1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15578/2024/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 15579/2024/01-02-03-04-05-06 15580/2024/01-02-03-04-05-06 15581/2024/01-02-03-04-05-06 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică), perindopril terţ-butilamină 4 mg și indapamidă 1,25 mg. Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică), perindopril terţ-butilamină 4 mg și indapamidă 1,25 mg. Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică), perindopril terţ-butilamină 8 mg și indapamidă 2,5 mg. Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică), perindopril terţ-butilamină 8 mg și indapamidă 2,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare brun-roșcat, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu PIR1 pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 7,5 mm. Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare aproape roz, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu PIR2 pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 10 mm. Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare roz deschis, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu PIR3 pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 10 mm. 2 Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare brun-rozaliu deschis, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu PIR4 pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 10 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Roxiper este indicat ca tratament de substituţie pentru pacienţii adulţi la care tensiunea arterială esențială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril și indapamidă administrate individual şi concomitent, la aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale, și care prezintă și una dintre următoarele afecțiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Roxiper este de un comprimat pe zi, preferabil administrat dimineața, înainte de micul dejun. Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul iniţial. Înainte de a trece la Roxiper, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi doze de substanțe active, administrate individual şi concomitent. Doza de Roxiper trebuie să fie aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei. În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace. Vârstnici Vârstnicii pot fi tratați după evaluarea funcției renale și a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) tratamentul este contraindicat. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), este contraindicat Roxiper în concentrațiile 10 mg/8 mg/2,5 mg și 20 mg/8 mg/2,5 mg. Roxiper nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponente (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea frecventă a creatininemiei și potasemiei. Insuficiență hepatică În cazul insuficienței hepatice severe, tratamentul este contraindicat. Roxiper este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau sub 7 nu s-a observat creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 (vezi pct. 5.2) a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de peste 9 nu există experienţă clinică. Rasă La pacienţii de origine asiatică a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină 3 (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Polimorfism genetic Este cunoscut că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină. Tratament concomitent Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Roxiper la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite; prin urmare, Roxiper nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Legate de rosuvastatină: - Hipersensibilitate la rosuvastatină. - Afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a normalului (LSN). - Pacienți cu miopatie. - Tratament concomitent cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). - Pacienți cu tratament concomitent cu ciclosporină. - În timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare. Legate de perindopril: - Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA. - Istoric de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.4). - Angioedem ereditar sau idiopatic. - Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6). - Utilizarea concomitentă a Roxiper și medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 și 5.1). - Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Roxiper nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). - Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5). - Stenoza bilaterală semnificativă a arterelor renale sau stenoza arterei renale la un rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). Legate de indapamidă: - Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă. 4 - Encefalopatie hepatică. - Insuficiență hepatică severă. - Hipopotasemie. Legate de Roxiper: Toate contraindicațiile corespunzătoare fiecărui monocomponent, enumerate mai sus, trebuie să se aplice și pentru Roxiper. - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. - Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). - Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min, pentru Roxiper concentrațiile 10 mg/8 mg/2,5 mg și 20 mg/8 mg/2,5 mg. Din cauza lipsei datelor clinice adecvate, Roxiper nu trebuie utilizat la: - Pacienți care efectuează ședințe de dializă. - Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Litiu Tratamentul concomitent cu litiu și combinația dintre perindopril și indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5). Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8.). Hipertensiune arterială Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când la pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe un rinichi unic funcțional se administrează inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Insuficiența renală poate apărea doar cu modificări minore ale creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale. Hipersensibilitate/angioedem Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea imediată, subcutanat, de adrenalină 1:1 000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene. Pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incidenţă crescută a angioedemului, în comparaţie cu pacienţii aparţinând altor rase. 5 Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Au fost raportate cazuri izolate de pacienţi care au urmat tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii anafilactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii hipersensibili în timpul tratamentului de desensibilizare şi la cei în timpul imunoterapiei cu venin. Cu toate acestea, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de desensibilizare. