AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14701/2022/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Imipenem/Cilastatin AptaPharma 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat echivalent cu imipenem anhidru 500 mg şi cilastatin sodic echivalent cu cilastatin 500 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine sodiu 37,5 mg (1,6 mmol). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă până la galben deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Imipenem/Cilastatin AptaPharma este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenți şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi pct. 4.4 şi 5.1): • • • • • infecţii intraabdominale complicate pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice infecţii intra- şi post-partum infecţii ale tractului urinar complicate infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Imipenem/Cilastatin AptaPharma poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă, suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană. Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Trebuie acordată atenţie ghidurilor oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Imipenem/Cilastatin AptaPharma reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată. 1 Doza zilnică de Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie calculată în funcţie de tipul infecţiei şi administrată în doze împărţite în mod egal, luând în considerare gradul de sensibilitate al microorganismului (microorganismelor) şi funcţia renală a pacientului (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 5.1). Adulţi şi adolescenţi Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei >90 ml/min), schemele de administrare recomandate sunt: 500 mg/500 mg la interval de 6 ore SAU 1000 mg/1000 mg la interval de 8 ore SAU la interval de 6 ore Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi neutropenici febrili), să fie tratate cu doza de 1000 mg/1000 mg, administrată la interval de 6 ore. Este necesară reducerea dozei, atunci când clearance-ul creatininei este ≤ 90 ml/min (vezi Tabelul 1) Doza zilnică totală maximă nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg. Pacienţi cu insuficienţă renală Pentru a calcula cum trebuie redusă doza la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală: 1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (de exemplu, 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg sau 4000 mg/4000 mg), selectată în mod uzual pentru pacienţii cu funcţie renală normală. 2. Modul de administrare al dozei reduse corespunzătoare este selectat din tabelul 1, în funcţie de clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru durata perfuziei vezi pct. Mod de administrare. Tabelul 1: Clearance-ul creatininei (ml/min) este: ≥ 90 (normal) 90 - ≥60 60 - ≥30 30 - ≥15 DACĂ DOZA ZILNICĂ TOTALĂ este: 2000 mg/zi DACĂ DOZA ZILNICĂ TOTALĂ este: 3000 mg/zi DACĂ DOZA ZILNICĂ TOTALĂ este: 4000 mg/zi 500 la interval de 6 ore 1000 la interval de 8 ore 1000 la interval de 6 ore doza redusă (mg) pentru pacienţii cu insuficienţă renală: 400 la interval de 6 ore 300 la interval de 6 ore 200 la interval de 6 ore 500 la interval de 6 ore 500 la interval de 8 ore 500 la interval de 12 ore 750 la interval de 8 ore 500 la interval de 6 ore 500 la interval de 12 ore Pacienţi cu clearance al creatininei <15 ml/min Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze Imipenem/Cilastatin AptaPharma, cu excepţia cazului în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore. Pacienţi care efectuează hemodializă Dacă pacienţii trataţi au clearance-ul creatininei <15 ml/min şi efectuează dializă, se recomandă utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 15 până la 29 ml/min (vezi tabelul 1). Atât imipenemul, cât şi cilastatinul sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să i se administreze Imipenem/Cilastatin AptaPharma după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Pacienţii care efectuează hemodializă, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii care efectuează hemodializă, Imipenem/Cilastatin AptaPharma este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4). 2 Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin AptaPharma la pacienţii care efectuează dializă peritoneală. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu se impune ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2). Copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi Pentru copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15 mg/15 mg sau 25 mg/25 mg/kg şi per priză, administrată la interval de 6 ore. Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţii neutropenici febrili), să fie tratate cu doza de 25 mg/25 mg/kg, la interval de 6 ore. Copii cu vârsta < 1 an Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an. Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală (creatinină serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4. Mod de administrare Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare doză ≤ 500 mg/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute. Fiecare doză > 500 mg/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul administrării perfuziei, viteza de perfuzare poate fi redusă. Soluțiile de Imipenem/Cilastatin AptaPharma sunt incolore până la galben pal. 4.3 Contraindicaţii • • • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la oricare alt antibiotic din clasa carbapeneme Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilitatea administrării unui antibiotic din clasa carbapenemelor, pe baza unor factori precum severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapeneme. Hipersensibilitate La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu antibiotice beta-lactamice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice). Este mult mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înaintea iniţierii tratamentului cu Imipenem/Cilastatin AptaPharma, trebuie efectuată o anamneză atentă privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte antibiotice beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la Imipenem/Cilastatin AptaPharma, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă. 3 Disfuncție hepatică Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin, din cauza riscului de toxicitate hepatică (de exemplu, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită fulminantă). Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li se monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Afectare hematologică În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau indirect. Spectrul antibacterian Înainte de iniţierea oricărui tratament empiric, spectrul antibacterian al imipenem/cilastatin trebuie luat în considerare, în special în cazul afecţiunilor care pun viaţa în pericol. În plus, din cauza sensibilităţii limitate la imipenem/cilastatin a microorganismelor patogene specifice asociate, de exemplu, cu infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea imipenem/cilastatin nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii, cu excepţia cazurilor în care microorganismul patogen este deja identificat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (SARM) poate fi indicată, atunci când infecţiile cu SARM sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată, atunci când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1). Interacţiune cu acidul valproic Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Clostridioides difficile Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu imipenem/cilastatin şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia ca severitate de la forme uşoare la forme grave, care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după utilizarea de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8). Trebuie luate în considerare întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatin şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal. Meningită Imipenem/Cilastatin AptaPharma nu este recomandat pentru tratamentul meningitei. Insuficienţă renală Imipenem-cilastatin se acumulează la pacienţii cu disfuncţie renală. Pot apărea reacţii adverse la nivel SNC dacă doza nu este ajustată în raport cu funcţia renală, vezi pct. 4.2 şi 4.4 “Sistemul nervos central” din această secţiune. Sistemul nervos central La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt mioclonii, stări confuzionale sau crize convulsive, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt, leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă, la care poate să apară acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi, se impune respectarea strictă a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute. 4 O atenţie deosebită trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor în cazul copiilor cu factori de risc cunoscuţi pentru convulsii sau a tratamentului concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant. Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi din punct de vedere neurologic şi trebuie instituit un tratament anticonvulsivant, dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă, doza de Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă. Pacienţilor cu clearance al creatininei < 15 ml/min nu trebuie să li se administreze Imipenem/Cilastatin AptaPharma, cu excepţia cazului în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore. Pentru pacienţii care efectuează hemodializă, Imipenem/Cilastatin AptaPharma este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşesc riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin AptaPharma la copii cu vârsta mai mică de 1 an sau la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinină serică > 2 mg/dl). A se vedea, de asemenea, şi informaţiile prezentate mai sus la Sistemul nervos central. Excipienți Acest medicament conține sodiu 37,5 mg per flacon, ceea ce echivalează cu 1,9% din doza maximă zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La pacienţii cărora li s-au administrat ganciclovir şi imipenem/cilastatin, au fost raportate crize convulsive generalizate. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu terapeutic depăşeşte riscurile. A fost raportată scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic, atunci când acidul valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarină. Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (raport internaţional normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale. Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid determină creşteri minime ale concentraţiilor plasmatice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică ale imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60% din doză, atunci când imipenem/cilastatin a fost administrat concomitent cu probenecid. Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinului, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a cilastatinului. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi 5 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea de imipenem/cilastatin la femeile gravide. Studiile la maimuţe gravide au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Imipenemul şi cilastatinul sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. După administrarea orală, apare absorbţia redusă a fiecărei componente. