AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15120/2023/01-02 Anexa 2 15121/2023/01-02-03 15122/2023/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Everolimus Krka 2,5 mg comprimate Everolimus Krka 5 mg comprimate Everolimus Krka 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Everolimus Krka 2,5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine everolimus 2,5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 73,94 mg. Everolimus Krka 5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine everolimus 5 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 147,88 mg. Everolimus Krka 10 mg comprimate Fiecare comprimat conţine everolimus 10 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare comprimat conţine lactoză 295,75 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat 2,5 mg comprimate: Comprimate ovale, biconvexe (de aproximativ 10 x 5 mm) de culoare albă sau aproape albă, marcate cu E9VS pe o față şi 2,5 pe cealaltă față. 5 mg comprimate: Comprimate ovale, biconvexe (de aproximativ 13 x 6 mm) de culoare albă sau aproape albă, marcate cu E9VS 5 pe una dintre fețe. 10 mg comprimate: Comprimate ovale, biconvexe (de aproximativ 16 x 8 mm) de culoare albă sau aproape albă, marcate cu E9VS 10 pe una dintre fețe. 4. DATE CLINICE 1 4.1 Indicaţii terapeutice Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi Everolimus Krka este indicat pentru tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi, cu HER2/neu negativ, administrat în combinaţie cu exemestan, la femeile în postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurenţa sau progresia bolii în urma administrării unui inhibitor de aromatază non-steroidal. Tumori neuroendocrine de origine pancreatică Everolimus Krka este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nerezectabile sau metastazate, bine sau moderat diferenţiate, de origine pancreatică, la adulţi cu boală progresivă. Tumori neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară Everolimus Krka este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine, nefuncționale, nerezectabile sau metastazate, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine gastro-intestinală sau pulmonară, la adulţi cu boală progresivă (vezi pct. 4.4 și 5.1). Carcinom celular renal Everolimus Krka este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom celular renal avansat, care au înregistrat progresie a bolii la sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FCEV (factor de creştere endotelială vasculară). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Everolimus Krka trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea de terapii antineoplazice. Doze Pentru diversele scheme de dozaj, Everolimus Krka este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg. Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci, ca de obicei, următoarea doză prescrisă. Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Everolimus Krka. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie sub 5 mg zilnic. Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4). Tabelul 1. Recomandări privind ajustarea dozei de Everolimus Krka Reacţie adversă Pneumonită neinfecţioasă Severitate1 Gradul 2 Gradul 3 Ajustarea dozei de Everolimus Krka Se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni. Se întrerupe tratamentul până la dispariţia simptomelor până la 2 gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Se întrerupe tratamentul. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Se întrerupe tratamentul. Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Dacă toxicitatea reapare la gradul 2, se întrerupe tratamentul până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se va avea în vedere reînceperea tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Se întrerupe tratamentul. Nu este necesară ajustarea dozei. Întreruperea temporară a dozei. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 3 Gradul 4 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4 Gradul 2 Gradul 3 Stomatită Gradul 4 Gradul 2 Alte toxicităţi non- hematologice (exclusiv evenimente metabolice) Evenimente metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Trombocitopenie Neutropenie Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Gradul 2 (<75, ≥50x109/l) Gradele 3 şi 4 (<50x109/l) Gradul 2 (≥1x109/l) Gradul 3 (<1, ≥0,5x109/l) Gradul 4 (<0,5x109/l) Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Nu este necesară ajustarea dozei. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109/l) şi până la dispariţia febrei. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Se întrerupe tratamentul. Neutropenie febrilă Gradul 3 Gradul 4 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI) 3 Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (≥65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică − − − Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic. Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic. Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Everolimus Krka este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Everolimus Krka la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Everolimus Krka trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Everolimus Krka comprimate trebuie înghiţit întreg, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi ai rapamicinei sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pneumonită neinfecţioasă Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus. S-a raportat frecvent pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li s-a administrat Everolimus Krka (vezi pct. 4.8). Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat un rezultat letal. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicinale prin investigaţii adecvate. Infecţiile oportuniste, cum este pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), trebuie excluse în cadrul diagnosticului diferenţial al pneumonitei neinfecţioase (vezi „Infecţii” mai jos). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante. Pacienţii care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau deloc pot continua tratamentul cu Everolimus Krka fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate (gradul 2) sau severe (gradul 3), poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi până la rezolvarea simptomelor clinice. La pacienţii care necesită administrarea de corticosteroizi pentru tratarea pneumonitei neinfecţioase, pot fi avute în vedere măsuri profilactice pentru pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC). 4 Infecţii Everolimus are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (vezi pct. 4.8). Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza, sau pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat everolimus. Unele din aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale. Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Everolimus Krka. Infecţiile preexistente trebuie să fie tratate în mod corespunzător şi să dispară complet înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus Krka. În timpul administrării Everolimus Krka, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea sau încetarea tratamentului cu Everolimus Krka. Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Everolimus Krka trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată. Au fost raportate cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal, la pacienţii cărora li s-a administrat everolimus. PPJ/PPC poate fi asociată cu administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Trebuie avute în vedere măsuri de profilaxie pentru PPJ/PPC când este necesară administrarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Reacţii de hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, tumefacţia căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără afectare respiratorie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor aeriene sau limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5). Stomatită Stomatita, inclusiv ulceraţii ale mucoasei bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţii trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Stomatita apare, în principal, în primele 8 săptămâni de tratament. Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la alte paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu everolimus în asociere cu exemestan (alt medicament), a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul stomatitei poate include utilizarea profilactică și/sau terapeutică de tratamente topice, cum este o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură. Totuși, trebuie să se evite produsele care conţin alcool, peroxid de oxigen, iod şi derivate din cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Se recomandă monitorizarea și tratarea infecțiilor fungice, mai ales la pacienții care sunt tratați cu medicații pe bază de steroizi. Nu trebuie să se utilizeze agenţi antifungici decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică (vezi pct. 4.5). 5 Episoade de insuficienţă renală Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal, la pacienţi trataţi cu everolimus (vezi pct. 4.8). Funcţia renală trebuie monitorizată în special când pacienţii prezintă factori suplimentari de risc care pot afecta şi mai mult funcţia renală. Analize de laborator şi monitorizare Funcţie renală S-au raportat concentraţii crescute ale creatininei serice, de obicei în forme uşoare, şi proteinurie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (AUS), proteinelor din urină sau a creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus Krka şi periodic după aceea. Glicemie A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus Krka şi periodic după aceea. Se recomandă o monitorizare mai frecventă atunci când Everolimus Krka este administrat concomitent cu alte medicamente care pot induce hiperglicemie. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de începerea tratării unui pacient cu Everolimus Krka. Lipide plasmatice S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Everolimus Krka şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat. Parametri hematologici S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Everolimus Krka şi periodic după aceea. Tumori carcinoide funcționale În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat la pacienţi cu tumori carcinoide funcționale, everolimus administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită a fost comparat cu placebo administrat împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Studiul nu a îndeplinit criteriul principal de eficacitate (supravieţuire fără progresia bolii [SPB]), iar analiza intermediară privind supravieţuirea totală (ST) a favorizat din punct de vedere numeric braţul căruia i s-a administrat placebo împreună cu octreotidă cu eliberare prelungită. Prin urmare, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea everolimusului la pacienţii cu tumori carcinoide funcționale. Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară La pacienții cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, și factori inițiali favorabili de prognostic, de exemplu, ileon ca origine primară a tumorii și valori normale ale chromogranin A sau fără implicare osoasă, trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor și riscurilor înainte de începerea tratamentului cu Everolimus Krka. Au fost raportate dovezi limitate ale beneficiului SFP în subgrupul de pacienți cu ileon ca origine a tumorii primare (vezi pct. 5.1). Interacţiuni Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gpP). În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gpP, starea 6 clinică a pacientului trebuie monitorizată îndeaproape. Pot fi luate în considerare ajustări ale dozei de Everolimus Krka pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5). Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP conduce la concentraţii plasmatice foarte crescute ale everolimusului (vezi pct. 4.5). În prezent, nu există date suficiente pentru a permite recomandări privind dozarea în această situaţie. Aşadar, nu se recomandă tratamentul concomitent cu Everolimus Krka şi inhibitori puternici. Se recomandă precauţie atunci când Everolimus Krka este utilizat în combinaţie cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic, din cauza posibilelor interacţiuni dintre medicamente. În cazul în care Everolimus Krka este utilizat concomitent cu substanţe administrate oral ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, pimozid, terfenadină, astemizol, cisapridă, chinidină sau derivaţi alcaloizi de secară cornută), pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse prezentate în informaţiile despre substanţa ce se administrează oral şi reprezintă substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) şi severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2). Everolimus Krka este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) numai dacă beneficiul posibil depăşeşte riscul (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa sau eficacitatea clinică pentru a susţine recomandările de ajustare a dozei pentru tratarea reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Vaccinări Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Krka (vezi pct. 4.5). Complicaţii legate de vindecarea rănilor Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei de derivaţi ai rapamicinei, inclusiv everolimus. Aşadar, trebuie avută grijă la utilizarea Everolimus Krka anterior intervenţiilor chirurgicale. Complicațiile radioterapiei Reacții grave și severe asociate radioterapiei (cum sunt esofagită asociată radioterapiei, pneumonită asociată radioterapiei și leziuni cutanate asociate radioterapiei), inclusiv cazuri letale, au fost raportate atunci când everolimus a fost utilizat în timpul sau la scurt timp după radioterapie. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în ceea ce privește potențarea toxicității radioterapiei la pacienții care utilizează everolimus în strânsă relație temporală cu radioterapia. În plus, sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie (RRS - radiation recall syndrome) a fost raportat la administrarea everolimus la pacienții care au primit radioterapie în trecut. În cazul apariției sindromului recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu everolimus. Atenționări referitoare la excipient Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă totală de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 7 Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de produse care afectează CYP3A4 şi/sau gpP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6. Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gpP sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Inductori ai CYP3A4 şi gpP care reduc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Tabelul 2. Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus Substanţă activă după interacţiune Interacţiune – Modificarea ASC/Cmax everolimus Medie geometrică (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Nu există studii. Se anticipează o creştere mare a concentraţiei de everolimus. Itraconazol, posaconazol, voriconazol Telitromicină, claritromicină Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Verapamil Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) Canabidiol (inhibitor gpP) ASC ↑de 2,5 ori Cmax ↑de 2,5 ori Nu există studii. Se anticipează o expunere Fluconazol Diltiazem Ciclosporină orală 8 Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Everolimus Krka şi inhibitori puternici. Se recomandă precauţie când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau inhibitori ai gpP. Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau 2,5 mg zilnic. Totuşi, nu există date clinice privind această ajustare a dozei. Din cauza variabilităţii interindividuale, este posibil ca ajustările recomandate ale dozei să nu fie optime pentru toţi subiecţii, ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2 și 4.4).. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul Substanţă activă după interacţiune Dronedaronă Amprenavir, fosamprenavir Interacţiune – Modificarea ASC/Cmax everolimus Medie geometrică (interval observat) crescută. Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/gpP Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variaţie mare). Recomandări privind administrarea concomitentă moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Everolimus Krka să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Trebuie evitate asocierile. Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 Rifampicină Dexametazonă Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină Efavirenz, nevirapină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu există studii. Se anticipează o reducere semnificativă a expunerii. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea dozei de Everolimus Krka de la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de Everolimus Krka va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Totuşi, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul puternic, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de Everolimus Krka să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Agenţi a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea orală zilnică a unor doze de 10 mg fac improbabilă inhibarea gpP, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gpP în intestine nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4. Cu toate acestea, nu se 9 anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a everolimusului şi octreotidei cu eliberare prelungită a crescut Cmin a octreotidei cu o medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra eficacităţii răspunsului la everolimus la pacienţii cu tumori neuroendocrine avansate. Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut Cmin şi C2h ale exemestanului cu 45% şi 64%. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice corespunzătoare de estradiol la starea de echilibru (4 săptămâni) nu au fost diferite între cele două braţe de tratament. Nu a fost observată nicio creştere a apariţiei reacţiilor adverse asociate exemestanului la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi cărora li s-a administrat combinaţia. Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor plasmatice ale exemestanului să aibă un impact asupra eficacităţii sau siguranţei. Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4). Vaccinări Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Everolimus Krka. Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Everolimus Krka (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri cu virusuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a. Radioterapie La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea 10 Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu se cunoaşte potenţialul pe care îl are everolimus de a cauza infertilitate la pacienţii de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale) şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Everolimus Krka are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă oboseală în timpul tratamentului cu Everolimus Krka. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă se bazează pe datele centralizate a 2 879 pacienţi trataţi cu everolimus în cadrul a unsprezece studii clinice care au constat în cinci studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, de fază III, şi șase studii deschise de fază I şi II, referitoare la indicaţiile aprobate. Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa au fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupţii cutanate tranzitorii, fatigabilitate, diaree, infecţii, greaţă, apetit alimentar scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scădere în greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse şi cefalee. Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul 3-4 (incidenţă ≥1/100 şi <1/10) au fost stomatită, anemie, hiperglicemie, infecții, fatigabilitate, diaree, pneumonită, astenie, trombocitopenie, neutropenie, dispnee, proteinurie, limfopenie, hemoragie, hipofosfatemie, erupţii cutanate tranzitorii, hipertensiune arterială, pneumonie, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei (AST) și diabet zaharat. Gradele sunt în conformitate cu CTCAE versiunea 3.0 și 4.03. Listă a reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 3 prezintă categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse raportate în cadrul analizei centralizate, avute în vedere pentru centralizarea datelor de siguranţă. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de categoria de frecvenţă şi pe clase de aparate, sisteme şi organe MedDRA. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice Infecţii şi infestări Foarte frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Infecţii a, * 11 Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie Pancitopenie Foarte frecvente Anemie Frecvente Mai puţin frecvente Rare Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, hipercolesterolemie Frecvente Aplazia celulelor roşii Hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokaliemie, deshidratare, hipocalcemie Ageuzie Insomnie Insuficienţă cardiacă congestivă Edemul pleoapelor Conjunctivită Tulburări psihice Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Disgeuzie, cefalee Mai puţin frecvente Tulburări oculare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Pneumonită c, epistaxis, tuse Dispnee Frecvente Hemoptizie, embolism pulmonar Mai puţin frecvente Rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Stomatită d, diaree, greaţă Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută Hemoragieb, hipertensiune arterială, limfedemg Hiperemie facială tranzitorie, tromboză venoasă profundă Vărsături, xerostomie, durere abdominală, inflamaţie a mucoaselor, durere orală, dispepsie, disfagie Tulburări hepatobiliare Frecvente Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei, concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, prurit Frecvente Xerodermie, tulburări ale unghiilor, alopecie uşoară, acnee, eritem, onicoliză, sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), exfoliere cutanată, leziune cutanată Angioedem Rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Mai puţin Artralgie Proteinurie*, concentraţii plasmatice crescute de creatinină, insuficienţă renală* Urinare diurnă crescută, insuficienţă renală acută* 12 Menstruaţii neregulate e Amenoree e frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate, astenie, edem periferic Frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scădere în greutate Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Pirexie Durere toracică non-cardiacă, afectarea vindecării rănilor Cu frecvență necunoscutăf Sindromul recidivei reacțiilor adverse post-radioterapie, potențarea reacției la radiații * Vezi şi subpunctul „Descrierea anumitor reacţii adverse” a Include toate reacţiile din cadrul clasei „infecţii şi infestări”, inclusiv (frecvente) pneumonie, infecție a căilor urinare; (mai puţin frecvente) bronșită, herpes zoster, sepsis, abces şi cazuri izolate de infecţii oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) şi hepatita B (vezi şi pct. 4.4)] și (rare) miocardită virală b Include diverse reacţii adverse hemoragice, cu diverse localizări, care nu sunt enumerate individual c Include (foarte frecvente) pneumonită, (frecvente) boală pulmonară interstiţială, infiltrare pulmonară, şi (rare) hemoragie pulmonară alveolară, toxicitate pulmonară şi alveolită d Include (foarte frecvente) stomatită, (frecvente) stomatită aftoasă, ulceraţii bucale şi ale limbii şi (mai puţin frecvente) glosodinie, glosită e Frecvenţa bazată pe datele centralizate provenind de la un număr de femei cu vârsta cuprinsă între 10 şi 55 ani f Reacție adversă identificată după punerea pe piață g Reacție adversă determinată pe baza raportărilor de după punerea pe piață. Frecvența a fost stabilită pe baza centralizării studiilor oncologice pentru siguranță. Descrierea anumitor reacţii adverse În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale. Reactivarea infecţiei este un eveniment anticipat în perioadele de imunosupresie. În cadrul studiilor clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu episoade de insuficienţă renală (inclusiv rezultat letal) şi proteinurie. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice şi al raportărilor spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale). În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4). În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4). Pacienţi vârstnici În cadrul bazei de date privind siguranţa, 37% dintre pacienţii trataţi cu everolimus au avut vârste de 65 ani şi peste. Numărul pacienţilor care au prezentat o reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului a fost mai mare la pacienţii cu vârste de 65 ani şi peste (20% comparativ cu 13%). Cele 13 mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea administrării medicamentului au fost pneumonită (inclusiv boală pulmonară interstiţială), stomatită, fatigabilitate şi dispnee. Raportarea reacţiilor adverse suspectate: Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acută acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj trebuie inițiate măsuri generale de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EG02. Mecanism de acţiune Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază cheie, a cărei activitate este cunoscută ca fiind stimulată într-un număr de tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii semnalelor mTORC1 interacţionează cu translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 la nivelul ribozomilor (S6K1) şi factorului de elongaţie eucariotă 4E de legare de proteine (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Se consideră că S6K1 fosforilează domeniul 1 al funcţiei de activare a receptorului de estrogen, care este responsabil de activarea receptorilor independenţi de liganzi. Everolimus reduce nivelurile factorului de creştere endotelial vascular (FCEV) care potenţează procesele angiogenice tumorale. Everolimus este un puternic inhibitor al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor de sânge şi s-a dovedit că reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo. Eficacitate şi siguranţă clinică Cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi BOLERO-2 (studiul CRAD001Y2301), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind combinaţia everolimus + exemestan comparativ cu placebo + exemestan, a fost efectuat la femei în postmenopauză, cu cancer mamar avansat, cu receptori pentru estrogen pozitivi, cu HER2/neu negativ, cu recurenţă sau progresie a bolii, după terapie anterioară cu letrozol sau anastrozol. Randomizarea a fost stratificată după nivelul documentat de sensibilitate la terapia hormonală anterioară şi după prezenţa metastazelor viscerale. Sensibilitatea la terapia hormonală anterioară a fost definită fie ca (1) beneficiu clinic documentat (răspuns complet [RC], răspuns parţial [RP], boală 14 stabilă ≥24 săptămâni) după minimum o terapie hormonală anterioară în cazul