, tromboembolie, insuficienţă renală acută, sindrom de meningită aseptică şi anemie hemolitică, vezi pct. 4.4. Copii şi adolescenţi Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt identice cu cele observate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care prezintă risc, incluzând sugarii, pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: seruri imune şi imunoglobuline; imunoglobuline umane normale pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02. Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi împotriva diverselor microorganisme infecţioase. Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi la populaţia normală. De obicei, este preparată din rezerve de plasmă provenind de la minimum 1000 donatori. Conţine o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G foarte asemănătoare, proporţional, cu cea din plasma umană nativă. Dozele adecvate din acest medicament pot să readucă în limitele normale concentraţiile anormal de mici ale IgG. Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este complet elucidat. Studii clinice Un studiu prospectiv, deschis, necontrolat a fost efectuat la 51 pacienţi cu sindroame de imunodeficienţă primară. Pacienţii au fost incluşi în 3 grupe de vârstă ( cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi < 12 ani,  între 12 ani şi < 16 ani şi  între 16 ani şi 75 ani). Criteriul final principal al studiului a fost frecvenţa infecţiilor bacteriene grave (IBG) per persoană-an în timpul tratamentului. În cursul acestui studiu, pacienţilor li s-a administrat un număr total de 17 sau 13 perfuzii de Panzyga, în funcţie de faptul dacă intervalele periodice dintre tratamente erau de 3, respectiv 4 săptămâni. Doza a fost de 0,2 - 0,8 g/kg corp, administrată cu viteze de perfuzie crescânde, până la maximum 0,08 ml/kg corp şi minut. Doi pacienţi au dezvoltat 4 IBG. Cu un total de 50,2 pacient-an expunere, rezultatul acestui criteriu final 11 principal a fost de 0,08 IBG/pacient-an expunere, cu o limită superioară a intervalului de încredere 99% de 0,5. De asemenea, alţi parametri de eficacitate, calculaţi în funcţie de pacient-an expunere, cum sunt alte infecţii şi zilele în care s-au administrat antibiotice, în care au avut loc absenţe de la şcoală sau de la locul de muncă şi spitalizări din cauza infecţiilor, au corespuns celor publicaţi pentru alte Ig i.v. dezvoltate anterior. Acest studiu a fost urmat de un studiu de extensie efectuat în scopul evaluării tolerabilităţii Panzyga atunci când a fost administrat la viteze de perfuzare mai mari (cuprinse între 0,08 ml/kg şi min şi 0,14 ml/kg şi min). În total au fost înrolaţi 21 pacienţi. Medicamentul a fost bine tolerat şi toţi pacienţii au terminat studiul conform programării. Au fost raportate evenimentele adverse (EA) legate de medicamentul de studiu la 2 copii şi 2 adulţi; cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost greaţă şi cefalee. Un alt studiu prospectiv, deschis, necontrolat, a fost efectuat la 40 pacienţi cu purpură trombocitopenică imună, cu durata de cel puţin 12 luni. Pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 1 g/kg timp de 2 zile consecutive. Conform recomandărilor EMA, un răspuns alternativ (RA) a fost definit prin creşterea numărului de trombocite până la ≥ 30 x 109/l şi cel puţin dublu faţă de numărul de trombocite iniţial, confirmat în cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile, în absenţa sângerării. Un RA a fost observat la 24 pacienţi (66,7%). Conform recomandărilor EMA, un răspuns complet (RC) a fost definit prin obţinerea unui număr de trombocite de ≥ 100 x 109/L, evidenţiat la cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile, în absenţa unor sângerări noi. Un RC a fost observat la 18 pacienţi (50,0%). Pierderea unui RA/RC a fost definită în cazul în care criteriile pentru RA/RC au fost întrunite dar s-au modificat ulterior, prin scăderea numărului de trombocite la < 30 x 109/l (RA) sau < 100 x 109/l (RC) sau la mai puţin de dublu faţă de numărul iniţial sau prin apariţia unei sângerări. Pierderea RA a fost observată la 11 din 24 pacienţi (45,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RA. Pierderea RC a fost observată la 14 din 18 pacienţi (77,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RC. Pentru informaţii privind siguranţa rezultate în urma studiilor clinice, vezi pct. 4.8. Copii şi adolescenţi Nu au existat diferenţe majore în ceea ce priveşte procentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu EA, comparativ cu adulţii. EA legate de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe „Infecţii şi infestări“ au fost cele mai frecvente EA apărute la toate grupele de vârstă; cu toate acestea, au fost raportate în procent mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi. Aceeaşi diferenţă a fost observată în ceea ce priveşte EA legate de tulburările gastro-intestinale. De