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie expus la cantităţi semnificative. Dacă se stabileşte că utilizarea Imipenem/Cilastatin AptaPharma este necesară, beneficiul alăptării la sân a copilului trebuie evaluat în comparaţie cu posibilele riscuri pentru copil. Fertilitatea Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatin asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi vertij) asociate cu acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a coduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatin administrat intravenos, reacţiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate, care au fost cel puţin posibil asociate tratamentului, au fost greaţă (2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost, de asemenea, frecvent raportate. Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului. Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, organe şi sisteme Infecţii şi infestări Reacţie adversă colită pseudomembranoasă, candidoză gastroenterită Frecvenţă Rare Foarte rare 6 Aparate, organe şi sisteme Tulburări hematologice şi limfatice Frecvenţă Frecvente Mai puţin frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie, Reacţie adversă eozinofilie Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare Foarte rare Rare trombocitopenie, trombocitoză agranulocitoză anemie hemolitică, supresie a măduvei osoase reacţii anafilactice Mai puţin frecvente tulburări psihice, incluzând halucinaţii şi stări confuzionale Mai puţin frecvente crize convulsive, mioclonii, ameţeli, somnolenţă Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal, disgeuzie agravare a miasteniei gravis, cefalee agitaţie, diskinezie Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Rare Foarte rare Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente hipotensiune arterială Foarte rare Foarte rare surditate vertij, tinitus cianoză, tahicardie, palpitaţii tromboflebită hiperemie facială tranzitorie dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene Frecvente Rare Foarte rare Rare Foarte rare Frecvente diaree, vărsături, greaţă Greaţa şi/sau vărsăturile legate de administrarea medicamentului par să apară mai frecvent la pacienţii trataţi cu imipenem/cilastatin care prezintă granulocitopenie, comparativ cu cei fără granulocitopenie. colorare a dinţilor şi/sau a limbii colită hemoragică, durere abdominală, pirozis, glosită, hipertrofie a papilelor linguale, hipersalivaţie insuficienţă hepatică, hepatită hepatită fulminantă erupţie cutanată tranzitorie (de exemplu, exantem) Mai puţin frecvente urticarie, prurit Rare necroliză epidermică toxică, angioedem, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă hiperhidroză, modificări ale texturii pielii poliartralgii, dureri la nivelul vertebrelor toracice insuficienţă renală acută, oligurie/anurie, poliurie, modificări de culoare a urinii (fără semnificaţie patologică şi nu trebuie confundate cu hematuria) Rolul imipenem/cilastatin în modificările funcţiei renale este dificil de evaluat, deoarece factorii predispozanţi la azotemie prerenală sau la insuficienţă renală au fost, de obicei, prezenţi. prurit vulvar Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Foarte rare Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare 7 Aparate, organe şi sisteme Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvenţă Mai puţin frecvente Reacţie adversă febră, durere locală şi induraţie la locul de injectare, eritem la locul de injectare disconfort toracic, astenie/slăbiciune creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline Mai puţin frecvente pozitivare a testului Coombs direct, prelungire a Foarte rare Frecvente timpului de protrombină, scădere a valorilor hemoglobinei, creştere a valorilor bilirubinemiei, creştere a creatininemiei, creştere a azotemiei Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni) În studiile clinice efectuate la 178 de copii cu vârsta ≥ 3 luni şi adolescenţi, reacţiile adverse raportate au fost concordante cu cele raportate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomele de supradozaj care pot apărea sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu imipenem/cilastatin. Imipenem-cilastatin sodic este hemodializabil. Cu toate acestea, eficacitatea acestei proceduri în tratamentul supradozajului nu este cunoscută. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51. Mecanism de acţiune Imipenem/Cilastatin AptaPharma are două componente: imipenem şi cilastatin sodic în raport de masă de 1:1. Imipenemul, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al tienamicinei, compusul părinte produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya. Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina (PBP). Cilastatin sodic este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima de la nivel renal care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatin nu are activitate antibacteriană intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului. Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) 8 Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI (T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea. Mecanismul(ele) de rezistenţă Rezistenţa la imipenem poate fi cauzată de următoarele: • • • • Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (ca urmare a scăderii sintezei de proteine canal care formează pori membranari) Imipenemul poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux Scădere a afinităţii PBP pentru imipenem Imipenemul este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinaze şi cefalosporinaze produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemele. Speciile rezistente la alte carbapeneme determină, în general, exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată în funcţie de ţintă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi tetracicline. Valori critice Valorile critice ale CMI conform EUCAST pentru imipenem sunt după cum urmează (v 12.0, valabil începând cu 2022-01-01): Grupul de organisme Enterobacterales (cu excepția Morganellaceae) Enterobacterales1 (Morganellaceae) Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus spp. Enterococcus spp. Streptococcus A, B, C, G Streptococcus pneumoniae Streptococi din grupul Viridans Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis2 Anaerobi Gram-pozitiv cu excepția Clostridioides difficile Anaerobi Gram-negativ Bacillus spp. (nu anthracis) Burkholderia pseudomallei Valori critice legate de non-specii3 Concentrații minime inhibitorii (mg/L) Sensibilitate ≤ 2 0,001 0,001 2 Rezistență > 4 4 4 4 Dedusă din sensibilitatea la cefoxitină 4 0,001 Dedusă din sensibilitatea la benzilpenicilină 2 2 2 2 4 4 0,5 2 4 2 2 2 2 2 2 0,5 2 2 1Activitatea intrinsecă scăzută a imipenemului împotriva Morganella morganii, Proteus spp. și Providencia spp. necesită o expunere ridicată a imipenemului. 2Izolatele nesensibile sunt rare sau nu au fost încă raportate. Identificarea și rezultatul testului de sensibilitate antimicrobiană pentru orice astfel de izolat trebuie să fie confirmate și izolatul trebuie trimis la un laborator de referință. 3Valorile critice legate de non-specii au fost determinate în principal pe baza datelor PK/PD și sunt independente de distribuția CMI a speciilor specifice. Acestea sunt destinate utilizării numai pentru speciile care nu sunt menționate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii sau în notele de subsol. 9 Sensibilitatea Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru anumite specii şi se recomandă să existe informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă în cel puţin câteva tipuri de infecţii. Specii frecvent sensibile: Aerobi Gram-pozitiv: Enterococcus faecalis Staphylcoccus aureus (meticilino-sensibil)* Staphylococcus coagulazo-negativ (meticilino-sensibil) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Grupul Streptococcus viridans Aerobi Gram-negativ: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Anaerobi Gram-pozitiv: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp. ** Anaerobi Gram-negativ: Bacteroides fragilis Grupul Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă: Aerobi Gram-negativ: Complex Acinetobacter calcoaceticus baumannii Pseudomonas aeruginosa Organisme cu rezistenţă moştenită: Aerobi Gram-pozitiv: Enterococcus faecium Aerobi Gram-negativ: Unele tulpini din complexul Burkholderia cepacia Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia) Altele: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum * Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatin. 10 ** Se utilizează valorile critice fără legătură cu specia, conform EUCAST. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Imipenem Absorbţie La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 minute a determinat valori ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 şi 20 µg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 şi 58 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 41 şi 83 µg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem după dozele de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi, respectiv, 66 µg/ml. La aceste doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 µg/ml sau mai puţin în interval de patru până la şase ore. Distribuţie Legarea imipenemului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20%. Metabolizare Când este administrat în monoterapie, imipenemul este metabolizat renal de dehidropeptidaza-I. Proporţia care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 şi 40%, cu o valoare medie 15-20% în câteva studii. Cilastatin este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatin permite atingerea unor concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină, cât şi în plasmă. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenemului este de o oră. Aproximativ 70% din doza de antibiotic administrată se elimină nemodificată în urină, pe parcursul a zece ore şi, ulterior, nicio urmă de imipenem nu mai este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 µg/ml timp de până la opt ore după o doză de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină sub formă de metaboliţi inactivi din punct de vedere antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost, practic, nulă. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă sau urină, la dozele de imipenem/cilastatin administrate la interval de 6 ore. Cilastatin Absorbţie După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice maxime de cilastatin au fost cuprinse între 21 şi 26 µg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 şi 55 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 56 şi 88 µg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatin după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi, respectiv, 72 µg/ml. Distribuţie Legarea cilastatinului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 40%. Metabolizare şi eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinului este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80% din doza de cilastatin administrată se elimină nemodificată în urină, pe parcursul a zece ore de la administrarea de imipenem/cilastatin. Ulterior, nicio urmă de cilastatin nu a fost evidenţiată în urină. Aproximativ 10% se elimină sub forma metabolitului N-acetilat, care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinului. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după eliminarea cilastatinului din circulaţie. 11 Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (ClCr) 50-80 ml/min şi 1,73 m2), moderată (ClCr 30-<50 ml/min şi 1,73 m2) şi, respectiv, severă (ClCr < 30 ml/min şi 1,73 m2), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (ClCr > 80 ml/min şi 1,73 m2), iar ASC a cilastatinului a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, la 24 ore după hemodializă, ASC ale imipenemului şi cilastatinului au fost de 3,7 ori şi, respectiv, 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatin, regăsirea urinară, clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinului scad odată cu reducerea funcţiei renale. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca profilul său farmacocinetic să fie afectat de insuficienţa hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Clearance-ul mediu (Cl) şi volumul de distribuţie (Vd) ale imipenemului au fost cu aproximativ 45% mai mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani), comparativ cu pacienţii adulţi. După administrarea dozei de 15 mg/15 mg/kg imipenem/cilastatin la copii şi adolescenţi, ASC a imipenemului a fost cu aproximativ 30% mai mare decât expunerea la adulţii cărora li s-a administrat o doză de 500 mg/500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25 mg/25 mg/kg imipenem/cilastatin la copii, expunerea a fost cu 9% mai mare, comparativ cu expunerea la adulţi cărora li s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg. Vârstnici La voluntari vârstnici sănătoşi (cu vârsta între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta lor), profilul farmacocinetic al unei doze unice de imipenem/cilastatin de 500 mg /500 mg administrată intravenos timp de 20 minute este în concordanţă cu cel obţinut la persoanele cu insuficienţă renală uşoară, pentru care nu este considerată necesară ajustarea dozelor. Timpii medii de înjumătăţire plasmatică a imipenemului şi cilastatinului au fost de 91±7,0 minute şi, respectiv, 69±15 minute. Administrarea de doze repetate nu a avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau cilastatinului şi nu s-a observat acumularea dozelor de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate. Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, administrat în monoterapie, a fost limitată la rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatin şi imipenem într-un raport de 1:1 previne efectele nefrotoxice ale imipenemului, la iepuri şi maimuţe. Datele disponibile sugerează că cilastatinul previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare. Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante, cărora li s-a administrat imipenem- cilastatin sodic în doze de 40 mg/40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus), a dus la toxicitate maternă care a inclus emeză, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi, în unele cazuri, deces. Când dozele de imipenem-cilastatin sodic (aproximativ 100 mg/100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică recomandată administrată intravenos la om) au fost 12 administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o viteză de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor, comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6). Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al imipenem-cilastatin. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Hidrogenocarbonat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit cu solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care este perfuzată soluţie de lactat. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de reconstituire: 3 ani. După reconstituire: Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela soluția reconstituită. Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră tip III cu capacitatea de 20 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă detașabilă. Medicamentul este furnizat în cutii cu 10 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fiecare flacon este destinat unei singure administrări. Reconstituire: Conţinutul fiecărui flacon trebuie transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct. 6.2 şi 6.3): soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). În situaţii excepţionale, atunci când, din motive clinice, nu poate fi utilizată soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), poate fi folosită soluția de glucoză 5% (50 mg/ml). 13 O procedură sugerată este de a adăuga în flacon, peste pulbere, aproximativ 10 ml din cei 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă. ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII DIRECTE. Se repetă procedura prin adăugarea în flacon a încă 10 ml soluţie perfuzabilă, pentru a asigura transferul complet al conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul astfel rezultat trebuie agitat până devine limpede. Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru imipenem, cât şi pentru cilastatin. Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva 6, Ljubljana 1000, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14701/2022/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: noiembrie 2018. Data reînnoirii autorizației: octombrie 2022. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2022 14