AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12827/2019/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Benmak 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat). Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat). 1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, după reconstituirea în conformitate cu pct. 6.6. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină. Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin indolent la pacienţii cu progresia bolii în timpul sau în decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică ce conţine rituximab. Tratament de primă linie în mielomul multiplu (Durie-Salmon stadiul II cu progresie sau stadiul III), în asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude tratamentul cu talidomidă sau bortezomib. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Monoterapie în leucemia limfatică cronică Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 4 săptămâni, de cel mult 6 ori. Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 3 săptămâni, de cel puțin 6 ori. Mielom multiplu 1 Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, în asociere cu prednison i.v. sau per os 60 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 până la 4; la interval de 4 săptămâni, de cel puțin 3 ori. Insuficienţă hepatică Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă reducerea dozei cu 30% (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl). Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinemiei >3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea administrării clorhidratului de bendamustină la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Datele actuale disponibile nu sunt suficiente pentru a face o recomandare privind dozele. Pacienţi vârstnici Nu există nicio dovadă că sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi de asemenea pct. 5.2). Mod de administrare Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6). Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de chimioterapie. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la <3000/μl sau, respectiv, <75000/μl (vezi pct. 4.3). Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la <3000/μl sau, respectiv, <75000/μl. Tratamentul poate fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut la >4000/μl iar numărul de trombocite a ajuns la valori de >100000/μl. Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4). În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie să se facă în funcție de cel mai accentuat grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC se recomandă reducerea dozei cu 50%. În caz de toxicitate de grad 4 CTC se recomandă întreruperea tratamentului. În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament. Precauții care trebuie luate înainte de manipularea medicamentului Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii • • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. În timpul alăptării 2 Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl) Icter Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor • • • leucocitelor şi/sau trombocitelor la <3000/μl sau, respectiv, <75000/μl) Intervenţii chirurgicale majore în decurs de mai puţin de 30 de zile înainte de inițierea • tratamentului • • Infecţii, în special cele care implică leucopenie Vaccinare împotriva febrei galbene. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Mielosupresie Pacienţii trataţi cu clorhidrat de bendamustină pot prezenta mielosupresie. În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor, cel puţin săptămânal. Înainte de inițierea următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: valori ale leucocitelor şi/sau trombocitelor >4000/μl sau, respectiv, >100000/μl. Infecţii În contextul administrării clorhidratului de bendamustină au apărut infecții grave și letale, inclusiv bacteriene (sepsis, pneumonie) și infecții cu germeni oportuniști, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și citomegalovirusul (CMV). Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (PML), inclusiv fatale, în urma utilizării bendamustinei, în principal în combinație cu rituximab sau obinutuzumab. Tratamentul cu clorhidrat de bendamustină poate provoca limfocitopenia prelungită (<600 / µl) și a numărului de celule T CD4 pozitive scăzut (celule T-helper) (<200 / µl) timp de cel puțin 7-9 luni după terminarea tratamentului. Pacienţii cu limfopenie și numărul de celule T CD4 pozitive scăzut apărute ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină sunt mai predispuşi la infecţii (oportuniste). În cazul unui număr scăzut de celule T CD4-pozitive (<200 / μl), trebuie luată în considerare profilaxia împotriva pneumoniei Pneumocystis jirovecii (PJP). Pe întreaga durată a tratamentului, toți pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome respiratorii. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine noile semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii. Întreruperea tratamentul cu bendamustină trebuie luată în considerare în cazul în care există semne de infecții (oportuniste). Encefalopatia multifocală progresivă (PML) trebuie luată în considerare la diagnosticarea diferențială a pacienților cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale noi sau agravate. Dacă se suspectează encefalopatia multifocală progresivă (PML), trebuie efectuate evaluările de diagnosticare corespunzătoare, iar tratamentul trebuie suspendat până când se exclude encefalopatia multifocală progresivă (PML). Cancer de piele non-melanom În studiile clinice, s-a observat un risc crescut de cancer de piele non-melanom (carcinom bazocelular și carcinom cu celule scuamoase) la pacienții care au urmat terapii cu bendamustină. Se recomandă efectuarea de examinări periodice ale pielii la toți pacienții, în special la cei cu factori de risc pentru cancerul de piele. Reactivarea hepatitei B Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea 3 semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8). Reacţii cutanate Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii tranzitorii cutanate, reacţii cutanate severe şi exantem bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină au fost raportate cazuri de sindrom Stevens - Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), unele dintre acestea fiind letale. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină a fost administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia directă de cauzalitate este incertă. În cazul în care apar reacţii la nivelul pielii, acestea pot fi progresive şi pot creşte în severitate o dată cu continuarea tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, suspectate ca fiind asociate cu administrarea de clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt. Tulburări cardiace În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină concentraţia plasmatică de potasiu la pacienții cu tulburări cardiace, trebuie atent monitorizată, iar atunci când valoarea K+ <3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu și trebuie să se efectueze investigaţii ECG. Cazuri letale de infarct miocardic și insuficiență cardiacă au fost raportate în cazul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Pacienții cu boală cardiacă concomitentă sau antecedente trebuie monitorizați cu atenție. Greaţă, vărsături În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament simptomatic. Sindrom de liză tumorală Sindromul de liză tumorală (SLT), asociat tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, a fost raportat la pacienţi în studiile clinice. Debutul tinde să se producă în decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de clorhidrat de bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile profilactice precum hidratarea, monitorizarea atentă a valorilor biochimice sanguine, în special concentraţiile plasmatice de potasiu şi acid uric precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate atunci când bendamustina şi alopurinolul sunt administrate concomitent. Anafilaxie Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general, simptomele sunt uşoare şi includ pirexie, frisoane, prurit şi erupţii tranzitorii cutanate. În cazuri rare, au apărut reacţii anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie să fie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi. Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi. Contracepţie Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de infertilitate ireversibilă. 4 Extravazare În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă. Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo. Când clorhidratul de bendamustină este administrat în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul clorhidratului de bendamustină şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi potenţat. Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară. Asocierea clorhidratului de bendamustină cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare. Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă. Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir saucimetidină. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii de interacțiune doar la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la femeile gravide. În studiile non-clinice clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi pct. 5.3). Clorhidratul de bendamustină nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu clorhidrat de bendamustină este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică. Fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Bărbaţii care urmează tratament cu clorhidrat de bendamustină sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de infertilitate ireversibilă ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Alăptarea Nu se ştie dacă bendamustina trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu clorhidrat de bendamustină este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clorhidratul de bendamustină are o influență majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină au fost raportate ataxie, 5 neuropatie periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă aceste simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice (leucopenie, trombocitopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale (pirexie), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături). Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute cu clorhidrat de bendamustină. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Neoplazii benigne, maligne, şi nespecificat e (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologic e şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Cu frecvenţă necunoscut ă (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii NOS*, Inclusiv infecții oportuniste (de exemplu Herpes zoster, citomegaloviru sul, hepatita B) Sindrom de liză tumorală Leucopenie NOS*, Trombocitope nie, Limfopenie Hemoragie, Anemie, Neutropenie Hipersensibi- litate NOS* Cefalee Insomnie, amețeli Pneumoni e cu Pneumocy stis jirovecii Sindrom mielodispl azic, leucemie mieloidă acută Pancitope nie 6 Sepsis Pneumonie primară atipică Hemoliză Deprimarea măduvei osoase Reacţii anafilactice, Reacţie anafilactoid ă Somnolenţă, Afonie Şoc anafilactic Disgeuzie, Parestezii, Neuropatie senzorială periferică, Sindrom anticolinergi c, Tulburări neurologice, Ataxie, Encefalită Tahicardie Fibrilație atrială Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliar e Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Efuziune pericardic ă, Infarct miocardic, Insuficienț ă cardiacă Disfuncţii cardiace cum sunt palpitaţii, angină pectorală, Aritmii Hipotensiune arterială, Hipertensiun e arterială Disfuncţie pulmonară Greaţă, Vărsături Diaree, Constipaţie, Stomatită Flebită Insuficienţă circulatorie acută Fibroză pulmonară Esofagită hemoragică, Hemoragie gastro- intestinală Alopecie, Tulburări cutanate NOS *, Urticarie Eritem, Dermatită, Prurit, Erupţii tranzitorii cutanate maculo- papulare, Hiperhidroz ă Amenoree Infertilitate Inflamare a mucoaselor, Fatigabilitate, Pirexie Dureri, Frisoane, Deshidratare, Anorexie Insuficienţă multiplă de organ 7 Pneumonie, Hemoragie alveolară pulmonară Insuficiență hepatică Sindrom Stevens - Johnson, necroliză epidermică toxică (NET), Reacția medicament ului cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Insuficiență renală Investigaţii diagnostice Scădere a hemoglobinei, Creştere a creatininemiei, Creştere a uremiei Creştere a valorii serice a AST, Creştere a valorii serice a ALT, Creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, Creştere a bilirubine- miei, Hipopotase- mie NOS = nu se specifică altfel (* = în combinație cu rituximab) Descrierea anumitor reacții adverse Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu imunodeprimare (de exemplu, cu herpes zoster, CMV, PJP), riscul de infecţie poate fi crescut. S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi de sindrom de liză tumorală şi anafilaxie. Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s-au administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta după mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină la interval de 3 săptămâni, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC, care au fost compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei. Într-un studiu ulterior în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină în ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m2. Toxicitatea care limitează doza a fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul acestei scheme terapeutice. Măsuri terapeutice Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite, concentrat eritrocitar), sau se pot administra factori de creştere hematologică precum şi măsuri eficace pentru a controla reacţiile adverse hematologice. Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură. 8 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09 Clorhidratul de bendamustină este o substanță antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă, pe o înlănţuire încrucişată a ADN-ului unic şi dublu, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului, sinteza şi repararea ADN-ului sunt blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (cancer mamar, cancer pulmonar cu celule non-mici şi cu celule mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în diferite modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom, cancer mamar, sarcom, limfom, leucemie şi cancer pulmonar cu celule mici). Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune diferit de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă sau chiar absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin parţial determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline, substanţe alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic. Leucemie limfatică cronică Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfatică cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi anterior, care necesită terapie. Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15 (CLB), cu o durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală. La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii este semnificativ mai lungă decât la pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p <0,0001, la cea mai recentă urmărire). Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită din punct de vedere statistic (mediana nu a fost atinsă). Durata medie a remisiunii a fost de 19 luni, în cazul tratamentului cu BEN şi de 6 luni pentru tratamentul cu CLB (p <0,0001). Evaluarea siguranţei în ambele braţe de tratament nu a evidenţiat reacţii adverse neaşteptate, ca natură şi frecvenţă. Doza de BEN a fost redusă la 34% dintre pacienţi. Tratamentul cu BEN a fost întrerupt la 3,9% dintre pacienţi, din cauza reacţiilor alergice. Limfom non-Hodgkin indolent Indicaţia pentru limfomul non-Hodgkin indolent se bazează pe două studii clinice de fază II, necontrolate. În studiul pivot prospectiv, multi-centric, deschis, 100 de pacienţi cu limfoame non- Hodgkin indolente cu celule B, care nu au prezentat răspuns la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine rituximab au fost trataţi cu BEN în monoterapie. Pacienţilor li s-a administrat anterior o medie de 3 scheme chimioterapice sau terapii biologice. Numărul mediu de terapii anterioare care conţineau rituximab a fost de 2. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab. Doza de BEN a fost de 120 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2, planificate pentru cel puţin 6 cicluri. Durata tratamentului a depins de răspuns (6 cicluri planificate). Procentul de răspuns global a fost de 75%, incluzând 17% răspuns complet (RC şi CRU) şi 58% răspuns parţial, după cum a fost evaluat de comisia independentă de evaluare. Durata medie a remisiunii a fost de 40 de săptămâni. În general, BEN a fost bine tolerat atunci când a fost administrat în această doză şi schemă terapeutică. Această indicaţie este susţinută şi de un alt studiu prospectiv, multi-centric, deschis, care a inclus 77 pacienţi. Patologia pacienţilor a fost mult mai eterogenă, incluzând limfoame non-Hodgkin latente sau 9 transformate cu celule B, refractare la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine rituximab. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în termen de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau au avut o reacţie nedorită la tratamentul anterior cu rituximab. Pacienţilor li s-a administrat o medie de 3 scheme chimioterapice anterioare sau de terapii biologice. Numărul mediu de terapii anterioare care conţineau rituximab a fost de 2. Procentul de răspuns global a fost de 76%, cu o durată medie a răspunsului de 5 luni (29 săptămâni [IÎ 95% 22,1, 43,1]). Mielom multiplu Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan şi prednison (MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină 150 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m² i.v. în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison. Durata tratamentului a depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 pentru tratamentul cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP. Pacienţii cu tratament BP au o rata de supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata medie până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul tratamentului cu MP. Durata remisiunii este de 18 luni în cazul administrării de BP şi de 12 luni în cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală nu este semnificativ diferită (35 de luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute. În urma perfuziei i.v. cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central era de 19,3 l. La starea de echilibru, după injectarea în bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l. Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină). Biotransformare O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi- bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a bendamustinei implică conjugarea cu glutation. In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4. Eliminare Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în ordinea următoare: monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină > metabolitul oxidat > N-desmetil bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl) proprietăţile farmacocinetice nu s-au modificat. În ceea ce priveşte Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul nu a existat nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală normale. ASC şi clearance-ul corporal total al bendamustinei se corelează invers proporţional cu bilirubinemia. 10 Insuficienţă renală La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/minut, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală normale în ceea ce priveşte Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul. Pacienți vârstnici Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta înaintată nu influenţează farmacocinetica bendamustinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost, după cum urmează: Investigaţiile histologice efectuate la câine au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample ale ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor, precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei. Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă. Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În studiile pe termen lung efectuate la femelele de şoarece bendamustina a avut potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Soluţia perfuzabilă După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25ºC/60%RH şi timp de 2 zile la temperaturi între 2 -8°C, în pungi din polietilenă. Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2 și 8°C, decât dacă reconstituirea/diluarea (etc.) a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3. 11 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă de tip I, de culoare maro, cu capacitatea de 25 ml, cu dop din cauciuc din brombutil şi capsă tip flip-off din aluminiu. Flaconul de 25 ml conține clorhidrat de bendamustină 25 mg și este comercializat în cutie cu 1, 5, 10 sau 20 flacoane. Flacon din sticlă de tip I, de culoare maro, cu capacitatea de 50 ml, cu dop din cauciuc din brombutil şi capsă tip flip-off din aluminiu. Flaconul de 50 ml conține clorhidrat de bendamustină 100 mg și este comercializat în cutie cu 1 sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare La manipularea clorhidratului de bendamustină, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau contactul cu mucoasele (se vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele corpului contaminate trebuie atent clătite cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă manipularea la bancuri speciale de lucru de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă impermeabile, absorbabile. Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor. Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată tehnica aseptică. 1. Reconstituire Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului. A se reconstitui fiecare flacon Benmak care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare; A se reconstitui fiecare flacon Benmak care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare. Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede, incoloră. 2. Diluare Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează imediat doza totală recomandată de Benmak cu o soluţie de NaCl 0,9% pentru a se obţine un volum final de aproximativ 500 ml. Benmak trebuie diluat numai cu soluţie de NaCl 0,9% şi nu se poate dilua cu nicio altă soluţie injectabilă. 3. Administrare Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 minute. Flacoanele sunt de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Makpharm d.o.o. Trnjanska cesta 37/1, 10000 Zagreb, Croația 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12827/2019/01-06 12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 13