asemenea s-a observat că un procent mai mare de pacienţi din grupul de vârstă reprezentat de copii şi adolescenţi au avut EA legate de „Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat“ conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Ca urmare a administrării intravenoase, imunoglobulina normală umană este biodisponibilă imediat şi complet în circulaţie. Distribuție Se distribuie relativ rapid între plasmă şi lichidul extracelular; echilibrul între compartimentele intra- şi extravascular este atins după aproximativ 3-5 zile. Eliminare Panzyga are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 26–39 zile. Acest timp de înjumătăţire plasmatică poate fi variabil în funcţie de pacient, în special în cazul imunodeficienţei primare. IgG şi complexele care conţin IgG sunt scindate la nivelul celulelor din sistemul reticuloendotelial. Copii şi adolescenţi 12 Rezultatele studiilor farmacocinetice la diferite grupe de vârstă la pacienţii copii şi adolescenţi sunt rezumate în tabelul următor, comparativ cu adulţii. Sinteza caracteristicilor farmacocinetice ale IgG totale pentru Panzyga divizate pe diferite grupe de vârstă (valori mediane) Copii şi adolescenţi Adolescenţi Adulţi g/l g/l Parametru Unitate Cmax Cmin [interval] ASC0-tau t½ oră g/l zile Copii ≥ 2 şi < 12 ani N= 13 18,6 10,7 [7,2 – 16,8] 6957 36 ≥ 12 şi < 16 ani ≥ 16 şi ≤ 75 ani N= 12 19,3 9,3 [7,4 – 20,4] 6826 33 N= 26 17,1 10,1 [6,8 – 20,6] 7224 37 Toate grupele de vârstă N= 51 18,2 9,9 [6,8 – 20,6] 7182 36 Profilaxia rujeolei pre-/-post-expunere Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții susceptibili cu privire la profilaxia rujeolei pre-/post- expunere. Panzyga întrunește pragul minim de specificație pentru potența anticorpilor rujeolici de 0,36x Standardul Centrului pentru Evaluare și Cercetare Biologică (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). Dozarea se bazează pe calcule farmacocinetice, care iau în considerare greutatea corporală, volumul sanguin și timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor. Aceste calcule anticipează: ▪ Titru seric la 13,5 zile = 270 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg). Acesta oferă o marjă de siguranță mai mult decât dublă față de titrul de protecție al OMS de 120 mUI/ml Titru seric la 22 zile (t1/2) = 180 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg) Titru seric la 22 zile (t1/2) = 238,5 mUI/ml (doză: 0,53 g/kg – profilaxie pre-expunere) ▪ ▪ 5.3 Date preclinice de siguranţă Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman. Siguranţa Panzyga a fost demonstrată în mai multe studii non-clinice privind siguranţa farmacologică (efecte cardiovasculare, respiratorii şi bronhospastice, potenţial trombogen) şi studii toxicologice (toxicitate acută, toleranţă locală). Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicităţii. Studiile privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale nu sunt posibile din cauza inducţiei anticorpilor şi interferenţei acestora asupra proteinelor heterologe. Deoarece experienţa clinică nu a adus dovezi privind existenţa unui potenţial carcinogen al imunoglobulinelor, nu au fost efectuate studii experimentale privind genotoxicitatea/carcinogenitatea la specii heterogene. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glicină Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și cu niciun alt produs pe bază de Ig i.v. 13 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C–8°C). A nu se congela. A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. Medicamentul poate fi păstrat la temperaturi cuprinse între +8°C şi +25°C timp de cel mult 12 luni, fără a mai fi introdus în frigider în cursul acestei perioade, și trebuie aruncat dacă nu este utilizat în această perioadă sau după data de expirare, oricare survine prima. Data la care medicamentul a fost scos din frigider trebuie notată pe cutia de carton. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Mărimi de ambalaj: 1 g 2,5 g 5 g 6 g 10 g 3 x 10 g 20 g 3 x 20 g 30 g în în în în în în în în în 10 ml 25 ml 50 ml 60 ml 100 ml 3 x 100 ml 200 ml 3 x 200 ml 300 ml în flacon cu capacitatea de 20 ml în flacon cu capacitatea de 30 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml în flacon cu capacitatea de 300 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Flacoanele sunt fabricate din sticlă de tip II, închise cu dopuri din cauciuc bromobutilic şi sigilate cu capse detaşabile din aluminiu. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben pal. Nu trebuie utilizate soluţii care sunt tulburi sau care au depuneri. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Octapharma (IP) SPRL Allée de la Recherche 65 1070 Anderlecht Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13595/2020/01-09 14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2016 Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2025 15