AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15703/2024/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fulvestrant SUN 250 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare seringă preumplută conţine fulvestrant 250 mg în 5 ml soluţie. Fiecare ml de soluţie conţine fulvestrant 50 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută de 5 ml conţine etanol 500 mg 96% (alcool), alcool benzilic 500 mg (E1519), benzoat de benzil 750 mg, ulei de ricin rafinat până la 5 ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie vâscoasă incoloră până la galben, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Fulvestrant SUN este indicat: - în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză: • fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau • în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub tratament antiestrogenic. - în combinaţie cu palbociclib în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR), negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de creştere epidermală (HER2), la femeile cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior (vezi pct. 5.1). La femei în pre- şi perimenopauză, tratamentul combinat cu palbociclib trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Femei adulte (inclusiv vârstnice) Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg administrată la două săptămâni după doza iniţială. 1 Atunci când fulvestrant este utilizat în combinaţie cu palbociclib, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului palbociclib. Înainte de a începe tratamentul cu combinaţia de fulvestrant plus palbociclib şi pe parcursul duratei acestuia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agonişti de LHRH în conformitate cu practica clinică locală. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut) nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi, ca urmare, se recomandă prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, fulvestrant trebuie utilizat cu precauţie la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la paciente cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării fulvestrant la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, însă nu se pot face recomandări privind dozele. Mod de administrare Fulvestrant trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1- 2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafaţă gluteală). Trebuie acordată atenţie în cazul administrării fulvestrant în regiunea dorsogluteală, din cauza vecinătăţii traiectului nervului sciatic. Pentru instrucţiunile complete privind modul de administrare, a se vedea pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6). Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Fulvestrant trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Fulvestrant trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut). Din cauza administrării intramusculare, fulvestrant trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant. Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu cancer mamar în stadiu avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu fulvestrant (vezi pct. 4.8). Aceasta trebuie luată în considerare atunci când fulvestrant este prescris pacientelor aflate în grupa de risc. 2 Evenimentele asociate locului de injectare incluzând sciatică, nevralgie, durere neuropată şi neuropatia periferică au fost raportate cu fulvestrant soluţie injectabilă. Trebuie acordată atenţie în timpul administrării fulvestrant în regiunea dorsogluteală din cauza vecinătăţii traiectului nervului sciatic (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Pe baza mecanismului de acţiune al fulvestrant, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei. Eficacitatea şi siguranţa fulvestrant (fie ca monoterapie sau în combinaţie cu palbociclib) nu a fost studiată la pacienţii cu boală viscerală critică. Dacă fulvestrant este combinat cu palbociclib, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului palbociclib. Interferenţa cu dozările de anticorpi anti-estradiol Pe baza similarităţii structurale între fulvestrant şi estradiol, fulvestrant poate interfera cu dozările de anticorpi pe bază de estradiol şi poate rezulta în mod fals creşterea concentraţiilor de estradiol. Copii şi adolescenţi Fulvestrant nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1). Excipienţi Acest medicament conţine 10% etanol (alcool) adică până la 1 g per doză, echivalent cu 20 ml bere, 8 ml de vin per doză. Nociv pentru persoanele cu alcoolism. Acest lucru trebuie luat în considerare la femeile gravide sau care alăptează şi la grupurile cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu afecţiuni hepatice sau epilepsie. Acest medicament conţine ulei de ricin, care poate provoca reacţii alergice severe. Acest medicament conţine 1 g alcool benzilic în fiecare doză, echivalent cu 100 mg/ml. Alcoolul benzilic poate provoca reacţii alergice. Volumele mari trebuie utilizate cu prudenţă şi numai dacă este necesar, în special la femeile gravide sau care alăptează şi la subiecţii cu insuficienţă hepatică sau renală din cauza riscului de acumulare şi toxicitate (acidoză metabolică). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Un studiu clinic privind interacţiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat că fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina (inductor al CYP3A4) şi ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, la pacientele care utilizează concomitent fulvestrant şi inhibitori sau inductori ai CYP3A4 nu este necesară ajustarea dozelor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu fulvestrant și timp de 2 ani după administrarea ultimei doze. Sarcină Fulvestrant este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure s-a demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv o incidenţă crescută a malformaţiilor şi mortalităţii fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în cursul administrării fulvestrant, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la care este expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina. 3 Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu fulvestrant. Fulvestrantul se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă fulvestrantul se excretă în laptele uman. Având în vedere riscul reacţiilor adverse severe determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în timpul alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Efectele fulvestrant asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fulvestrant nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte frecvent în timpul tratamentului cu fulvestrant, pacientele care prezintă această reacţie adversă trebuie să fie prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Monoterapie Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după punerea pe piaţă şi raportări spontane. Într-un set de date cumulate cu privire la utilizarea de fulvestrant în monoterapie, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost reacţii adverse la locul injectării, astenie, greaţă şi creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP). În tabelul 1 următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă cu date cumulate din studiile care au comparat fulvestrant 500 mg cu fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studiul D6997C00002), FINDER 1 (studiul D6997C00004), FINDER 2 (studiul D6997C00006) şi NEWEST (studiul D6997C00003)] sau doar din FALCON (studiul D699BC00001), care a comparat fulvestrant 500 mg cu anastrozol 1 mg. Dacă au fost observate diferenţe între frecvenţe în analiza de siguranţă cu date cumulate şi FALCON, este prezentată frecvenţa cea mai mare. Frecvenţele din tabelul 1 s-au bazat pe toate evenimentele raportate, indiferent de evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator. Durata mediană a tratamentului cu fulvestrant 500 mg din datele cumulate (include studiile menţionate mai sus plus FALCON) a fost de 6,5 luni. Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, conform clasei de aparate, sisteme şi organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabel 1. Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu fulvestrant în monoterapie Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente 4 Infecţii ale tractului urinar Reducere a numărului plachetelor sanguinee Reacţii de hipersensibilitatee Reacţii anafilactice Anorexiea Cefalee Bufeurie Tromboembolism venosa Greaţă Vărsături, diaree Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Creştere a valorilor enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP)a Creşteri ale bilirubineia Insuficienţă hepaticăc,f, hepatităf, creştere a valorii gama-GTf Erupţii cutanate tranzitoriie Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Artralgii şi dureri musculoscheletaled Durere de spatea Hemoragii vaginalee Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Moniliază vaginalăf, leucoreef Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Asteniea , reacţii la locul injectăriib Neuropatie perifericăe, sciaticăe Hemoragie hematom nevralgiec,f injectăriif, injectăriif, locul locul la la a b c d e f Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată, din cauza afecţiunii de bază. Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării, hematom la locul injectării, sciatică, nevralgie şi neuropatie periferică. Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/560 (unde 560 este numărul pacienţilor din majoritatea studiilor clinice importante) ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente'. Include: artralgii şi, mai puţin frecvent, durere musculoscheletală, mialgie şi durere la nivelul extremităţilor. Categoria de frecvenţă diferă între setul de date din analiza de siguranţă şi FALCON. RA nu a fost observată în FALCON. Descrierea reacţiilor adverse selectate Descrierea prezentată în continuare se bazează pe setul de date din analiza de siguranţă, la 228 de pacienţi care au primit cel puţin o (1) doză de fulvestrant şi 232 pacienţi care au primit cel puţin o (1) doză de anastrozol în studiul clinic de fază 3, FALCON. Durere articulară şi musculoscheletală În studiul FALCON, numărul pacientelor care au raportat o reacţie adversă de tip durere la nivel articular şi musculoscheletal a fost 65 (31,2%) şi 48 (24,1%) pentru grupul cu fulvestrant şi, respectiv, cu anastrozol. Dintre cele 65 de paciente din grupul cu fulvestrant, 40% (26/65) au raportat artralgii şi durere musculoscheletală în prima lună de tratament şi 66,2% (43/65) în primele 3 luni de tratament. Nicio pacientă nu a raportat evenimente de Grad ≥3 CTCAE sau care să fi necesitat reducerea dozei, întreruperea administrării sau oprirea tratamentului din cauza acestor reacţii adverse. Terapia în combinaţie cu palbociclib Profilul general de siguranţă al fulvestrant atunci când se utilizează în combinaţie cu palbociclib se bazează pe datele de la 517 paciente cu cancer mamar avansat sau metastatic HR pozitiv, HER2- negativ din studiul randomizat PALOMA3 (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente (≥20%) reacţii adverse de orice grad raportate la pacientele care au primit fulvestrant în combinaţie cu palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, infecţii, fatigabilitate, greaţă, anemie, stomatită, diaree, trombocitopenie și vărsături. Cele mai frecvente (≥2%) reacţii adverse de grad ≥3 au fost neutropenia, leucopenia, anemia, infecţiile, creşterea nivelului AST, trombocitopenia şi fatigabilitatea. Tabelul 2 raportează reacţiile adverse din studiul PALOMA3. 