AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11118/2018/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Levetiracetam Arena 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 4 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Comprimate filmate, de formă oblongă, biconvexe, de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Levetiracetam Arena este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani. Levetiracetam Arena este indicată ca terapie adăugată -- în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună. - în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. - în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni, până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi. 1 Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni. Întreruperea tratamentului În conformitate cu practica clinică, dacă tratamentul cu levetiracetam trebuie întrerupt, se recomandă întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 10 mg/kg de două ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni); diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (65 de ani şi peste) La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă renală”). Insuficienţă renală Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală. Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Clcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă: [140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg) Clcrr (ml/min) = --------------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei) 72 x creatinina plasmatică (mg/dl) Apoi, Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează: Clcr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------------- x 1,73 SC subiect (m2) Clcr (ml/min) Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală Grup Doze şi frecvenţă de administrare Clearance-ul creatininei (ml/min şi 1,73 m2) > 80 50-79 500 până la 1500 mg de două ori pe zi 500 până la 1000 mg de două ori pe zi Funcţie renală normală Insuficienţă renală uşoară Insuficienţă renală moderată Insuficienţă renală severă Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă (1) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2) 250 până la 500 mg de două ori pe zi 250 până la 750 mg de două ori pe zi 30-49 < 30 - 2 (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500 mg. La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale, deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală. Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz): Clcr (ml/min şi 1,73 m2) = ------------------------------------- creatinină plasmatică (mg/dl) înălţime (cm) x ks ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin. Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală Grup Clearance-ul creatininei (ml/min şi 1,73m2) > 80 50-79 30-49 < 30 -- Funcţie renală normală Insuficienţă renală uşoară Insuficienţă renală moderată Insuficienţă renală severă Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă Doze şi frecvenţa de administrare (1) Sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni 7 până la 21 mg/kg de două ori pe zi Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni,copii şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg 10 până la 30 mg/kg de două ori pe zi 7 până la 14 mg/kg de două ori pe zi 3,5 până la 10,5 mg/kg de două ori pe zi 3,5 până la 7 mg/kg de două ori pe zi 7 până la 14 mg/kg o dată pe zi (2) (4) 10 până la 20 mg/kg de două ori pe zi 5 până la 15 mg/kg de două ori pe zi 5 până la 10 mg/kg de două ori pe zi 10 până la 20 mg/kg o dată pe zi (3) (5) (1) În cazul în care este necesară administrarea de doze sub 250 mg şi pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg precum şi atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate şi la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală (2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. 3 De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m2. Copii şi adolescenţi Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi de doză. Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru tratamentul iniţial la copii cu greutate mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiți comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor mai mici de 250 mg. În toate cazurile menționate mai sus, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală. Monoterapie Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Arena în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Terapie adăugată la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi. Dozele recomandate la copii și adolescenți cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi. Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari. Mod de administrare Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Insuficienţa renală Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2). 4 Afecţiune renală acută Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni. Hemoleucogramă În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei completela pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8). Suicid La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Copii şi adolescenţi Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil. Medicamentul conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Medicamente antiepileptice Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului. Ca şi la adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor cărora li s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg şi zi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la 17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. 5 Probenecid Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută. Metotrexat S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente. Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului. Laxative Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului. Alimente şi alcool etilic Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă. Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi privind rezultatul la peste 1.000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.5.3). Nu se recomandă administrarea levetiracetam în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic. Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt. Alăptarea Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii. 6 Fertilitatea Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacțiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Rinofaringită Clasificarea MedDRA ASO Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Categoria de frecvenţă Frecvente Mai puţin frecvente Rare Trombocitopenie, leucopenie Infecţii Pancitopenie, neutropenie, agranulocitoză Reacţie adversă indusă de medicament, asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) Hipersensibilitate (inclusiv angioedem și anafilaxie) 7 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă, cefalee Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări renale şi ale căilor urinare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Anorexie Scădere ponderală, creştere ponderală hiponatriemie Suicid reuşit, tulburări de personalitate, tulburări ale gândirii Coreoatetoză, diskinezie, hiperkinezie Tentativă de suicid, ideaţie suicidară, tulburări psihotice, comportament anormal, halucinaţii, furie, stare confuzională, atac de panică, labilitate emoţională/modifică ri ale dispoziţiei, agitaţie Amnezie, afectare a memoriei, tulburări de coordonare/ataxie, parestezii, tulburări de atenţie Diplopie, vedere înceţoşată Depresie, ostilitate/ agresivitate, anxietate, insomnie, nervozitate/ iritabilitate Convulsii, tulburări de