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de exemplu, AN 69®) şi trataţi concomitent cu inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unor alte membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă terapeutică. Hiperaldosteronism primar În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Hipokaliemie Depleția de potasiu cu hipopotasemie reprezintă un risc major în cazul utilizării tiazidelor și diureticelor tiazidice. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariției unor concentrații plasmatice scăzute de potasiu (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la unele grupe de populație cu risc crescut, cum sunt vârstnicii și/sau persoanele subnutrite, indiferent dacă iau sau nu polimedicație, pacienții cu ciroză hepatică cu edem și ascită, pacienții coronarieni și pacienții cu insuficiență cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia crește toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace și riscul de aritmii. 6 Combinația dintre perindopril și indapamidă nu împiedică apariția hipokaliemiei, în special la pacienții cu diabet zaharat sau la pacienții cu insuficiență renală. Similar oricărui medicament antihipertensiv administrat în asociere cu un diuretic, trebuie efectuată o monitorizare regulată a concentrațiilor plasmatice ale potasiului. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată. Medicamente care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Asocierea de perindopril şi medicamente care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5). Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu; sau acei pacienți care iau alte medicamente asociate cu creșteri ale potasiului plasmatic (de exemplu, heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, medicamente imunosupresoare, de exemplu, ciclosporină sau tacrolimus). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a unor substituenți de sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere semnificativă a potasemiei. Hiperkaliemia poate provoca aritmii grave, uneori letale. Dacă este considerată adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar nivelul de potasiu seric și funcția renală ar trebui monitorizate (vezi pct. 4.5). Magneziul plasmatic: S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Fotosensibilitate La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiei UV. Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. Roxiper nu este indicat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml / min. La acești pacienți se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponente (vezi pct. 4.2). 7 La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele renale arată apariţia insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil reluat cu o doză mai mică sau numai cu monoterapie. La aceşti pacienţi, evaluarea uzuală include frecvent monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină după două săptămâni de tratament şi, apoi la intervale de două luni, în perioada de tratament de întreţinere. Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală renală concomitentă, inclusiv stenoza arterei renale. Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul unui rinichi unic funcţional. Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg şi, în cele mai multe cazuri, a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Funcția renală și diureticele Tiazidele şi diureticele tiazidice au eficacitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută (creatininemie sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 micromol/l la adulți). La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul pacientului, conform formulei Cockroft: Cl cr = (140 - vârstă) x greutate corporală / 0,814 x valoarea creatininemiei cu: vârsta exprimată în ani, greutatea corporală exprimată în kg, creatininemia exprimată în micromol/l Această formulă este valabilă pentru pacientul vârstnic bărbat; pentru sexul feminin, rezultatul se înmulţeşte cu 0,85. Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului cu indapamidă, determină reducerea filtrării glomerulare. Aceasta poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei. Această insuficienţă renală tranzitorie nu determină reacţii adverse la pacienţii cu funcţie renală normală, însă poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică În prezenţa unei depleţii preexistente de sodiu (în particular la persoane cu stenoză a arterei renale) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalată brusc. Prin urmare, trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea depleţiei hidroelectrolitice, care poate apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea regulată a electrolitemiei. Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii i.v. cu soluţie izotonică salină. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După restabilirea volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau monoterapie. Risc de hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală (în caz de insuficiență cardiacă, depleție hidroelectrolitică etc.) S-a observat o stimulare marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în cazul depleției hidroelectrolitice marcate (regim alimentar desodat strict sau tratament diuretic prelungit) la pacienții a căror tensiune arterială a fost inițial scăzută, în cazurile de stenoză a arterei renale, insuficiență cardiacă congestivă sau ciroză hepatică cu edem și ascită. 8 Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate provoca, în special la momentul primei administrări și în primele două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale și/sau o creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatininei, demonstrând o insuficiență renală funcțională. Ocazional, aceasta poate fi acută la debut, deși rar, și cu o perioadă variabilă până la apariție. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie inițiat cu o doză mai mică și crescută progresiv. Hipertensiune arterială renovasculară Tratamentul de elecţie pentru hipertensiunea arterială renovasculară este revascularizarea. Cu toate aceastea, şi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă. Tratamentul cu perindopril/indapamidă la pacienții cu stenoză cunoscută sau suspectată a arterei renale trebuie inițiat în spital. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng. Tuse La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată tusea uscată. Aceasta se caracterizează prin persistență și prin dispariție la întreruperea tratamentului. La apariția acestui simptom trebuie luată în considerare o etiologie iatrogenă. Dacă se preferă utilizarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului. Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Insuficiență hepatică Rareori, inhibitorii ECA au fost asociați cu un sindrom care începe cu icter colestatic și progresează până la necroză hepatică fulminantă și (uneori) la deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienții care utilizează inhibitori ECA și dezvoltă icter sau creșteri semnificative ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorul ECA și să fie monitorizați adecvat (vezi pct. 4.8). Encefalopatie hepatică Când funcția hepatică este afectată, tiazidele și diureticele tiazidice pot determina, în special în cazul dezechilibrului electrolitic, encefalopatie hepatică, care poate evolua spre comă hepatică. Administrarea diureticului trebuie oprită imediat la apariția acesteia. Natremie Natremia trebuie determinată înainte de inițierea tratamentului cu indapamidă, apoi la intervale regulate. Orice diuretic ar putea determina hiponatremie, uneori cu consecințe grave. Reducerea nivelului de sodiu poate fi inițial asimptomatică, prin urmare, testarea regulată este esențială. Frecvența testelor trebuie să fie mai mare la pacienții vârstnici și la cei cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 și 4.9). Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Prelungire a intervalului QT Pacienții care prezintă un interval QT prelungit sunt, de asemenea, cu risc crescut, indiferent dacă originea acestuia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca și bradicardia, acționează ca un factor favorizant al aritmiilor severe, în special torsada vârfurilor, care pot fi letale. 9 În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a concentrațiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după inițierea tratamentului. Dacă sunt detectate niveluri scăzute de potasiu, este necesară corecție terapeutică. Calcemie Diureticele tiazide și diureticele tiazidice pot reduce excreția urinară a calciului și pot determina o creștere ușoară și tranzitorie a calcemiei. Nivelurile ridicate de calciu pot fi legate de un hiperparatiroidism nediagnosticat. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie oprit înainte de investigarea funcției paratiroidiene. Acid uric La pacienții cu hiperuricemie poate fi crescută frecvența atacurilor de gută. Vârstnici Înainte de inițierea tratamentului trebuie determinate funcția renală și potasemia. Ulterior, doza inițială este ajustată în funcție de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleție hidroelectrolitică, pentru a evita apariția bruscă a hipotensiunii. Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în cazul pacienţilor cu boală ischemică cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri, iniţierea tratamentului cu perindopril se va face cu doză mică. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendință spontană la creșterea potasemiei), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială mică. Valorile glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.5). Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia în repaus alimentar de 5,6 – 6,9 mmol/l. Glicemie Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei. Insuficiență cardiacă/insuficiență cardiacă severă La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală atentă şi cu doze scăzute. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană (boală cardiacă ischemică) nu trebuie întrerupt tratamentul cu beta-blocante: inhibitorul ECA trebuie asociat beta-blocantului. Diferenţe etnice Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelurilor scăzute de renină. Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, 10 comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Intervenţii chirurgicale/Anestezie Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei, în special dacă anestezicul administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Sportivi Atleţii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine substanța activă indapamidă, care poate determina reacţii fals pozitive la testele antidoping. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis Sulfonamida sau medicamentele derivate din sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincrazică, care duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și la glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină. Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociate cu utilizarea rosuvastatinei este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului. Miastenia gravis sau miastenie oculară În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Roxiper trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK mai mare de 5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie inițiat. Înaintea tratamentului cu rosuvastatină Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: - insuficienţă renală; - hipotiroidism; - antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare; - antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor; - consum exagerat de alcool; - vârstă > 70 ani; - situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2); - utilizarea concomitentă a fibraţilor. 11 La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 ori Limita Superioară a Normalului) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 ori Limita Superioară a Normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt. În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentrației plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la administrare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Rosuvastatina nu trebuie utilizată la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate). Roxiper nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic administrat sistemic sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienții la care s-a administrat concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate crescută. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Roxiper și acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. 12 Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Inhibitori de proteaze La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Roxiper trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Roxiper, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Roxiper nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legate de perindopril şi indapamidă Asocieri nerecomandate: Litiu: în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă concomitent cu litiul dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită precauţii speciale: Baclofen: potenţarea efectului antihipertensiv. Se monitorizează tensiunea arterială şi funcţia renală, ajustând doza de antihipertensiv, dacă este necesar. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic > 3 g/zi: la administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic. Asocieri care necesită precauţii: Antidepresive imipraminice (triciclice), neuroleptice: apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice prin efect aditiv. Legate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor 13 adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece aceasta crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie început până la 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie început până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan(vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienți tratați cu Roxiper poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamterenul sau alimorida), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare, de exemplu, ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul precum amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă combinarea Roxiper cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3): Aliskiren: La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Asocieri nerecomandate: Aliskiren: La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei: În literatura de specialitate s-a raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină: Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem. Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, monoterapie sau în asociere), potasiu (sare): Hiperpotasemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Combinația de perindopril cu medicamentele menționate mai sus nu este 14 recomandată. Dacă, totuși, este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea „Asocieri care necesită precauții speciale”. Asocieri care necesită precauţii speciale: Antidiabetice (insulina, antidiabetice orale (în asociere cu captopril şi enalapril)): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală. Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive. În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică și crescută progresiv. În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economisește potasiul, asociat tratamentului. În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție < 40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale lunare. Asocieri care necesită precauţii: Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alți nitrați sau alte vasodilatatoare poate reduce în continuare tensiunea arterială. Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau procainamidă: Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4). Anestezice: Inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice (vezi pct. 4.4). Aur: La pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Legate de indapamidă Asocieri care necesită precauţii speciale: 15 Medicamente care induc torsada vârfurilor: Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: antiaritmicele de clasă IA (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice fenotiazinice (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (de exemplu, pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidenă, sparfloxacină, vincamină intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, la nevoie: monitorizarea intervalului QT. Medicamente cere determină hipopotasemie (amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi cu administrare sistemică, tetracosactidă, laxative stimulante): creşterea riscului de hipokaliemie, prin efect aditiv. Monitorizarea potasemiei şi corecţie medicamentoasă, dacă este cazul; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative nestimulante. Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Alopurinol: Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Asocieri care necesită precauţii: Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamteren): Deși combinațiile sunt utile, la unii pacienți pot, totuși, apărea hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, revizuit tratamentul. Metformină: Insuficienţa renală funcţională determinată de diuretice (în special de diureticele de ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice indusă de metformină. Nu folosiţi metformină când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 μmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate: În prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat. Săruri de calciu: Risc de hipercalcemie, din cauza scăderii eliminării urinare de calciu. Ciclosporină, tacrolimus: Creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă. Corticosteroizi, tetracosactidă (cu administrare sistemică): Reducerea efectului antihipertensiv (retenție de sodiu și apă determintă de corticosteroizi). Legate de rosuvastatină Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitorii proteinelor de transport: Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5, Tabelul 1). 16 Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori ai proteazelor: Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, C max a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea, poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie, atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg și 40 mg sunt contraindicate în cazul administrării concomitente a unui fibrat (vezi pct. 4.4). Doza inițială pentru acești pacienți este, de asemenea, de 5 mg. Ezetimib: Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a C max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzime ale citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor, şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P 450 . În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P 450 . Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării de rosuvastatină. Deşi mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză. Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. Se începe cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creșterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie 17 ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC). Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar este necesară precauție în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei * Creștere x2 sau mai mare de x2 pentru ASC a rosuvastatinei Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi pentru 15 zile 10 mg doză unică 7.4 ori ↑ Ciclosporină 75 mg – 200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile 7.1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile 5 mg, doză unică 5.2 ori ↑ Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg doză unică 3.8- ori ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică 3.1 ori ↑ Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2.7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică 2.6 ori ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică 2.3 ori ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile 5 mg o dată pe zi, 7 zile 2.2 ori ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile 2.1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la 24 de ore 20 mg, doză unică 2 ori ↑ Creştere a ASC pentru rosuvastatină mai mică de 2 ori Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei * Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 1.9 ori ↑ Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică 1.6 ori ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile 1.5 ori ↑ 18 Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică 1.4 ori ↑ Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă 1.4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ** 1.4 ori ↑ Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, 14 zile ** 1.2 ori ↑ Scădere a ASC pentru rosuvastatină Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea ASC a rosuvastatinei * Eritromicină 500 mg de patru ori Baicalină 50 mg de două ori pe zi, 14 zile 80 mg, doză unică 20 mg, doză unică 20% ↓ 47%  * Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele prezentate ca procent reprezintă diferența procentuală raportată la rosuvastatina administrată în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", scăderea este indicată prin "↓". ** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ. ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; Fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; Fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; Ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; Rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; Silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu, warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente Digoxină: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această asociere. Dacă administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată necesară, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4). 19 Copii şi adolescenţi Nivelul interacţiunilor medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Roxiper este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării. Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Nu există date sau sunt limitate (mai puțin de 300 de cazuri de sarcină) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie şi retardul creșterii fetoplacentare. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Roxiper este contraindicat în timpul alăptării. Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur. Nu există date suficiente privind excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Este posibil să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamidă și hipokaliemie. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. 20 Indapamida nu este recomandată pe perioada alăptării. Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Perindopril și indapamidă Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității umane. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Roxiper nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi folosirea utilajelor dar, la unii pacienţi, pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament concomitent cu alte medicamente antihipertensive. Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt: - la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, spasme musculare și astenie. - la indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculo-papulare. b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Următoarele efecte nedorite au putut fi observate în timpul tratamentului și au fost clasificate la următoarea frecvență: - Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 până la < 1/10) - Mai puţin frecvente ( 1/1 000 până la < 1/100) - Rare ( 1/10 000 până la < 1/1 000) - Foarte rare (< 1/10 000) - Cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). 21 MedDRA Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvență Perindopril Indapamidă Rosuvastatină Infecţii şi infestări Rinită Foarte rare - - Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Mai puțin frecvente* - - Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare - Anemie aplastică - Foarte rare - Pancitopenie Foarte rare - Leucopenie Foarte rare Foarte rare - Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare - Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Rare Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (reacții, mai ales dermatologice, la persoane cu predispoziție la reacții alergice și astmatice) - Frecvente Rare Tulburări endocrine Diabet zaharat 1 - - Frecvente Sindrom de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) Rare - - Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) Mai puțin frecvente* - - Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente* - - Hiponatremie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente - Hipercalcemie - Foarte rare - Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) - Frecvente - Hipocloremie - Rare - Hipomagnezemie - Rare - Tulburări psihice Tulburări ale dispoziției Mai puțin frecvente - - Tulburări ale somnului Mai puțin frecvente - Cu frecvență necunoscută Confuzie Foarte rare - - Depresie Mai puțin frecvente - Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Amețeli Frecvente - Frecvente Cefalee Frecvente Rare Frecvente Parestezii Frecvente Rare - Disgeuzie Frecvente - - 22 Somnolență Mai puțin frecvente* - - Sincopă Mai puțin frecvente* Cu frecvență necunoscută - Neuropatie periferică - - Cu frecvență necunoscută Polineuropatie - - Foarte rare Pierdere a memoriei - - Foarte rare Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hipotensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Posibilitate de debut al unei encefalopatii hepatice în cazul insuficienței hepatice (vezi pct. 4.3 și 4.4) - Cu frecvență necunoscută - Miastenia gravis - - Cu frecvență necunoscută Tulburări oculare Afectarea vederii Frecvente Cu frecvență necunoscută - Miopie (vezi pct. 4.4) - Cu frecvență necunoscută - Vedere încețoșată - Cu frecvență necunoscută - Glaucom acut cu unghi închis - Cu frecvență necunoscută - Efuziune coroidiană - Cu frecvență necunoscută - Miastenie oculară - - Cu frecvență necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Frecvente Rare - Tinitus Frecvente - - Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente* - - Tahicardie Mai puțin frecvente* - - Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială) Foarte