5 Durata mediană a expunerii la fulvestrant a fost de 11,2 luni în grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib şi 4,8 luni în grupul de tratament cu fulvestrant + placebo. Durata mediană a expunerii la palbociclib în grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib a fost de 10,8 luni. Tabel 2 Reacţiile adverse pe baza datelor din studiul PALOMA3 (N=517) Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Termen preferata Fulvestrant + palbociclib (N=345) Toate gradele n (%) Grad ≥3 n (%) Fulvestrant + placebo (N=172) Toate gradele n (%) Grad ≥3 n (%) Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţiib 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) 240 (69,6) 132 (38,3) 15 (4,3) 10 (2,9) 3 (0,9) 4 (1,2) 0 3 (0,9) 27 (7,8) 60 (17,4) 25 (7,2) 24 (7,0) 15 (4,3) 290 (84,1) 207 (60,0) 109 (31,6) 88 (25,5) Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Neutropeniec Leucopenied Anemiee Trombocitopenief Mai puţin frecvente Neutropenie febrilă Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie Tulburări oculare Frecvente Hiperlacrimaţie Vedere înceţoşată Xeroftalmie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Epistaxis Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente 124 (35,9) Greaţă Stomatităg 104 (30,1) 94 (27,2) Diaree Vărsături 75 (21,7) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie Erupţie cutanată tranzitorieh Frecvente 0 Xerodermie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate Febră Frecvente Astenie Investigaţii diagnostice 152 (44,1) 47 (13,6) 67 (19,4) 63 (18,3) 27 (7,8) 28 (8,1) 25 (7,2) 0 0 0 0 2 (0,6) 3 (0,9) 0 2 (0,6) NA 3 (0,9) 9 (2,6) 1 (0,3) 1 (0,3) 6 6 (3,5) 9 (5,2) 24 (14,0) 0 0 1 (0,6) 4 (2,3) 0 0 0 18 (10,5) 1 (0,6) 6 (3,5) 2 (1,2) 3 (1,7) 3 (1,7) 4 (2,3) 0 0 0 0 0 53 (30,8) 24 (14,0) 35 (20,3) 28 (16,3) 1 (0,6) 0 2 (1,2) 1 (0,6) 11 (6,4) 10 (5,8) 3 (1,7) NA 0 0 54 (31,4) 10 (5,8) 2 (1,2) 0 13 (7,6) 2 (1,2) Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Termen preferata Fulvestrant + palbociclib (N=345) Toate gradele n (%) Grad ≥3 n (%) Fulvestrant + placebo (N=172) Toate gradele n (%) Grad ≥3 n (%) Foarte frecvente Creştere a valorii AST Frecvente Creştere a valorii ALT 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALT=alanin-aminotransferază; AST=aspartat-aminotransferază; N/n=număr de pacienţi; NA= nu se a b c d e f g h aplică Termenii preferaţi (TP) sunt enumeraţi conform MedDRA 17.1. Infecţiile includ toţi TP care fac parte din Clasificarea pe aparate,sisteme şi organe, Infecţii şi infestări. Neutropenie include următorii TP: neutropenie, număr de neutrofile scăzut. Leucopenie include următorii TP: leucopenie, număr de globule albe scăzut. Anemie include următorii TP: anemie, hemoglobină scăzută, hematocrit scăzut. Trombocitopenie include următorii TP: trombocitopenie, număr de trombocite scăzut. Stomatită include următorii TP: stomatită aftoasă, cheilită, glosită, glosodinie, ulceraţie bucală, inflamaţie a mucoasei, durere bucală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, stomatită. Erupţie cutanată tranzitorie include următorii TP: erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată maculopapulară, erupţie cutanată pruriginoasă, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată papulară, dermatită, dermatită acneiformă, erupţie cutanată toxică. Descrierea reacţiilor adverse selectate Neutropenie La pacientele care au primit fulvestrant în combinaţie cu palbociclib în studiul PALOMA3, neutropenia de orice grad a fost raportată la 290 (84,1%) de paciente, neutropenia de grad 3 fiind raportată la 200 (58,0%) de paciente, iar neutropenia de grad 4 fiind raportată la 40 (11,6%) de paciente. În grupul cu fulvestrant + placebo (n=172), neutropenia de orice grad a fost raportată la 6 (3,5%) paciente. În grupul cu fulvestrant + placebo nu a fost raportat niciun caz de neutropenie de grad 3 și 4. La pacientele care au primit fulvestrant în asociere cu palbociclib, perioada mediană de timp până la apariţia primului episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (interval: 13-512 zile) şi durata mediană a neutropeniei de grad ≥3 a fost de 16 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 3 (0,9%) dintre pacientele care au primit tratament cu fulvestrant în combinaţie cu palbociclib. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Există raportări izolate de supradozaj cu fulvestrant la om. Dacă apare supradozajul, este recomandat tratament suportiv simptomatic. Studiile la animale nu au evidenţiat pentru doze mai mari de fulvestrant alte efecte în afară de cele care au legătură în mod direct sau indirect cu activitatea antiestrogenică (vezi pct. 5.3). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 7 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină, Antiestrogeni, codul ATC: L02BA03 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabilă cu cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acţiune este asociat cu fenomenul de scădere a densităţii (down-regulation) proteinelor receptoare estrogenice. Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă cancer mamar primar au demonstrat că fulvestrant realizează în cazul tumorilor cu receptori estrogenici o scădere semnificativă a densităţii proteinelor RE, comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere semnificativă a expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste estrogenice intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a proteinelor RE şi a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în tumorile mamare la femei aflate în postmenopauză cu tratament neoadjuvant. Eficacitatea clinică şi siguranţa în cancerul mamar stadiu avansat Monoterapie Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu cancer mamar în stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant sau progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 paciente care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice şi 313 paciente care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n=362) şi fulvestrant 250 mg (n=374). Criteriul final principal a fost supravieţuirea fară progresia bolii (SFP), timpul până la progresie, iar criteriile secundare au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic (RBC) şi supravieţuirea globală (SG). Eficacitatea rezultatelor pentru studiul CONFIRM sunt prezentate în Tabelul 3. Tabelul 3 Rezumatul rezultatelor criteriului final primar de evaluare (PFS) şi criteriilor finale secundare cheie de evaluare în studiul CONFIRM fulvestrant 500 mg (N=362) fulvestrant 250 mg (N=374) Variabilă SFP Tipul estimării; comparaţia tratamentului mediana K-M în luni; riscul relativ Comparaţie între grupuri (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) Riscul relativ valoarea p IÎ 95% Toţi pacienţii - Subgrupul AE (n=423) - Subgrupul IA (n=313)a SGb mediana K-M în luni; riscul relativ 6,5 8,6 5,4 5,5 5,8 4,1 0,80 0,76 0,85 0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08 0,006 0,013 0,195 Toţi pacienţii - Subgrupul AE (n=423) - Subgrupul IA (n=313)a Variabilă Tipul estimării; comparaţia tratamentului 26,4 30,6 24,1 fulvestrant 500 mg (N=362) 22,3 23,9 20,8 fulvestrant 250 mg (N=374) RROd % pacienţi cu 8 0,016c 0,038c 0,241c 0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11 0,81 0,79 0,86 Comparaţie între grupuri (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) Diferenţa absolută în % IÎ 95% RO;diferenţa absolută în % Toţi pacienţii -Subgrupul AE (n=296) -Subgrupul IA (n=205)a RBCe % pacienţi cu BC;diferenţa absolută în % 13,8 18,1 7,3 14,6 19,1 8,3 -0,8 -1,0 -1,0 -5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8 6,0 7,3 3,9 39,6 45,1 32,3 45,6 52,4 36,2 -1,1, 13,3 -2,2, 16,6 -6,1, 15,2 Toţi pacienţii - Subgrupul AE (n=423) - Subgrupul IA (n=313)a aFulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau progresat sub tratament antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente. bAnaliza finală a supravieţuirii globale efectuată la 75% maturitate a datelor. cValoarea p nominală fară ajustări pentru multiplicitate între analiza supravieţuirii globale la 50% maturitate a datelor şi analiza actualizată a supravieţuirii la 75% maturitate a datelor. dRRO a fost măsurată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de exemplu cele cu boala evaluabilă la înrolare: 240 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 500 mg şi 261 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 250 mg). ePacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului parţial sau bolii stabile mai mult de 24 săptămâni. SFP: supravieţuirea fară progresia bolii; RRO: rata de răspuns obiectiv; RO: răspuns obiectiv; RBC: rata beneficiului clinic; BC: beneficiu clinic; SG: supravieţuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ: interval de încredere; IA: inhibitor de aromatază; AE: antiestrogen. Un studiu clinic de fază 3, randomizat, dublu-orb, duble-dummy (cu mascarea substanţei administrate), multicentric, cu fulvestrant 500 mg versus anastrozol 1 mg, a fost realizat la femei în postmenopauză cu receptori estrogenici (RE) şi/sau progesteronici (RP) şi cancer mamar avansat locoregional sau metastatic, care nu au utilizat anterior terapie hormonală. Un total de 462 paciente au fost randomizate secvenţial în raport 1:1 pentru a li se administra fie fulvestrant 500 mg, fie anastrozol 1 mg. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de localizarea bolii (stadiu avansat loco-regional sau metastatic), regimul chimioterapic anterior pentru boala în stadiul avansat şi criteriul de boală măsurabilă. Obiectivul principal de eficacitate al studiului a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de investigator conform criteriilor RECIST (Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide) 1.1. Cele mai importante obiective secundare au inclus supravieţuirea globală (SG) şi rata de răspuns obiectiv (RRO). Pacientele incluse în acest studiu au avut vârsta mediană de 63 de ani (interval 36-90). Majoritatea pacientelor (87,0%) aveau boală metastatică la intrarea în studiu. Cinzeci şi cinci la sută (55%) dintre paciente prezentau metastaze viscerale la momentul iniţial. În total, 17,1% dintre paciente aveau în antecedente tratament cu un regim chimioterapic pentru boala în stadiu avansat; 84,2% dintre paciente aveau boală măsurabilă. Rezultate similare au fost observate în majoritatea subgrupurilor pre-specificate. În subgrupul de paciente cu boală limitată la metastaze non-viscerale (n=208), rata riscului (RR) a fost 0,592 (IÎ 95%: 0,419; 0,837) în grupul tratat cu fulvestrant, comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. În subgrupul cu metastaze viscerale (n=254), RR a fost 0,993 (IÎ 95%: 0,740; 1,331) în grupul tratat cu fulvestrant, comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. Rezultatele de eficacitate din studiul FALCON sunt prezentate în Tabelul 4 şi în Figura 1. Tabelul 4. Rezumatul rezultatelor primare de eficacitate şi a celor mai importante rezultate secundare de eficacitate (evaluarea investigatorilor, populaţie cu intenţie-de-tratament) – studiul FALCON Fulvestrant 500 mg Anastrozol 1 mg 9 (N=230) Supravieţuirea fără progresia bolii SFP, număr de evenimente (%) 143 (62,2%) RR SFP (IÎ 95%) şi valoare p SFP mediană [luni, (IÎ 95%)] SG, număr de evenimente* RR SG (IÎ 95%) şi valoare p RR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486 16,6 (13,8; 21,0) 67 (29,1%) RR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 