echilibru, ameţeli, letargie, tremor Vertij Tuse Dureri abdominale, diaree, dispepsie, vărsături, greaţă Rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice Erupţii cutanate tranzitorii Alopecie, eczemă, prurit Slăbiciune musculară, mialgie Astenie/ fatigabilitate 8 Pancreatită Insuficienţă hepatică, hepatită Afecțiune renală acută Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens- Johnson, eritem polimorf Rabdomioliză şi valoare serică crescută a creatinfosfokinazei* Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Leziuni * Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi. Cazurile de encefalopatie au fost rar observate după administrarea levetiracetamului. Aceste reacții adverse au apărut, în general, la începutul tratamentului (de la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului. Descrierea reacţiilor adverse selectate Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în asociere cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam. Supresia măduvei hematogene a fost identificată în câteva cazuri de pancitopenie. Copii şi adolescenţi Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date, se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă. În plus, 101 sugari cu vârsta mai mică de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post- autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta mai mică de 12 luni cu epilepsie. Profilul reacțiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate cu placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam observat la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă. Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că levetiracetamul nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea faţă de valorile iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţie, per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL 9 – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă. Abordarea terapeutică în caz de supradozaj În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializă. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14. Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo- pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente. Mecanism de acţiune Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale. În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului. Efecte farmacodinamice 10 În studiile la animale, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului. Eficacitate şi siguranţă clinică Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de o lună: La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la 12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice. Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an. La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi, pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale, comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an. 35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni. Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care 11 au participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic. La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: 7,8- 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC). Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi adulţi din 69). Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu–orb,controlat cu placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost incluşi în studiu cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă. În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an. Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia cu episoade de absenţă juvenilă, epilepsia cu episoade de absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi în doze de 60 mg/kg şi zi la copii; dozele au fost administrate în două prize. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra-şi interindividuală mică. Nu există nicio modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel observat la pacienţii cu epilepsie. Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam. 12 S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale). Adulţi şi adolescenţi Absorbţie Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea orală este apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 43 µg/ml după administrarea unei doze de 1000 mg de 2 ori pe zi. Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente. Distribuţie Nu există date privind distribuţia tisulară la om. Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism. Metabolizare Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic. Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză. Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar. In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic. În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adulţi este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, calea de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg. Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore. Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi 13 că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei. Vârstnici La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”). Insuficienţă renală Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2), se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă. Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4 ore. Insuficienţă hepatică La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance- ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct 4.2) Copii şi adolescenţi Copii (4 - 12 ani) După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie. După administrarea orală de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (4 - 12 ani), levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1 ml/min şi kg. Sugari şi copii (1 lună - 4 ani) După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg) Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani. În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance- ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic. 14 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice. Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la generaţia F1. Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus. Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală). Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani la care s-a administrat levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală). Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 – 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu Hidrogenofosfat de calciu dihidrat Celuloză microcristalină Crospovidonă tip A Hidroxipropilceluloză Film Opadry 20J22730 (Yellow) care conține: Hipromeloză ( Dioxid de titan (E171) 15 Hidroxipropilceluloză Propilenglicol Sorbitan monooleat Acid sorbic FCC Vanilină Lac de aluminiu galben chinolină (E104) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate Cutie cu 6 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate Cutie cu 10 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate Cutie cu 12 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate Cutie cu 20 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate Cutie cu 24 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate Cutie cu 40 blistere din PVC/Al, a câte 5 comprimate filmate 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Arena Group S.A., Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, Sector 2, București, 024022, România. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11118/2018/01-02-03-04-05-06-07-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie, 2022 16 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 17