rare Foarte rare - Infarct miocardic posibil secundar unei hipotensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) - Cu frecvență necunoscută - 23 Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4) Frecvente Foarte rare - Vasculită Mai puțin frecvente* - - Eritem facial tranzitoriu Rare - - Sindrom Raynaud Cu frecvență necunoscută - - Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente - Cu frecvență necunoscută Dispnee Frecvente - Cu frecvență necunoscută Bronhospasm Mai puțin frecvente - - Pneumonie cu eozinofile Foarte rare - - Tulburări gastrointestinale Durere abdominală Frecvente - Frecvente Constipație Frecvente Rare Frecvente Diaree Frecvente - Cu frecvență necunoscută Dispepsie Frecvente - - Greață Frecvente Rare Frecvente Vărsături Frecvente Mai puțin frecvente - Xerostomie Mai puțin frecvente Rare - Pancreatită Foarte rare Foarte rare Rare Tulburări hepatobiliare Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvență necunoscută Foarte rare Disfunție hepatică - Foarte rare Icter - - Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Frecvente - Mai puțin frecvente Erupție cutanată tranzitorie Frecvente - Mai puțin frecvente Erupție cutanată tranzitorie maculo- papulară - Frecvente - Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare - Purpură - Mai puțin frecvente - Hiperhidroză Mai puțin frecvente - - Reacție de fotosensibilitate Mai puțin frecvente* Cu frecvență necunoscută - Pemfigoid Mai puțin frecvente* - - 24 Agravarea psoriazisului Rare* - - Eritem polimorf Foarte rare - - Necroliză epidermică toxică - Foarte rare - Sindrom Stevens Johnson - Foarte rare Cu frecvență necunoscută Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) - - Cu frecvență necunoscută Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare Frecvente Cu frecvență necunoscută - Posibila agravare a unui lupus eritematos diseminat acut - Cu frecvență necunoscută - Artralgie Mai puțin frecvente* - Foarte rare Mialgie Mai puțin frecvente* - Frecvente Miopatie (inclusiv miozită) - - Rare Rabdomioliză - Cu frecvență necunoscută Rare Slăbiciune musculară Cu frecvență necunoscută Sindrom asemănător lupusului - - Rare Ruptură musculară - - Rare Tulburări ale tendoanelor, uneori complicate cu ruptură de tendon - - Cu frecvență necunoscută Miopatie necrozantă mediată imun - - Cu frecvență necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficiență renală Mai puțin frecvente - - Insuficiență renală acută Rare Foarte rare - Anurie/oligurie Rare - - Hematurie Foarte rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncție erectilă Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Ginecomastie - Foarte rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Frecvente - Frecvente Durere toracică Mai puțin frecvente* - - Indispoziție Mai puțin frecvente* - - Edem periferic Mai puțin frecvente* - Cu frecvență necunoscută Hipertermie Mai puțin frecvente* - - Fatigabilitate - Rare - 25 Investigații diagnostice Creșterea uremiei Mai puțin frecvente* - Creșterea creatininemiei Mai puțin frecvente* - - Creșterea bilirubinemiei Rare - - Creșterea concentrațiilor enzimelor hapatice Rare Cu frecvență necunoscută Rare Scăderea hemoglobinemiei și a hematocritului (vezi pct. 4.4) Foarte rare - Creșterea glicemiei - Cu frecvență necunoscută Frecvente Creșterea uricemiei - Cu frecvență necunoscută - Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5) - Cu frecvență necunoscută - Cădere Mai puțin frecvente* - - *Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan . 1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC > 30kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, istoric de hipertensiune arterială). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Informații suplimentare legate de rosuvastatină Descrierea reacţiilor adverse selectate Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme” la “++” sau mai mult au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg şi, la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este rară. Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4). 26 Efecte la nivel hepatic: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse: - Disfuncţii sexuale - Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4). Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. Copii şi adolescenţi Creşterea creatinkinazei de peste 10 x LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Informații suplimentare legate de indapamidă Descrierea reacțiilor adverse selectate În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei: - Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. - Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Semnele de supradozaj cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială, uneori asociate cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări hidroelectrolitice (scăderea natremiei, scăderea potasemiei). Abordare terapeutică Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Prima măsură terapeutică necesară este eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi refacerea echilibrului hidroelectrolitic într-un centru specializat, până revine la normal. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în poziţia culcat pe spate, cu capul 27 mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentrațiilor plasmatice de CK. Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2). În ceea ce privește rosuvastatina, este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți de modificare a lipidelor, agenți de modificare a lipidelor, alte combinaţii, cod ATC: C10BX13 Roxiper este o asociere de perindopril terţ-butilamină (un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei), indapamidă (diuretic derivat de sulfonamidă cu un inel indolic) şi rosuvastatină, un antagonist selectiv și competitiv al HMG-CoA reductazei. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale componentelor individuale, în plus celor datorate efectelor sinergice ale combinației de perindopril și indapamidă. Mecanism de acţiune Legat de perindopril Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive. Aceste efecte determină: - scăderea secreţiei de aldosteron; - creşterea activităţii reninei plasmatice, din cauza lipsei feedbackului negativ al aldosteronului; - reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vaselor musculare şi renale, fără retenţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în perioada tratamentului prelungit. Efectul antihipertensiv al perindoprilului apare şi la pacienţii cu renină scăzută sau normală. Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi. Perindoprilul reduce travaliul cardiac: - prin efectul vasodilatator venos, cauzat, probabil, prin modificarea metabolizării prostaglandinelor: reducerea presarcinii; - prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii. Studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat: - reducerea presiunii de umplere în ventriculele drept şi stâng; - reducerea rezistenţei periferice totale; - creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac; - creşterea regională a debitului sanguin muscular. Rezultatele testelor de efort au arătat o ameliorare. Legat de indapamidă Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic; farmacologic, aparţine diureticelor tiazidice. Indapamida acţionează prin inhibarea absorbţiei de sodiu în segmentul cortical de diluţie al tubulilor renali. Creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor şi, într-o măsură mai mică, creşte excreţia ionilor de potasiu şi magneziu, crescând astfel debitul urinar şi prezentând o acţiune antihipertensivă. 28 Legat de rosuvastatină Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL. Efecte farmacodinamice Legate de perindopril/indapamidă La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, perindopril/indapamida exercită un efect antihipertensiv dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Reducerea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv cu caracter sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie. PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, a evaluat ecocardiografic efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), comparativ cu enalapril în monoterapie. În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS) > 120 g/m 2 la bărbaţi şi > 100 g/m 2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie pe perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg sau pe enalapril 10 mg, o dată pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg). La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²) la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [IÎ 95% (-11,5-5,0), p < 0,0001]. Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze cu perindopril 8 mg/indapamidă 2,5 mg. Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită randomizat a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi -2,3 mmHg [IÎ 95% (-3,6-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului perindopril/indapamidă. Legate de perindopril Perindoprilul este activ în hipertensiunea arterială de toate gradele: uşoară, moderată sau severă. Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în ortostatism, cât şi în clinostatism. Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim la interval de 4 până la 6 ore şi se menţine peste 24 ore. La 24 ore după administrare există încă un blocaj al enzimei de conversie de aproximativ 80%. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea valorilor tensiunii arteriale apare după o lună de tratament şi se menţine fără pierderea eficacităţii. La întreruperea tratamentului nu apar fenomene de rebound. Perindoprilul prezintă proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea arterelor principale mari, corectează modificările histologice din arteriolele periferice şi determină reducerea hipertrofiei ventriculare stângi. Dacă este necesar, se poate adăuga un diuretic tiazidic, ceea ce duce la efecte aditive sinergice. Combinaţia dintre un inhibitor ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat 29 monoterapiei cu diuretic. Date din studiile clinice privitor la blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară, sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Legate de indapamidă Indapamida, administrată în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv ce durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care efectul diuretic este minim. Acţiunea antihipertensivă a indapamidei se datorează ameliorării complianţei arteriale şi reducerii rezistenţei arteriolare şi a rezistenţei totale periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. Peste o anumită doză, diureticele tiazidice şi cele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, iar incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Prin urmare, dacă tratamentul nu este eficace, nu se va creşte doza. Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată efectuate la pacienţi hipertensivi au arătat că indapamida: - nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride; - nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat. Legate de rosuvastatină Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul crescut, colesterolul total și trigliceridele și crește HDL- colesterolul. De asemenea, scade ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG și mărește ApoA-I (vezi Tabelul 3). De asemenea, rosuvastatina micșorează raporturile LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C și nonHDL-C/HDL-C și ApoB/ApoA-I. Tabelul 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată) 30 Doză N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Un efect terapeutic este obținut în decurs de o săptămână după inițierea tratamentului și 90% din răspunsul maxim este obținut în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este, de obicei, obținut la 4 săptămâni și este menținut ulterior. Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins concentrațiile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l). Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (< 3 mmol/l). Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg rosuvastatină. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%. În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C atunci când a fost administrat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo-controlat (METEOR) la 984 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin testul CIMT - Carotid Intima Media Thickness) au fost repartizaţi randomizat la tratament cu rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de evoluţie a grosimii intimei arterei carotidiene (CIMT) comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Modificarea faţă de valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p < 0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Această doză trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2). Pentru Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: A fost efectuat un Studiu de Evaluare Intervenţională cu Rosuvastatină (JUPITER), asupra efectului rosuvastatinei asupra incidenţei evenimentelor majore cardiovasculare aterosclerotice la 17 802 bărbaţi ( 50 ani) şi femei ( 60 ani). 31 Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n = 8 901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n = 8 901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani. Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p < 0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul tratat cu placebo. Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut cu scor de risc Framingham de bază de > 20% (1 558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p = 0,028) la tratamentul cu rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1 000 pacient-ani a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,193). Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut (9 302 subiecţi) cu un scor de risc de bază de  5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă a criteriului de evaluare combinat final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1 000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,076). În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo), durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită (7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo). Utilizarea la copii și adolescenți Nu există date disponibile privind utilizarea Roxiper la copii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Legate de perindopril Absorbţie și biodisponibilitate După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră. Distribuție Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de concentraţie. Metabolizare Perindopril este un pro-medicament. 27% din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia maximă plasmatică de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea, perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile. Liniaritate/non-liniaritate S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. 32 Vârstnici Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. Insuficienţă renală În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul creatininei). Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Ciroză hepatică Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al medicamentului netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade și, de aceea, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Legate de indapamidă Absorbție Indapamida este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastrointestinal. La om, concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ o oră după administrarea medicamentului. Distribuție Legarea de proteinele plasmatice este de 79%. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea de doze repetate nu produce acumularea indapamidei. Eliminarea se face mai ales prin urină (70% din doză) şi materii fecale (22%) sub formă de metaboliţi inactivi. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată. Legate de rosuvastatină Absorbție Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuție Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P 450 . Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă pentru activitatea inhibitorie asupra unui procent mai mare de 90% din HMG­CoA reductaza sanguină. Eliminare Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 33 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate/Non-liniaritate Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici. Vârstă şi sex Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară sau mai mică decât la voluntarii tineri (vezi paragraful Copii și adolescenți de mai jos). Rasă Studii de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C max la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea), comparativ cu pacienţii de rasă albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C max . O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici. Insuficienţă renală Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N- desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi. Insuficienţă hepatică Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, doi pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9. Polimorfism genetic Distribuția inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a rosuvastatinei, presupune implicarea transportorilor proteici OATP1B1 și BCRP. La pacienţii cu polimorfism genetic SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) apare riscul creşterii concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei. Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare a rosuvastatinei (ASC) comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Această specificitate genotipică nu a fost observată în practica clinică, însă, la pacienții care prezintă aceste tipuri de polimorfisme diagnosticate, se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină. Copii și adolescenți Nu sunt date suficiente pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici la pacienții copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani. Un mic studiu farmacocinetic cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 pacienți copii și adolescenți a demonstrat că expunerea la copii și adolescenți pare a fi comparabilă cu expunerea la pacienții adulți. În plus, rezultatele indică faptul că nu este de așteptat o abatere deosebită de la proporționalitatea dozei. 34 5.3 Date preclinice de siguranţă Legate de perindopril/indapamidă Perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastrointestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan (comparativ cu perindoprilul în monoterapie). Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate. Studiile preclinice efectuate separat cu perindopril și indapamidă nu au evidențiat potențial genotoxic sau carcinogen. Studiile de toxicologie de reproducere nu au arătat embritoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată. Legate de rosuvastatină Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate, au fost următoarele: În studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice, probabil, din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă la șobolani, cu scăderea taliei, greutății şi supravieţuirii descendenților, observată la doze toxice pentru mamă, la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină (tip 200 LM) Celuloză microcristalină (tip 112) Crospovidonă (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) Film Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg comprimate filmate Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg comprimate filmate Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid roșu de fer (E172) 35 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister (OPA/Al/PVC//Al): cutie cu 10, 20, 30, 60, 90 și 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15578/2024/01-06 15579/2024/01-06 15580/2024/01-06 15581/2024/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: http://www.anm.ro.