89 (46,1%) (N=232) 166 (71,6%) 13,8 (12,0; 16,6) 75 (32,3%) RRO** RO RRO (IÎ 95%) şi valoare p RO 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 20,0 Durata răspunsului, mediană (luni) RBC RO RBC (IÎ 95%) şi valoare p RO 1,253 (0,815 – 1,932) 180 (78,3%) 13,2 88 (44,9%) 172 (74,1%) *(31% maturitatea datelor) – nu analiza finală privind SG **pentru pacientele cu boală măsurabilă p = 0,3045 Figura 1. Grafic Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresia bolii (evaluarea investigatorilor, populaţia cu intenţie-de-tratament) – studiul FALCON Au fost definitivate două studii clinice de fază 3 care au inclus în total 851 femei aflate în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, care prezentau recidivă survenită în timpul sau după terapia hormonală adjuvantă sau evoluţie a bolii după terapia hormonală a stadiilor avansate de boală. Șaptezeci şi şapte la sută (77%) din populaţia din studiu avea cancer mamar cu receptori estrogenici prezenţi. Aceste studii au comparat siguranţa şi eficacitatea administrării lunare a fulvestrant 250 mg, comparativ cu administrarea zilnică a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromatază). În general, fulvestrant administrat în doză lunară de 250 mg a fost cel puţin la fel de eficace ca anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea fară progresia bolii, răspunsul obiectiv şi durata de supravieţuire. Niciunul dintre aceste criterii de evaluare nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între cele cele două grupuri de tratament. Supravieţuirea fără progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final principal. Analiza combinată a ambelor studii a demonstrat că evoluţia bolii s-a înregistrat la 83% dintre pacientele tratate cu fulvestrant, respectiv la 85% dintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza combinată a ambelor studii a arătat că riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg, raportat la anastrozol, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii a fost de 0,95 (IÎ 95% 0,82 până la 1,1). Rata 10 răspunsului obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2%, comparativ cu 16,5% pentru anastrozol. Durata mediană de supravieţuire a fost de 27,4 luni în cazul pacientelor tratate cu fulvestrant şi 27,6 luni pentru pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg, raportat la anastrozol, în ceea ce priveşte durata de supravieţuire a fost de 1,01 (IÎ 95% 0,86 până la 1,19). Terapia în combinaţie cu palbociclib Un studiu de fază 3, multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele de tratament, cu fulvestrant 500 mg plus palbociclib 125 mg, versus fulvestrant 500 mg plus placebo a fost efectuat la femei cu cancer mamar avansat local HR pozitiv, HER2-negativ avansat local care nu poate fi tratat prin rezecţie sau radioterapie cu intenţie curativă sau cancer mamar metastatic, indiferent de statusul menopauzal, a căror boală a progresat după tratamentul endocrin anterior în configuraţie (neo) adjuvantă sau metastatică. În total, 521 de femei în pre/peri- şi postmenopauză a căror afecțiune a progresat după sau în interval de 12 luni de la terminarea tratamentului endocrin adjuvant, după sau în interval de 1 lună de la tratamentul endocrin anterior pentru boală în stadiu avansat, au fost randomizate în raport 2:1 la fulvestrant plus palbociclib sau fulvestrant plus placebo şi stratificate după sensibilitatea dovedită la tratamentul hormonal anterior, statusul menopauzal la intrarea în studiu (pre-/peri- versus postmenopauză) şi prezenţa metastazelor viscerale. Femeile aflate la pre-/perimenopauză au primit agonistul LHRH goserelină. Pacientele cu boală viscerală avansată/metastatică simptomatică, cu risc pe termen scurt, de complicaţii care pun viaţa în pericol (incluzând paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%) nu au fost considerate eligibile pentru înrolarea în studiu. Pacientele au continuat să primească tratamentul alocat până la progresia obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragerea consimţământului de participare, oricare a survenit primul. Trecerea de la un braţ de tratament la altul nu a fost permisă. Caracteristicile demografice şi prognostice la momentul iniţial au fost echilibrate între braţul fulvestrant plus palbociclib şi fulvestrant plus placebo. Vârsta mediană a pacientelor înrolate în acest studiu a fost de 57 de ani (interval 29, 88). În fiecare braţ de tratament, majoritatea pacientelor au fost caucaziene, au avut o sensibilitate dovedită la tratamentul hormonal anterior şi erau în postmenopauză. Aproximativ 20% dintre paciente erau în pre-/perimenopauză. Toate pacientele au primit tratament sistemic anterior şi majoritatea pacientelor din fiecare braţ de tratament a primit un regim anterior de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumătate (62%) au avut un SP ECOG cu valoarea 0, 60% au avut metastaze viscerale şi 60% au primit mai mult de 1 regim cu terapie hormonal anterior pentru diagnosticul lor primar. Obiectivul primar al studiului a fost SFP evaluată de către investigator conform criteriilor RECIST 1.1. Analizele SFP de susţinere s-au bazat pe o evaluare radiologică centralizată independentă. Obiectivele secundare au inclus RO, RBC, supraviețuirea globală (SG), siguranţa şi criteriul compus al intervalului de timp până la deteriorare (ITD) pentru durere. Studiul şi-a atins obiectivul primar de a prelungi SFP evaluată de investigator la analiza intermediară realizată la 82% de evenimente SFP planificate; rezultatele au intersectat limita de eficacitate prestabilită Haybittle-Peto (α=0,00135), demonstrând o prelungire semnificativă statistic a SFP şi un efect semnificativ clinic al tratamentului. O actualizare mai amănunțită a datelor de eficacitate este raportată în Tabelul 5. După o perioadă mediană de monitorizare de 45 de luni, analiza finală a SG a fost efectuată pe baza a 310 evenimente (60% din pacienții randomizați). A fost observată o diferență de 6,9 luni pentru SG mediană în brațul cu administrare de palbociclib plus fulvestrant, comparativ cu brațul cu administrare placebo plus fulvestrant; acest rezultat nu a fost semnificativ statistic la nivelul de semnificație predefinit de 0,0235 (unilateral). În cazul brațului cu administrare de placebo plus fulvestrant, 15,5% dintre pacienții randomizați au fost tratați cu palbociclib și alți inhibitori CDK ca tratamente ulterioare în urma progresiei bolii. 