stadiului avansat, fie ca (2) minimum 24 luni de terapie hormonală adjuvantă anterioară recurenţei bolii. Criteriul final principal pentru studiu a fost supravieţuirea fără progresie (SFP) evaluată prin RECIST (Criteriu de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide), pe baza evaluării investigatorului (radiologie locală). Analizele aferente SFP s-au bazat pe o analiză radiologică centrală independentă. Criteriile finale secundare au inclus supravieţuirea totală (ST), rata obiectivă de răspuns, rata beneficiului clinic, siguranţă, modificarea calităţii vieţii (QoL) şi timpul până la deteriorarea ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status). Un total de 724 pacienţi a fost randomizat în raport de 2:1 pentru braţul de tratament everolimus (10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=485) sau pentru braţul de tratament placebo + exemestan (25 mg zilnic) (n=239). La data analizei SO finale, durata mediană de tratament cu everolimus a fost de 24,0 săptămâni (interval de 1,0-199,1 săptămâni). Durata mediană a tratamentului cu exemestan a fost mai mare în grupul în care s-a administrat everolimus + exemestan la 29,5 săptămâni (1,0-199,1) comparativ cu 14,1 săptămâni (1,0-156,0) în grupul în care s-a administrat placebo + exemestan. Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivul final principal au fost obţinute din analiza finală SFP (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). Pacieţii din braţul de tratament placebo + exemestan nu au trecut la everolimus la data progresiei bolii. Tabelul 4. Rezultate privind eficacitatea în cadrul studiului BOLERO-2 Analiză Everolimusa n=485 Placeboa n=239 Risc relativ valoare p Supravieţuirea mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) 7,8 Analiza radiologică (6,9 la 8,5) a investigatorului 11,0 Analiza radiologică independentă (9,7 la 15,0) Supravieţuirea totală mediană (luni) (IÎ 95%) Supravieţuirea totală mediană Cel mai bun răspuns total (%) (IÎ 95%) Rata obiectivă de răspunsb 3,2 (2,8 la 4,1) 4,1 (2,9 la 5,6) 31,0 (28,0 – 34,6) 26,6 (22,6 – 33,1) 12,6% (9,8 la 15,9) 1,7% (0,5 la 4,2) 0,45 (0,38 la 0,54) 0,38 (0,31 la 0,48) <0,0001 <0,0001 0,89 (0,73 – 1,10) 0,1426 n/ad <0,0001e 26,4% (20,9 la 32,4) 51,3% (46,8 la 55,9) Rata beneficiului clinicc a Plus exemestan b Rata obiectivă de răspuns = proporţia de pacienţi cu răspuns complet sau parţial c Rata beneficiului clinic = proporţia de pacienţi cu răspuns complet sau parţial sau boală stabilă ≥24 săptămâni d Nu se aplică e valoarea p se obţine din testul exact Cochran-Mantel-Haenszel, utilizându-se o versiune stratificată a testului de permutare Cochran-Armitage. <0,0001e n/ad Figura 1 Curbele Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresia bolii din cadrul studiului BOLERO-2 (analiza radiologică a investigatorului) 15 Efectul estimat al tratamentului în SFP a fost susţinut de analiza SFP planificată în cadrul subgrupelor conform evaluării investigatorului. Pentru toate subgrupele analizate (vârsta, sensibilitatea la terapia hormonală anterioară, numărul de organe implicate, stadiul leziunilor numai de la nivelul oaselor la momentul iniţial şi prezenţa metastazelor viscerale şi în cadrul grupelor şi subgrupelor demografice majore şi de prognostic), a fost observat un efect pozitiv la tratamentul cu everolimus + exemestan, cu un risc relativ estimat comparativ cu placebo + exemestan situate în intervalul 0,25 la 0,60. În ambele braţe de tratament nu au fost observate diferenţe privind intervalul de timp până la ≥5% deteriorare din scorurile domeniilor globale şi funcţionale ale QLQ-C30. BOLERO-6 (Studiul CRAD001Y2201), un studiu deschis, randomizat, cu trei brațe de tratament, de fază 2, privind everolimus, în asociere cu exemestan comparativ cu everolimus administrat în monoterapie comparativ cu capecitabină, în tratarea femeilor la postmenopauză, cu receptori pentru hormoni prezenţi, cu HER2/neu negativ, în stadiu avansat local, recividant, sau cancer mamar în stadiu metastatic, după recidivă sau progresia bolii după administrarea anterioară de letrozol sau anastrozol. Obiectivul principal al studiului a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus + exemestan comparativ cu everolimus în monoterapie. Obiectivul secundar cheie a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus + exemestan comparativ cu capecitabină. Alte obiective secundare au inclus evaluarea ST, ratei obiective de răspuns, ratei beneficiului clinic, siguranței, timpului până la deteriorarea performanței ECOG, timpului până la deteriorarea QoL și satisfacției în urma tratamentului (TSQM). Nu au fost planificate comparații statistice formale. 16 A fost randomizat un total de 309 pacienți în raport de 1:1:1 pentru a se administra asocierea everolimus (10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=104), everolimus în monoterapie (10 mg zilnic) (n=103) sau capecitabină (doză de 1250 mg/m de o săptămână de pauză, o schemă de 3 săptămâni) (n=102). La momentul centralizării datelor, durata mediană a tratamentului a fost de 27,5 săptămâni (interval 2,0-165,7) în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus + exemestan, 20 săptămâni (1,3-145,0) în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus și 26,7 săptămâni (1,4-177,1) în brațul de tratament în care s-a administrat capecitabină. 2 de două ori zilnic timp de 2 săptămâni, urmată Rezultatul analizei finale privind SFP, cu 154 evenimente SFP observate, pe baza evaluării investigatorului local, a evidențiat un RR estimat de 0,74 (IÎ 90%: 0,57, 0,97) în favoarea brațului de tratament în care s-au administrat everolimus + exemestan relativ la brațul de tratament în care s-a administrat everolimus. SFP mediană a fost de 8,4 luni (IÎ 90%: 6,6, 9,7), respectiv 6,8 luni (IÎ 90%: 5,5, 7,2). Figura 2 Curbe Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii în cadrul BOLERO-6 (analiza radiologică efectuată de investigator) Pentru criteriul final secundar cheie, SFP, RR estimat a fost de 1,26 (IÎ 90%: 0,96, 1,66) în favoarea brațului în care s-a administrat capecitabină față de brațul de tratament în care s-au administrat everolimus + exemestan pe baza unui total de 148 eveniment SFP observate. Rezultatele criteriului final secundar, ST, nu au corespuns criteriului final principal, SFP, cu o tendință observată în favoarea everolimus în brațul de tratament în monoterapie. RR estimat a fost de 1,27 (IÎ 90%: 0,95, 1,70) pentru comparația ST în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus în monoterapie față de brațul în care s-a administrat everolimus+examestan. RR estimat pentru comparația ST în brațul în care s-a administrat asocierea everolimus + exemestan față de brațul în care s-a administrat capecitabină a fost de 1,33 (IÎ 0,99%: 1,79). Tumori