AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15744/2024/01-02-03-04-05-06-07-08-09 15745/2024/01-02-03-04-05-06-07-08-09 15746/2024/01-02-03-04-05-06-07-08-09 15747/2024/01-02-03-04-05-06-07-08-09 15748/2024/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Co-Roswera 5 mg/10 mg comprimate filmate Co-Roswera 10 mg/10 mg comprimate filmate Co-Roswera 15 mg/10 mg comprimate filmate Co-Roswera 20 mg/10 mg comprimate filmate Co-Roswera 40 mg/10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 5 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 10 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 15 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 15 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 20 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 40 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: 5 mg/10 mg comprimate filmate 62,86 mg 10 mg/10 mg comprimate filmate 62,85 mg 15 mg/10 mg comprimate filmate 62,84 mg 20 mg/10 mg comprimate filmate 62,85 mg 40 mg/10 mg comprimate filmate 62,84 mg lactoză Medicamentul conține urme de sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). 5 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu „R1” pe una dintre feţe. Diametrul: aproximativ 10 mm. 10 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare galben-brun pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu „R2” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm. 15 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz-portocaliu pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu „R3” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm. 20 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu „R4” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm. 1 40 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare gri-violet pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu „R5” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipercolesterolemiei primare/hipercolesterolemiei familiale homozigote Co-Roswera este indicat ca terapie de substituție în plus față de regimul alimentar şi alte metode de tratament non-farmacologic (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate) la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (formă heterozigotă familială și non-familială) sau hipercolesterolemie familială - forma homozigotă, care sunt controlați adecvat prin tratamentul cu substanțele active administrate în monoterapie, în aceleași doze ca și în combinația în doză fixă. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Co-Roswera este indicat ca terapie de substituție la pacienții adulți care sunt controlați adecvat prin tratamentul cu rosuvastatină și ezetimib administrate concomitent în monoterapie, în aceleași doze ca și în combinația în doză fixă, pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană (BAC) și un istoric de sindrom coronarian acut (SCA). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza recomandată de Co-Roswera este de un comprimat pe zi. Co-Roswera poate fi administrat în oricare perioadă a zilei, cu sau fără alimente. Înainte de a trece la administrarea Co-Roswera, pacienții trebuie controlați cu doze stabile ale monocomponentelor administrate concomitent. Doza de Co-Roswera trebuie să corespundă dozelor componentelor individuale ale combinației la momentul comutării. Co-Roswera nu este adecvat pentru terapie inițială. Tratamentul inițial sau ajustarea dozei, dacă este necesară, se va face numai prin administrarea monocomponentelor și, după stabilirea dozelor adecvate, este posibilă trecerea la o combinație în doză fixă, la concentrațiile corespunzătoare. Administrarea concomitentă cu chelatori ai acizilor biliari Doza de Co-Roswera trebuie administrată fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie la nu mai puțin de 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari (vezi pct. 4.5). Grupe speciale de pacienți Vârstnici La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de rosuvastatină de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în relație cu vârsta pacientului. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Doza iniţială de rosuvastatină recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Co-Roswera în orice doză la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2). 2 Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scoruri Child-Pugh de 5- 6). Tratamentul cu Co-Roswera nu este recomandat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată (scoruri Child-Pugh de 7-9) sau insuficienţă hepatică severă (scoruri Child-Pugh peste 9) (vezi pct. 4.4 și 5.2). Co-Roswera este contraindicat la pacienţii cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3). Rasă Creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină a fost observată la pacienții de origine asiatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Doza inițială recomandată de rosuvastatină pentru pacienții de origine asiatică este de 5 mg. Doza de 40 mg/10 mg este contraindicată la acești pacienți. Polimorfism genetic Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină. Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Doza de Co-Roswera de 40 mg/10 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Tratament concomitent Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Co-Roswera la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Co-Roswera nu este recomandat la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Administrare orală 4.3 Contraindicaţii Co-Roswera este contraindicat: - la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. la pacienţi cu o afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice ale transaminazelor şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor care depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN). la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). la pacienţi cu miopatie. la pacienți cărora li se administrează în asociere o combinație de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct 4.5). la pacienţi tratați concomitent cu ciclosporină. în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare. - - - - - - 3 Co-Roswera 40 mg/10 mg este contraindicat la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori de risc sunt: - - - - insuficienţa renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) hipotiroidism antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare antecedente personale de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibrat consum de alcool în cantitate mare situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice a medicamentului pacienți de origine asiatică utilizare concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2) - - - - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte renale Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip „dipstick” şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg şi, în cele mai multe cazuri, a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse renale severe la utilizarea dozei de 40 mg în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg, la efectuarea controlului de rutină, trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale. Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, de exemplu, mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, la toate dozele şi, în special, la doze de peste 20 mg. În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă a ezetimibului au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză au luat o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib și foarte rar după adăugarea ezetimibului la terapia cu alte substanțe cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliză. În cazul în care miopatia este suspectată pe baza simptomelor musculare sau este confirmată de un nivel al creatin-fosfokinazei (CPK) > de 10 ori LSN, ezetimibul, orice statină și oricare dintre aceste medicamente pe care pacientul le administrează concomitent, trebuie întrerupte imediat. Toți pacienții care încep terapia cu Co-Roswera trebuie avertizați cu privire la riscul de miopatie și li se recomandă să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabile (vezi pct. 4.8). În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Administrarea Co-Roswera trebuie întreruptă în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie început. Înainte de tratament Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Co-Roswera trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Acești factori includ: - insuficienţă renală 4 - - - - - - - hipotiroidism antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor consum exagerat de alcool vârstă > 70 ani situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2) utilizarea concomitentă a fibraţilor. La acești pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile inițiale (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Co-Roswera sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt. În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea Co-Roswera şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a lipidemiei prin administrarea concomitentă de Co-Roswera şi fibraţi trebuie atent evaluat, comparativ cu potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Doza de rosuvastatină de 40 mg este contraindicată pentru utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Co-Roswera nu trebuie utilizat la niciun pacient cu afecțiune acută severă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la evoluție spre insuficiență renală secundară rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traume, tulburări metabolice, endocrine și electrolitice severe; convulsii necontrolate). Acid fusidic Co-Roswera nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții tratați concomitent cu acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului dacă prezintă vreun simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate musculară. Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. 5 În situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente de Co-Roswera și acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală atentă. Efecte hepatice Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Co-Roswera trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de boală hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu Co-Roswera trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului pentru doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Co-Roswera. În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienții tratați cu ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN). La inițierea tratamentului cu Co-Roswera se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice (vezi pct. 4.8). Rasă Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Inhibitorii de proteaze La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii lipidemiei prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii cu infecție cu HIV care utilizează inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează, cu excepția cazului în care doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, în special în caz de utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC > 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul cu administrare de placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia în condiţii de repaus alimentar de 5,6 – 6,9 mmol/l. 6 Fibrați Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu fibrați nu au fost stabilite. Dacă se suspectează o colelitiază la un pacient tratat cu Co-Roswera și fenofibrat, se recomandă investigarea vezicii biliare și tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 și 4.8). Anticoagulante Dacă Co-Roswera este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat corespunzător raportul internaţional standardizat (INR) (vezi pct. 4.5). Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie medicamentul, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Co-Roswera trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Co-Roswera, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Co-Roswera nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Excipienți Co-Roswera conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Co-Roswera conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrări concomitente contraindicate Ciclosporină: Co-Roswera este contraindicat la pacienții cărora li se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de > 50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimib total, comparativ cu lotul de control compus din subiecți sănătoși dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat doar ezetimib. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, tratat cu ciclosporină și multe alte medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimib total, comparativ cu pacienții din grupul de control la care s-a administrat doar ezetimib. Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu controlat cu privire la efectul administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal nu a fost realizat. Administrări concomitente nerecomandate 7 Inhibitori ai proteazelor: Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoși de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg) a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv Cmax ale rosuvastatinei, la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5, Tabelul 1). Fibrați: Administrarea concomitentă de rosuvastatină și gemfibrozil a determinat o creștere de 2 ori a Cmax și ASC ale rosuvastatinei (vezi pct.4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul și alţi fibraţi cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Doza de 40 mg/10 mg este contraindicată la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg. La pacienții la care se administrează fenofibrat și ezetimib, medicii trebuie să fie conștienți de posibilele riscuri de colelitiază și de afecțiuni ale veziculei biliare (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă se suspectează o colelitiază la un pacient tratat cu ezetimib și fenofibrat, se recomandă investigarea vezicii biliare și tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut ușor concentrațiile de ezetimib total (de aproximativ 1,5 și, respectiv, 1,7 ori). Administrarea concomitentă de ezetimib cu alți fibrați nu a fost studiată. Fibrații pot crește excreția de colesterol în bilă, ceea ce poate duce la colelitiază. În studiile la animale, ezetimibul a crescut uneori concentrația de colesterol din bila prezentă în vezicula biliară, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimibului. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut la administrarea concomitentă de acid fusidic în formă farmaceutică cu utilizare sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li se administrează concomitent aceste medicamente. Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului de acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4. Alte interacțiuni: Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic. 8 Administrarea simultană de rosuvastatină cu o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat raportări de creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4). Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu, warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea raportului internaţional standardizat (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax ale rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). În studiile preclinice s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de izoenzimele citocromului P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază. Colestiramină: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL- colesterol) determinată de administrarea concomitentă de ezetimib cu colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2). Digoxină: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie 9 iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC). Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării de rosuvastatină. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea concentrației plasmatice a CPK și rabdomioliză. Dacă medicamentul crește ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori nu este necesară scăderea dozei de inițiere, însă este necesară precauție dacă se crește doza de rosuvastatină la peste 20 mg. 10 10 mg, doză unică Dozele de rosuvastatină Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creștere de 2 ori sau mai mare a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni Darolutamidă 600 mg, de două ori pe zi, timp de 5 zile Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg o dată pe zi, timp de 10 zile 5 mg, doză unică Modificări ale ASC a rosuvastatinei * de 7,4 ori  10 mg, doză unică 10 mg, doză unică 5 mg, doză unică de 7,1 ori  de 3,8 ori ↑ de 5,2 ori ↑ de 3,1ori  2,7 ori ↑ 5 mg, doză unică 2,6 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, timp de 11 zile Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmat de 75 mg la interval de 24 ore Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile Creștere mai mică de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 5 zile Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile Scădere a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile 10 mg, doză unică 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 20 mg, doză unică 2,3 ori ↑ 2,2 ori ↑ de 2,1 ori  2 ori ↑ 80 mg, doză unică de 1,9 ori  Dozele de rosuvastatină 10 mg, doză unică 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 10 mg, doză unică Nu este disponibilă 10 mg, doză unică 10 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile Dozele de rosuvastatină 80 mg, doză unică Modificări ale ASC a rosuvastatinei * de 1,6 ori  de 1,5 ori  de 1,4 ori  de 1,4 ori  de 1,4 ori ** de 1,2 ori ** Modificări ale ASC a rosuvastatinei * 20%  20 mg, doză unică 47%  11 *Datele prezentate prin „de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintă diferenţa procentuală % comparativ cu monoterapia cu rosuvastatină. Creşterea este indicată prin „”, iar scăderea, prin „”. **În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă. ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Următoarele substanțe/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra ASC a rosuvastatinei, la administrarea concomitentă: Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg, de trei ori pe zi, timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, timp de 7 zile; Rifampicină 450 mg, o dată pe zi, timp de 7 zile; Silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, timp de 5 zile. În studiile de interacțiune clinică, ezetimibul nu a avut efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, în timpul administrării concomitente. Cimetidina, administrată concomitent cu ezetimib, nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Copii și adolescenți: Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Nu se cunoaște gradul de interacțiune la copii și adolescenți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Co-Roswera este contraindicat în sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.3). Sarcina Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Nu sunt disponibile date clinice asupra utilizării ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au evidențiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Co-Roswera nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Rosuvastatina se excretă în laptele de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3). Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaște dacă ezetimibul se excretă în laptele matern uman. Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilității la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității la șobolani masculi sau femele, iar rosuvastatina în doze mai mari a prezentat toxicitate testiculară la maimuțe și câini (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei sau ezetimibului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli. 4.8 Reacţii adverse 12 - - - - - - Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 și < 1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1 000 și < 1/100) Rare ( 1/10 000 și < 1/1 000) Foarte rare (< 1/10 000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse. Profilul reacțiilor adverse la rosuvastatină se bazează pe datele din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă. Reacțiile adverse la ezetimib au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (N = 2 396) și la o incidență mai mare decât în cazil administrării de placebo (N = 1 159) sau la pacienții tratați concomitent cu ezetimib și o statină (N = 11 308) și cu o incidență mai mare decât reacțiile adverse determinate de statină, atunci când aceasta este administrată în monoterapie (N = 9 361). Reacțiile adverse la ezetimib după punerea pe piață provin din rapoarte ale tratamentelor cu ezetimib, administrat fie în monoterapie, fie concomitent cu o statină. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi după punerea pe piaţă Aparate, sisteme și organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvență Rosuvastatină Ezetimib Reacții adverse Trombocitopenie Reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedem Reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupție cutanată tranzitorie, urticarie și anafilaxie Diabet zaharat1 Scădere a apetitului alimentar – Depresie Cefalee Amețeli Polineuropatie Tulburări ale memoriei Neuropatie periferică Tulburări ale somnului (inclusiv insomnie și coșmaruri) Parestezie Miastenia gravis Miastenie oculară Rare Rare – Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută – Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută – Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută – Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută – – – – Mai puțin frecvente - - Mai puțin Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu, hipertensiune 13 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale arterială Tuse Dispnee Constipație Greață Durere abdominală Pancreatită Diaree Xerostomie Gastrită Flatulență Dispepsie, boală de reflux gastroesofagian Tulburări hepatobiliare Creștere a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice Icter Hepatită Colelitiază Colecistită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Erupție cutanată tranzitorie Urticarie Sindrom Stevens-Johnson Eritem polimorf Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) Mialgie Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Miopatie (inclusiv miozită) Rabdomioliză Artralgie Miopatie necrozantă mediată imun Afecțiuni ale tendoanelor, uneori complicate de ruptură de tendon Rare Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Durere la nivelul spatelui – 14 Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută – – – – frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare – Foarte rare Foarte rare – – Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută – – Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente – Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente – – Mai puțin frecvente Slăbiciune musculară Durere la nivelul extremităților Spasme musculare, durere cervicală Sindrom asemănător lupusului Ruptură musculară Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Hematurie Ginecomastie Astenie Edeme Edem periferic Fatigabilitate Durere toracică, durere Investigaţii diagnostice Creștere a concentrațiilor plasmatice ale ALT și/sau AST Creștere a concentrațiilor plasmatice ale CPK, creștere a concentrațiilor plasmatice ale gama-glutamiltransferazei, valori anormale ale testelor funcției hepatice – – – Rare Rare Foarte rare Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente – – Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută – – – – – – Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente 1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC > 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială ). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Descrierea reacţiilor adverse selectate Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu dozele de 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu doza de 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că incidența este rară. Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută. La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul 15 în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4). Efecte la nivel hepatic: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse: - - Disfuncţii sexuale Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4). Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. Rezultatele testelor de laborator În studiile clinice controlate efectuate cu ezetimib, incidența creșterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT și/sau AST ≥ 3 X LSN, consecutive) a fost similară între ezetimib (0,5%) și placebo (0,3%). În studiile de administrare concomitentă, incidența a fost de 1,3% pentru pacienții tratați cu ezetimib administrat concomitent cu o statină și de 0,4% pentru pacienții tratați numai cu o statină. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice, nu s-au asociat cu colestază și au revenit la valorile inițiale spontan sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). În studiile clinice efectuate cu ezetimib, valori ale CPK > 10 X LSN au fost raportate la 4 din 1 674 (0,2%) pacienți cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie, față de 1 din 786 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo și la 1 din 917 (0,1% ezetimib plus o statină față de 4 din 929 (0,4%) pacienți li s-a administrat numai o statină. Nu au existat cazuri suplimentare de miopatie sau de rabdomioliză asociate cu utilizarea ezetimib, în comparație cu brațul de control relevant (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Creşterea valorilor creatinkinazei de peste 10 x LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Într-un studiu efectuat cu ezetimib care a inclus pacienți copii cu vârste cuprinse între 6 și 10 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hipercolesterolemie non-familială (n = 138) s-au observat creșteri ale valorilor serice ale ALT și/sau AST (≥ 3 x LSN, consecutive) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienții tratați cu ezetimib, comparativ cu 0% în grupul cu administrare de placebo. Nu au existat creșteri ale valorilor CPK (≥ 10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 16 În caz de supradozaj, trebuie instituite tratament simptomatic și măsuri de susținere a funcțiilor organismului. Rosuvastatină Funcțiile hepatice și valorile CK trebuie monitorizate. Hemodializa este puțin probabil să fie benefică. Ezetimib În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși, timp de până la 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale, nu s-a observat toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5 000 mg/kg la șobolani și șoareci și de 3 000 mg/kg la câini. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib. Majoritatea acestora nu au fost asociate cu reacții adverse. Reacțiile adverse raportate nu au fost severe. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care modifică profilul lipidic, combinații de diferite medicamente care modifică profilul lipidic, codul ATC: C10BA06. Rosuvastatină Mecanism de acţiune Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzimei A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor VLDL şi LDL. Efecte farmacodinamice Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte HDL-colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG și crește ApoA-I (vezi tabelul 3). Rosuvastatina scade, de asemenea, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C și Apo-B/ApoA-I. Tabelul 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată) Doză Placebo 5 10 20 40 N 13 17 17 17 18 LDL-C Total-C HDL-C TG -3 -35 -10 -23 -28 -7 -45 -52 -55 -63 -5 -33 -36 -40 -46 3 13 14 8 10 nonHDL-C ApoB ApoA-I -7 -44 -48 -51 -60 -3 -38 -42 -46 -54 0 4 4 5 0 Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. 17 Eficacitate şi siguranţă clinică Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe speciale de pacienți cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l), atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS - European Atherosclerosis Society; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l). Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg, cu protocol de tatonare a dozelor. S-a demonstrat că toate dozele au efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l). Într-un studiu deschis, cu protocol de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul la tratamentul cu doze de rosuvastatină de 20- 40 mg. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%. Ezetimib Mecanism de acțiune Ezetimibul este reprezentant al unei clase noi de substanţe hipolipemiante, care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimibul este activ după administrare orală și are un mecanism de acțiune care diferă de cel al altor clase de substanțe active cu efect hipolipemiant (de exemplu, statine, chelatori ai acizilor biliari [rășini], derivați de acid fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann- PiCPK C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor. Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol și, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o scădere suplimentară a colesterolului. Într-un studiu clinic cu durată de 2 săptămâni efectuat la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbția intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo. Efecte farmacodinamice Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [14C], fără a avea un efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A și D. Administrarea ezetimibului concomitent cu o statină este eficientă în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de sindrom coronarian acut. Eficacitate şi siguranţă clinică În studiile clinice controlate, ezetimib administrat fie în mototerapie fie în combinație cu o statină a redus semnificativ valorile de colesterol total (CT), LDL-colesterol (LDL-C), apolipoproteină B (Apo B) și trigliceride (TG) și a crescut HDL-colesterolul (HDL-C) la pacienții cu hipercolesterolemie. Hipercolesterolemie primară 18 Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 769 de pacienți cu hipercolesterolemie, aflați deja în tratament cu statină în monoterapie, la care nu s-a atins criteriul de evaluare a eficacității tratamentului pentru LDL-C conform National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 până la 4,1 mmol/l [100 până la 160 mg/dl], în funcție de valorile de bază inițiale), au fost distribuiți randomizat pentru tratament cu ezetimib 10 mg sau administrare de placebo, suplimentar față de tratamentul lor în curs cu statină. Dintre pacienții tratați cu statină și la care nu se atinsese criteriul de evaluare a eficacității tratamentului de aducere a valorilor LDL-C la cele inițiale (~ 82%), semnificativ mai mulți pacienți din grupul de tratament cu ezetimib și statină au atins valorile LDL-C la finalul studiului, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, 72% și respectiv 19%. Reducerea valorilor LDL-C pentru ezetimib sau placebo a fost, de asemenea, semnificativ diferită pentru cele două grupuri (25% și, respectiv 4%). În plus, ezetimibul, administrat concomitent cu statina, a scăzut semnificativ CT, Apo B, și TG și a crescut HDL-C, comparativ cu placebo. Ezetimibul sau placebo adăugat la terapia cu statină a redus valorile medii ale proteinei C reactive cu 10% sau 0% față de valoarea inițială. În două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuate la 1 719 pacienți cu hipercolesterolemie primară, doza de ezetimib 10 mg a redus semnificativ CT (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) , și TG (8%) și a crescut HDL-C (3%), comparativ cu placebo. În plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D și E, niciun efect asupra timpului de protrombină și, ca și alți agenți hipolipemianți, nu a afectat producerea de hormoni steroizi adrenocorticali. Rosuvastatină/Ezetimib Eficacitatea și siguranța clinică Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni, s-a evaluat siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg), adăugat tratamentului de bază cu rosuvastatină, în comparație cu creșterea dozei de rosuvastatină de la 5 mg la 10 mg sau de la 10 mg la 20 mg (n = 440). Datele cumulate au demonstrat ca ezetimibul adăugat la tratamentul stabil cu rosuvastatină 5 mg sau 10 mg, a redus LDL colesterolul cu 21%. În contrast, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a redus LDL colesterolul cu 5,7% (diferență între grupuri de 15,2%, p < 0,001). Separat, ezetimib asociat cu rosuvastatină 5 mg, a redus LDL colesterolul mai mult decât l-a redus rosuvastatina 10 mg (diferență 12,3%, p < 0,001) și ezetimib asociat cu rosuvastatină 10 mg a redus LDL colesterolul mai mult decât l-a redus rosuvastatina 20 mg (diferență 17,5%, p < 0,001). Un studiu clinic randomizat, cu durata de 6 săptămâni, a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimib 10 mg la pacienții cu risc crescut de boală coronariană (n = 469). La semnificativ mai mulți pacienți tratați cu rosuvastatină/ezetimib, comparativ cu cei care au utilizat rosuvastatină în monoterapie, s-a atins criteriul principal final de evaluare ATP III LDL colesterol (< 100 mg/dl, 94,0% față de 79,1%, p < 0,001), precum și criteriul de evaluare opțional LDL colesterol (< 70 mg/dl) la pacienții cu risc foarte crescut (79,6% față de 35,0%, p < 0,001). Combinația în doză fixă de rosuvastatină/ezetimib a redus LDL colesterolul semnificativ mai mult decât rosuvastatina (-69,8% comparativ cu -57,1%, p < 0,001). Alte componente ale profilului lipidic/lipoproteinic au fost, de asemenea, semnificativ (p < 0,001) îmbunătățite în cazul utilizării de rosuvastatină/ezetimib. Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Co-Roswera la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Rosuvastatină 19 Absorbţie Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuţie Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolizării, în care s-au folosit hepatocite umane, au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N- desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă. Eliminare Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate/non-liniaritate Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici. Grupe speciale de pacienţi: Vârstă şi sex Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi adolescenţi”, de mai jos). Rasă Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea), comparativ cu pacienţii de rasă albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax. O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici. Insuficienţă renală Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N- desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu voluntarii sănătoşi. 20 Insuficienţă hepatică Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare, comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9. Polimorfism genetic Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică mai mică. Copii şi adolescenţi Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani până la 17 ani (în total, 214 pacienți), au demonstrat că valoarea concentraţiei plasmatice la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul, pentru o perioadă de 2 ani. Ezetimib Absorbţie După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile. Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când acesta a fost administrat sub formă de comprimate de 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie La om, ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88- 92% de proteinele plasmatice. Metabolizare Ezetimibul este metabolizat, în primul rând, la nivelul intestinului subţire şi în ficat, prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi, respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero- hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore. Eliminare După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, 21 de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore, nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă. Grupe speciale de pacienţi: Copii și adolescenți Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii și adolescenţi (≥ 6 ani) şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii cu vârsta < 6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţii cu HHoF, HHef sau sitosterolemie. Vârstnici La vârstnici (≥ 65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Insuficienţă hepatică După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie a ezetimibului total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu durata de 14 zile în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie a ezetimibului total a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), ezetimibul nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤ 30 ml/min/1,73 m2), ASC medie a ezetimibului total a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei. În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib. Sex La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai mari (aproximativ 20%), față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex. 5.3 Date preclinice de siguranţă Rosuvastatină Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate s-au produs modificări histopatologice hepatice, probabil determinate de acţiunea farmacologică a rosuvastatinei la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea 22 fetușilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame, la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică. Ezetimib Studiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Cu toate acestea, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului. În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2 000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi). Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimibul, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic.Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative. Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan și nici nu s-a demonstrat că prezintă efect teratogen la șobolan sau iepure; de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au administrat doze repetate de 1 000 mg/kg/zi. Administrarea concomitentă de ezetimib și statine nu a fost teratogenă la șobolani. În cazul administrării la iepuroaicele gestante, au fost observate un număr mic de deformări scheletice (vertebre toracice și caudale fuzionate, număr redus de vertebre caudale). Administrarea concomitentă de ezetimib cu lovastatină a determinat efecte embrioletale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină (E460) Lactoză Manitol (E421) Crospovidonă tip A Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu (E470b) Povidonă K30 Laurilsulfat de sodiu (E487) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Film: Lactoză monohidrat Hipromeloză (E464) Dioxid de titan (E171) Triacetină 23 Oxid galben de fer (E172) - numai pentru 10 mg/10 mg și 15 mg/10 mg Oxid roșu de fer (E172) - numai pentru 15 mg/10 mg, 20 mg/10 mg și 40 mg/10 mg Oxid negru de fer (E172) - numai pentru 40 mg/10 mg. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere (din OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 și 98 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15744/2024/01-09 15745/2024/01-09 15746/2024/01-09 15747/2024/01-09 15748/2024/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2019 Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2024 24