11 Rezultatele privind SFP după evaluarea investigatorilor și datele finale privind SG din studiul PALOMA 3 sunt prezentate în Tabelul 5. Diagramele Kaplan-Meier sunt prezentate în Figurile 2 și, respectiv, 3. Tabelul 5. Rezultate de eficacitate –PALOMA-3 (Evaluarea investigatorului, populaţia cu intenţie-de-tratament) Analiză actualizată (Data limită de colectare 23 octombrie 2015) Fulvestrant plus palbociclib (N=347) Fulvestrant plus placebo (N=174) Supravieţuirea fără progresia bolii Mediană [luni (IÎ 95%)] Rata de risc (IÎ 95%) şi valoarea p Obiective secundare RO [% (IÎ 95%)] RO (boală măsurabilă) [% (IÎ 95%)] RBC [% (IÎ 95%)] Supraviețuirea globală finală (SG) (data limită de colectare 13 aprilie 2018 Număr de evenimente (%) Mediană [luni (IÎ 95%)] Rata de risc (IÎ 95%) și valoarea p† 11,2 (9,5; 12,9) 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 4,6 (3,5; 5,6) 26,2 (21,7; 31,2) 33,7 (28,1; 39,7) 13,8 (9,0; 19,8) 17,4 (11,5; 24,8) 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) 201 (57,9) 34,9 (28,8, 40,0) 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* 109 (62,6) 28,0 (23,6; 34,6) RBC=răspuns cu beneficiu clinic; IÎ=interval de încredere; N=număr de paciente RO=răspuns obiectiv; Rezultatele obiectivul secundar se bazează pe răspunsuri confirmate și neconfirmate în conformitate cu RECIST 1.1. *Nu este semnificativă statistic. †Valoarea p unilaterală din testul log-rank stratificat în funcție de prezența metastazelor viscerale și sensibilitatea la tratamentul endocrin anterior per randomizare. 12 Figura 2. Diagrama Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresia bolii (evaluarea investigatorului, populaţia cu intenţie-de-tratament) – studiul PALOMA-3 (data limită de colectare a datelor 23 octombrie 2015) FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo. A fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces la braţul fulvestrant plus palbociclib la toate subgrupurile individuale de pacienţi definite de factori de stratificare şi caracteristicile la momentul iniţial. Aceasta a fost evidentă pentru femeile la pre/perimenopauză (RR de 0,46 [IÎ 95%: 0,28; 0,75]) şi la femeile în postmenopauză (RR de 0,52 [IÎ 95%: 0,40; 0,66]) şi la pacientele cu localizare viscerală a bolii metastatice (RR de 0,50 [IÎ 95%: 0,38; 0,65]) şi cu localizare non-viscerală (RR de 0,48 [IÎ 95%: 0,33; 0,71]). Au fost de asemenea observate beneficii indiferent de liniile de tratament anterior în configuraţia metastatică, fie 0 (RR de 0,59 [IÎ 95%: 0,37; 0,93]), 1 (RR de 0,46 [IÎ 95%: 0,32; 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IÎ 95%: 0,30; 0.76]) sau ≥3 linii (RR de 0,59 [IÎ 95%: 0,28; 1,22]). Figura 3. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populația cu intenție de tratament) – studiul PALOMA-3 (data limită de colectare a datelor 13 aprilie 2018) FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo. 13 Rezultatele adiţionale de eficacitate (RO și TRT) evaluate în subgrupurile de paciente cu sau fără boală viscerală sunt prezentate în Tabelul 6. Tabelul 6. Rezultatele de evaluare a eficacităţii în boala viscerală şi non-viscerală din studiul PALOMA–3 (populaţia cu intenţie-de-tratament) Boală viscerală Fulvestrant plus palbociclib (N=206) 35,0 (28,5, 41,9) 3,8 (3,5, 16,7) Fulvestrant plus placebo (N=105) 13,3 (7,5, 21,4) 5,4 (3,5, 16,7) Boală non-viscerală Fulvestrant plus palbociclib (N=141) 13,5 (8,3, 20,2) 3,7 (1,9, 13,7) Fulvestrant plus placebo (N=69) 14,5 (7,2, 25,0) 3,6 (3,4, 3,7) RO [% (IÎ 95%)] TRT*, Mediană[luni (interval)] *Rezultate al răspunsului pe baza răspunsurilor confirmate. N=număr de paciente; IÎ=interval de încredere; RO=răspuns obiectiv; TRT=timpul până la primul răspuns tumoral. Simptomele raportate de pacienţi au fost evaluate cu ajutorul chestionarului privind calitatea vieţii (QLQ)-C30 de la Organizaţia Europeană pentru Cercetarea şi Tratamentul Cancerului (EORTC) şi modulul său pentru cancerul mamar (EORTC QLQ-BR23). În total, 335 de paciente din braţul de tratament cu fulvestrant plus palbociclib şi 166 de paciente din braţul de tratament cu fulvestrant plus placebo au completat chestionarul la momentul iniţial şi la cel puţin o vizită ulterioară momentului iniţial. Intervalul de timp până la deteriorare a fost prestabilit ca interval de timp între momentul iniţial și prima creştere cu ≥10 puncte faţă de momentul iniţial a punctajelor cu privire la simptomul durere. Adăugarea palbociclib la fulvestrant a dus la ameliorarea simptomelor prin întârzierea semnificativă a intervalului de timp până la deteriorare pentru durere, comparativ cu placebo (mediana 8,0 luni versus 2,8 luni; RR de 0,64 [IÎ 95%: 0,49, 0,85]; p<0,001). Efecte asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul ar avea un efect stimulator asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat că pretratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a endometrului femeilor aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale. Terapia neoadjuvantă utilizată timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse endometriale la pacientele cu cancer mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia endometrului. În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) la paciente aflate în premenopauză, care prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a administrat placebo. Efecte asupra sistemului osos Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Terapia neoadjuvantă utilizată timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale markerilor turn-over-ului osos. Copii şi adolescenţi 14 Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Un studiu clinic deschis de fază II a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica (FC) fluvestrant la 30 paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fulvestrant la starea de echilibru la copiii incluşi în acest studiu a fost similară cu cea de la adulţi (vezi pct 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile datele la 5 ani. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După injectarea intramusculară de fulvestrant cu acțiune de lungă durată, fulvestrantul se absoarbe lent, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului de tratament cu fulvestrant 500 mg obţine nivele de expunere egale cu, sau aproape de, starea de echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng.zile/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, respectiv). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este aproximativ direct proporţională cu doza pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg. Distribuţie Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mare (aproximativ 3 până la 5 l/kg) sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul extravascular. Fulvestrant se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice. Fracţiunile lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL) reprezintă principalele substraturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat. Metabolizare Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai multor posibile căi de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. La modelele de studiu, metaboliţii identificaţi (incluzând metaboliţii 17-ceto, sulfono, 3-sulfat, 3 şi 17- glucuronoconjugaţi) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în cursul cărora s-au utilizat preparate hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că CYP3A4 este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea, căile de metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo. Datele obţinute în urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450. Eliminare Fulvestrant este eliminat mai ales sub formă de metaboliţi. Materiile fecale reprezintă principala cale de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1%. Fulvestrant are un clearance rapid, 11±1,7 ml/minut/ kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a fost estimat la 50 zile. Grupe speciale de pacienţi Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute în urma studiilor de fază III nu a evidenţiat nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant determinată de vârstă (limite cuprinse între 33 şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă. Insuficienţă renală 15 Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic farmacocinetica fulvestrant. Insuficienţă hepatică Proprietăţile farmacocinetice ale fulvestrant au fost studiate într-un studiu clinic cu doză unică efectuat la paciente cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi B). Doza mare utilizată în studiu a fost administrată intramuscular rapid. S-au înregistrat creşteri de aproximativ 2,5 ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile sănătoase. La pacientele tratate cu fulvestrant este de aşteptat ca o expunere atât de mare să fie bine tolerată. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate. Copii şi adolescenţi Profilul farmacocinetic al fulvestrant a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Media geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru (Cmin, ss) şi ASCss a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng*oră/ml. Deşi datele colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a fluvestrant la copii au fost similare cu cele de la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă. Fulvestrant şi alte preparate care conţin fulvestrant au fost bine tolerate de speciile de animale folosite în cursul studiilor după doze repetate. Reacţiile adverse apărute la nivelul locului de administrare, inclusiv miozita şi granulomul, au fost atribuite solventului, dar la iepuri gradul de severitate al miozitei a crescut după administrarea fulvestrant comparativ cu soluţia salină de control. În cursul studiilor de toxicitate după doze intramusculare repetate de fulvestrant, efectuate la şobolani şi câini, activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii evenimentelor adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al femelelor, dar şi alte organe influenţate hormonal, ale ambelor sexe. Arterita care implică o serie de ţesuturi diferite a fost observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni). În cursul studiilor efectuate la câini, după administrarea orală şi intravenoasă au fost observate efecte asupra aparatului cardio-vascular (uşoare supradenivelări ale segmentului ST pe ECG [administrare orală] şi bloc sinusal atrial la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere la doze mai mari decât cele utilizate la pacienţi (Cmax >15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie limitată pentru siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice. Fulvestrant nu a demonstrat potenţial genotoxic. La doze similare celor terapeutice, s-au observat efectele fulvestrant asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării embrionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La şobolani s-au observat reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepuri, s-a observat o incidenţă crescută a malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale). Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolani pe o perioadă de doi ani (administrare intramusculară a fulvestrant), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule granuloase la femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15 zile, şi a tumorilor testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o perioadă de doi ani la şoareci (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a tumorilor stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg/zi. Pe baza acestor rezultate, la şobolani, la doze ce nu au determinat nici un efect, nivelul de expunere sistemică (ASC) a 16 fost de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul femelelor şi de 0,8 ori în cazul masculilor; la şoareci nivelul de expunere sistemică a fost de aproximativ 0,8 ori mai mare comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât şi la femele. Inducerea unor astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al nivelului de gonadotropine determinate de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la animalele cu reproducere periodică. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru utilizarea fulvestrant la femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu cancer de sân în stadiu avansat. Studii de evaluare a riscului asupra mediului au arătat că fulvestrant poate cauza efecte adverse potenţiale asupra mediului acvatic (vezi pct 6.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Etanol (96%) Alcool benzilic (E1519) Benzoat de benzil Ulei de ricin rafinat 6.2 Incompatibilităţi În absența studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C). Variaţii de temperatură în afara limitelor cuprinse între 2°C şi 8°C trebuie să fie limitate. Acest lucru include evitarea păstrării la temperaturi de peste 30°C şi nedepăşirea unei perioade mai mari de 28 zile în cazul în care temperatura medie de păstrare a medicamentului este sub 25°C (dar peste 2°C - 8°C). În urma expunerii la variaţiile de temperatură, medicamentul trebuie cât mai repede stocat la condiţiile de păstrare recomandate (păstrare şi transport la frigider la 2°C - 8°C). Variaţiile de temperatură au un efect cumulativ asupra calităţii medicamentului iar perioada de 28 zile nu trebuie să fie depăşită pe durata perioadei de valabilitate de 2 ani a fulvestrant (vezi pct. 6.3). Expunerea la temperaturi mai mici de 2°C nu va deteriora medicamentul, cu condiţia ca acesta să nu fie păstrat la temperaturi sub - 20° C. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Prezentarea seringii preumplute constă în: 1, 2, 4, sau 6 seringi preumplute din sticlă incoloră tip I, cu piston din polistiren, prevăzute cu un sistem de închidere cu sigiliu, a câte 5 ml fulvestrant soluţie injectabilă. De asemenea, sunt furnizate 1, 2, 4, sau 6 ace cu sisteme de siguranţă (BD SafetyGlide) pentru a fi ataşate seringilor. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 17 Instrucţiuni pentru administrare Administrarea injecţiei conform ghidurilor locale pentru realizarea injecţiilor intramusculare cu volume mari. OBSERVAŢIE: din cauza vecinătăţii cu traiectului nervului sciatic, trebuie acordată atenţie dacă zona de administrare injectabilă este cea dorsogluteală (vezi pct. 4.4). Avertisment - Nu sterilizaţi în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranţă (ac hipodermic cu capac de siguranţă BD SafetyGlide) înainte de utilizare. Mâinile trebuie menţinute permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării. Pentru fiecare dintre seringi: - - - - Luaţi corpul de sticlă al seringii din suport şi verificaţi să nu fie deteriorat. Desfaceţi ambalajul exterior al acului prevăzut cu sistem de siguranţă (BD SafetyGlide). Soluţiile parenterale trebuie inspectate vizual pentru particule şi modificări de culoare înaintea administrării. Ţineţi seringa în poziţie verticală pe partea striată (C). Cu cealaltă mână, apucaţi capacul de plastic rigid (A) şi răsuciţi-l cu grijă în sens invers acelor de ceasornic. (vezi Figura 1). Figura 1 - Înlăturaţi capacul de plastic rigid (A) într-o direcţie ascendentă dreaptă. Pentru a menţine sterilitatea nu atingeţi seringa tip (B) (vezi Figura 2). Figura 2 - - - - - - Ataşaţi acul de siguranţă la Luer-Lok şi rotiţi până este fixat ferm (vezi Figura 3). Verificaţi dacă acul este blocat la conectorul Luer înainte de a trece în plan vertical. Trageţi drept de pe ac capacul de siguranţă, pentru a evita deteriorarea vârfului acului. Duceţi seringa umplută la punctul de administrare. Înlăturaţi capacul acului. Eliminaţi aerul în exces din seringă. 18 - Administraţi intramuscular lent (1-2 minute/injecţie) în fesă (suprafaţă gluteală). Pentru convenienţa utilizatorului, bizoul acului este orientat superior spre braţul pârghie (vezi Figura 4). Figura 3 Figura 4 - După injecţie, aplicaţi imediat un singur deget pe braţul pârghie asistat de activare pentru a activa mecanismul de protecţie (vezi Figura 5). OBSERVAŢIE: Activaţi departe de sine şi de alţii. Ascultaţi după un clic şi confirmaţi vizual că vârful acului este complet acoperit. Figura 5 Eliminarea reziduurilor Seringa preumplută este numai pentru o singură utilizare. Acest medicament poate prezenta un risc asupra mediului acvatic. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Țările de Jos 19 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15703/2024/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2018 Reînnoirea autorizaţiei: Noiembrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2024 20