neuroendocrine avansate, de origine pancreatică (pNET) RADIANT-3 (studiul CRAD001C2324), un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, privind everolimus plus tratament optim de susţinere (TOS) comparativ cu placebo plus TOS la pacienţi cu pNET avansate, a demonstrat un beneficiu clinic semnificativ din punct de vedere statistic 17 al everolimus faţă de placebo cu o prelungire de 2,4 ori a supravieţuirii mediane fără progresie a bolii (SFP) (11,04 luni comparativ cu 4,6 luni) (RR 0,35; IÎ 95%: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vezi Tabelul 5 şi Figura 3). RADIANT-3 a implicat pacienţi cu pNET avansate, bine şi moderat diferenţiate, a căror boală a progresat în intervalul a 12 luni anterioare. A fost permis tratamentul cu analogi ai somatostatinei ca parte a TOS. Criteriul final principal al studiului a fost SFP evaluată pe baza RECIST (Criterii de evaluare a răspunsului la tumorile solide). În urma progresiei radiologice documentate, pacienţii au putut abandona regimul “orb” cu permisiunea investigatorului. Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo au putut primi everolimus în mod deschis. Criteriile finale secundare au inclus siguranţa, frecvenţa răspunsului obiectiv, durata răspunsului şi supravieţuirea totală (ST). În total, 410 de pacienţi au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra fie everolimus 10 mg/zi (n=207), fie placebo (n=203). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană 58 de ani, 55% bărbaţi, 78,5% caucazieni). Cincizeci și opt de procente dintre pacienţi din ambele braţe de tratament au primit tratament sistemic anterior. Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 37,8 săptămâni (interval 1,1-129,9 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 16,1 săptămâni (interval 0,4-147,0 săptămâni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. După progresia bolii sau după deschiderea studiului, 172 dintre cei 203 pacienţi (84,7%) randomizaţi iniţial pentru a li se administra placebo au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis. Durata mediană a tratamentului deschis a fost de 47,7 săptămâni, la toţi pacienţii; 67,1 săptămâni la cei 53 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra everolimus care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis şi 44,1 săptămâni la cei 172 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra placebo care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis. Tabelul 5. RADIANT-3 – Rezultate privind eficacitatea Populaţie Everolimus n=207 Placebo n=203 Risc relativ (IÎ 95%) Valoare p 4,60 (3,06, 5,39) 11,04 (8,41, 13,86) Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) Raportarea radiologică a investigatorului Raportare radiologică independentă Supravieţuire totală mediană (luni) (IÎ 95%) 37,68 Supravieţuire totală (29,14, 45,77) mediană 44,02 (35,61, 51,75) 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,35 (0,27, 0,45) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 <0,0001 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Figura 3 RADIANT-3 – Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (evaluarea radiologică a investigatorului) 18 Tumori neuroendocrine avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară RADIANT-4 (studiul CRAD001T2302), un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III, privind everolimus plus tratament optim de susținere (TOS) comparativ cu placebo plus TOS a fost efectuat la pacienți cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, bine diferențiate (gradul 1 sau 2), avansate, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, fără antecedente de simptome active aferente sindromului carcinoid sau fără simptome active ale acestuia. Criteriul final principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată pe baza Criteriilor de evaluare a răspunsului la tumorile solide (RECIST), pe baza unei evaluări radiologice independente. Analiza SFP s-a bazat pe evaluarea locală de către investigator. Criteriile finale secundare au inclus supraviețuirea totală (ST), rata totală de răspuns, nivelul de control al bolii, siguranță, modificarea calității vieții (FACT-G) și timpul până la deteriorarea status-ului performanței conform Organizației Mondiale a Sănătății (SP OMS). Un total de 302 pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie everolimus (10 mg zilnic) (n=205), fie placebo (n=97). Datele demografice și caracteristicile bolii au fost, în general, echilibrate (vârsta mediană 63 ani [interval 22 până la 86], 76% caucazieni, antecedente de administrare a analogilor somatostatinei [ASS]). Durata mediană a tratamentului în regim orb a fost de 40,4 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat everolimus și 19,6 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. După analiza primară SFB, 6 pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo au trecut la administrarea everolimus în regim deschis. Rezultatele privind eficacitatea pentru criteriul final primar au fost obținute din analiza finală a SFB (evaluare radiologică efectuată de investigator) au fost obținute din analiza finală ST (vezi Tabelul 6) 19 Tabelul 6. RADIANT-4 – Rezultate privind supraviețuirea fără progresia bolii Populație Everolimus n=205 Placebo n=97 11,01 (9,2, 13,3) Supraviețuire mediană fără progresia bolii (luni) (IÎ 95%) Interpretare radiologică independentă Interpretarea radiologică a investigatorului a Valoare p unilaterală din testul log-rank stratificat 14,39 (11,24, 17,97) 5,45 (3,71, 7,39) 3,91 (3,6, 7,4) Risc relativ (IÎ 95%) 0,48 (0,35, 0,67) 0,40 (0,29, 0,55) Valoare pa <0,001 <0,001 Figura 4 RADIANT-4 – Curbe Kaplan-Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (evaluarea radiologică independentă) În analizele asociate, a fost observat un efect benefic al tratamentului la toate subgrupele, cu excepția subgrupelor de pacienți cu ileonul ca origine primară a tumorii (Ileon: RR=1,22 [IÎ 95%: 0,56 la 2,65]; Non-ileon: RR=0,34 [IÎ 95%: 0,22 la 0,54]; Pulmonar: RR=0,43 [IÎ 95%: 0,24 la 0,79]) (vezi Figura 4). Figura 5 RADIANT-4 – Rezultate prin prisma supraviețuirii fără progresia bolii pe subgrupe prespecificate de pacienți (analiză radiologică independentă) 20 *Non-ileon: stomac, colon, rect, apendice, cecum, duoden, jejun, carcinom cu origine primară necunoscută și altă origine gastro-intestinală LNS: Limita normală superioară CgA: Chromogranin A NSE: Enolază specific neuronală Risc relativ (IÎ 95%) din modelul stratificat Cox. Analiza finală privind supraviețuirea totală (ST) nu a evidențiat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între pacienții care au administrat eveolimus sau placebo în timpul perioadei de tratament a studiului (RR=0,90 [IÎ 95%: 0,66 to 1,22]). Nu a fost observată nicio diferență privind timpul până la deteriorarea definitivă a SP OMS (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) și timpul până la deteriorarea definitivă a calității vieții (scor total FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1.10]) între cele două brațe ale studiului. Carcinom celular renal avansat RECORD-1 (studiul CRAD001C2240), un studiu internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, de fază III, de comparare a everolimus 10 mg pe zi cu placebo, ambele în asociere cu cel mai bun tratament medical de susţinere, a fost realizat la pacienţi cu carcinom celular renal metastazat care înregistraseră progresia bolii la administrarea sau după administrarea tratamentului prealabil cu TKI- RFCEV (inhibitor de tirozin-kinază a receptorului factorului de creştere endotelial vascular) (sunitinib, sorafenib sau sunitinib plus sorafenib). A fost, de asemenea, permis tratamentul prealabil cu bevacizumab şi interferon-α. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de scorul de prognostic al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grup de risc mic comparativ cu grup de risc intermediar comparativ cu grup de risc crescut) şi de tratamentul antineoplazic prealabil (1 comparativ cu 2 tratamente TKI-RFCEV). 21 Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără progresie a bolii, documentată prin utilizarea RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide) şi evaluată printr-o analiză centrală, independentă, oarbă. Criteriile final secundare de evaluare au inclus siguranţa, rata de răspuns tumoral obiectiv, supravieţuirea totală, simptomele asociate bolii şi calitatea vieţii. În urma progresiei radiologice documentate, tratamentele pacienţilor au putut fi făcute cunoscute de investigator: pacienţii randomizaţi să li se administreze placebo au putut fi astfel trataţi cu everolimus 10 mg pe zi administrat ca medicaţie cunoscută. Comisia Independentă de Monitorizare a Datelor (Independent Data Monitoring Committee) a recomandat terminarea acestui studiu în momentul celei de-a doua analize interimare întrucât criteriul final principal de evaluare fusese atins. În total, 416 pacienţi au fost randomizaţi într-o proporţie de 2:1 pentru tratamentul cu everolimus (n=277) sau placebo (n=139). Datele demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană comasată [61 ani; interval 27-85], 78% bărbaţi, 88% rasă caucaziană, număr de tratamente TKI-RFCEV prealabile [1-74%, 2-26%]). Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 141 de zile (interval 19-451 zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 60 de zile (interval 21-295 de zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Everolimus s-a dovedit superior faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, supravieţuirea fără progresie a bolii, cu o reducere statistic semnificativă de 67% a riscului de progresie sau deces (vezi Tabelul 7 şi Figura 5). Tabelul 7. RECORD-1 – Rezultate privind supravieţuirea fără progresie a bolii Populaţie n Everolimus n=277 Placebo n=139 Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni) (interval de încredere 95%) 416 Analiză primară Toţi (analiza centrală, independentă, oarbă) Analize de susţinere/sensibilitate Toţi (analiză locală realizată de investigator) Scor de prognostic MSKCC (analiză centrală, independentă, oarbă) Risc mic 1,9 (1,8-2,2) 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-1,9) 4,9 (4,0-5,5) 416 120 Risc intermediar Risc crescut 235 61 a Test log-rank stratificat 5,8 (4,0-7,4) 4,5 (3,8-5,5) 3,6 (1,9-4,6) 1,9 (1,9-2,8) 1,8 (1,8-1,9) 1,8 (1,8-3,6) Valoarea p Risc relativ (interval de încredere 95%) 0,33 (0,25-0,43) 0,32 (0,25-0,41) 0,31 (0,19-0,50) 0,32 (0,22-0,44) 0,44 (0,22-0,85) <0,0001a <0,0001a <0,0001 <0,0001 0,007 Figura 6 RECORD-1 – Curbe Kaplan-Meier ale supravieţuirii fără progresie a bolii (evaluare centrală independentă) 22 Ratele SFP după şase luni erau de 36% pentru tratamentul cu everolimus comparativ cu 9% pentru placebo. Au fost observate răspunsuri tumorale obiective confirmate la 5 pacienţi (2%) cărora li s-a administrat everolimus şi nu s-a observat nici un astfel de răspuns la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Ca urmare, avantajul supravieţuirii fără progresie a bolii reflectă deci în primul rând populaţia cu stabilizare a bolii (corespunzând unui procent de 67% din grupul de tratament cu everolimus). Nu s-a observat nici o diferenţă statistic semnificativă asociată tratamentului în supravieţuirea totală (rata riscului relativ 0,87; interval de încredere: 0,65-1,17; p=0,177). Trecerea la administrarea everolimus ca medicaţie cunoscută în urma progresiei bolii pentru pacienţii repartizaţi grupului cu placebo a împiedicat detectarea oricărei diferenţe asociate tratamentului în supravieţuirea totală. Alte studii Stomatita este reacția adversă cel mai frecvent raportată la pacienții tratați cu everolimus (vezi pct. 4.4 și 4.8). Într-un studiu cu braț unic de tratament, după punerea pe piață, la femei, la post-menopauză cu cancer mamar în stadiu avansat (la pacienți cu alte tipuri de cancer) (N=92), a fost administrat tratament topic cu o soluție orală, fără alcool, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml, ca apă de gură (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de tratament), la pacienți la momentul începerii tratamentului cu everolimus (10 mg/zi) plus (alt medicament) exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei. Incidența stomatitei de grad ≥2 la 8 săptămâni a fost de 2,4% (n=2/85 paciente evaluabile), adică inferioară incidenței înregistrată anterior. Incidența stomatitei de grad 1 a fost 18,8% (n=16/85) și nu au fost raportate cazuri de stomatită de grad 3 sau 4. Profilul general de siguranță din acest studiu a corespuns celui stabilit pentru everolimus în context oncologic și al complexului sclerozei tuberoase (TSC), cu excepția unei frecvenței ușor ridicate a candidozei orale, care a fost raportată la 2,2% (n=2/92) dintre pacienți. 23 Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință ce conține everolimus la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tumorile neuroendocrine de origine pancreatică, tumorile neuroendocrine toracice şi în carcinomul celular renal (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile maxime ale everolimus (Cmax) sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră de la administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii à jeun sau cu o uşoară gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gpP. Efectul alimentelor La subiecţii sănătoşi, mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la everolimus 10 mg (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia plasmatică maximă Cmax cu 54%. Mesele sărace în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%. Alimentele nu au însă nici un efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie. Distribuţie Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din întreg organismul se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează everolimus 10 mg pe zi. Proporţia de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent. Metabolizare Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gpP. În urma administrării orale, everolimus este principala componentă circulantă din sângele uman. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimus în sângele uman, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, două produse de hidroliză cu ciclu deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale utilizate în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale. Eliminare Raportul clearance-ului oral (Cl/F) mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/h. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore. Nu au fost întreprinse studii specifice privind excreţia la pacienţi cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. În urma administrării unei doze unice de everolimus radiomarcat în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau fecale. Farmacocinetica la starea de echilibru 24 În urma administrării de everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul dozei zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în mai puţin de 2 săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru. Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica everolimus au fost evaluate în cadrul a două studii în care s-a administrat o doză orală unică de everolimus comprimate la 8 şi 34 de subiecţi cu funcţie hepatică modificată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. În primul studiu, ASC medie a everolimus la 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea a 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. În al doilea studiu efectuat la 34 pacienţi cu funcţie hepatică afectată diferit comparativ cu subiecţii normali, a avut loc o creştere de 1,6 ori, 3,3 ori şi 3,6 ori a expunerii (şi anume ASC0-inf) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh C). Simulările privind farmacocinetica dozelor multiple susţin recomandările privind dozarea la subiecţii cu insuficienţă hepatică în funcţie de status-ul Child-Pugh. Pe baza rezultatelor din cadrul celor două studii, ajustarea dozei se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă renală Într-o analiză de farmacocinetică populaţională la 170 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/minut) asupra raportului Cl/F al everolimus. Insuficienţa renală post-transplant (interval al clearance-ului creatininei de 11-107 ml/minut) nu a afectat farmacocinetica everolimus la pacienţii cu transplant. Pacienţi vârstnici În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului oral al everolimus. Etnie Clearance-ul oral (Cl/F) este similar la pacienţi cu cancer niponi şi caucazieni cu funcţii hepatice similare. Pe baza analizei farmacocineticii populaţionale, Cl/F este, în medie, cu 20% mai mare la pacienţi de culoare cu transplant. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul preclinic de siguranţă al everolimus a fost evaluat la şoarece, şobolan, porc pitic, maimuţă şi iepure. Principalele organe ţintă au fost aparatele reproducătoare la masculi şi femele (degenerare tubulară testiculară, conţinut spermatic redus în epididim şi atrofie uterină) la mai multe specii; plămânii (număr crescut de macrofage alveolare) la şobolan şi şoarece; pancreas (degranularea şi apariţia de vacuole în celulele exocrine la maimuţă, respectiv porc pitic şi degenerarea celulelor producătoare de insulină la maimuţă) şi ochii (opacităţi ale liniei de sutură lenticulare anterioare) doar la şobolan. Au fost observate modificări renale minore la şobolan (exacerbarea lipofuscinei asociate vârstei în epiteliul tubular, valori crescute ale hidronefrozei) şi şoarece (exacerbarea leziunilor de fond). Nu au existat indicaţii de toxicitate renală la maimuţă sau porc pitic. 25 Everolimus a părut să exacerbeze spontan bolile de fond (miocardită cronică la şobolan, infecţie cu virusul Coxsackie (al anginei herpetice) a plasmei şi inimii la maimuţă, infestare coccidiană a tractului gastro-intestinal la porc pitic, leziuni cutanate la şoarece şi maimuţă). Aceste rezultate au fost, în general, observate la niveluri de expunere sistemică în intervalul de expunere terapeutică sau superioare, cu excepţia rezultatelor la şobolan, care s-au produs la niveluri inferioare expunerii terapeutice din cauza unei distribuţii tisulare mari. În cadrul unui studiu de evaluare a fertilităţii masculilor la şobolan, morfologia testiculară a fost afectată la doze de 0,5 mg/kg şi superioare, iar motilitatea spermatică, numărul spermatozoizilor şi concentraţiile plasmatice de testosteron au fost diminuate la doze de 5 mg/kg care au cauzat o reducere a fertilităţii masculilor. Au existat dovezi de reversibilitate. În cadrul studiilor privind funcţia de reproducere la animale, fertilitatea la femele nu a fost afectată. Cu toate acestea, dozele orale de everolimus la femelele de şobolan la ≥0,1 mg/kg (aproximativ 4% din ASC0-24h la pacienţii cărora li se administrează doza zilnică de 10 mg) au dus la creşteri ale ratelor de pierdere pre-implantare. Everolimus a traversat placenta şi s-a dovedit toxic pentru fetus. La şobolan, everolimus a cauzat toxicitate embrionară/fetală la o expunere sistemică sub nivelul terapeutic. Aceasta s-a manifestat sub formă de mortalitate şi greutate fetală redusă. Incidenţa variaţiilor şi malformaţiilor scheletice (de exemplu, despicătură a sternului) a fost crescută la doze de 0,3 şi 0,9 mg/kg. La iepure, embriotoxicitatea a fost evidentă printr-o creştere a resorbţiilor tardive. Studiile de genotoxicitate care au vizat criteriile de genotoxicitate relevante nu au arătat semne de activitate clastogenă sau mutagenă. Administrarea everolimus timp de până la 2 ani nu a indicat nici un potenţial oncogen la şoarece şi şobolan până la dozele maxime, respectiv de 3,9 şi 0,2 ori expunerea clinică estimată. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Butilhidroxitoluen (E 321) Hipromeloză (E 464) Lactoză Lactoză monohidrat Crospovidonă (E 1202) Stearat de magneziu (E 470b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 26 Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al Everolimus Krka 2,5 mg este disponibil în cutii cu 30 sau 90 comprimate. Everolimus Krka 5 mg comprimate este disponibil în cutii cu 10, 30 sau 90 comprimate. Everolimus Krka 10 mg comprimate este disponibil în cutii cu 10, 30 sau 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15120/2023/01-02 15121/2023/01-03 15122/2023/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 27