1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15138/2023/01-34 Anexa 2 15139/2023/01-34 15140/2023/01-34 15141/2023/01-34 15142/2023/01-34 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg. Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg. Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, inscripţionate cu „K1” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm. Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg Comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe, inscripţionate cu „K2” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm. 2 Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg Comprimate filmate de culoare galben pal, ovale, biconvexe, inscripţionate cu „K3” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm. Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg Comprimate filmate de culoare galben-brun, ovale, biconvexe, inscripţionate cu „K4” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm. Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg Comprimate filmate de culoare roșu-brun, ovale, biconvexe, cu dimensiuni aproximative: 18 x 9 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale ca terapie de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată adecvat prin administrarea concomitentă de amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă (HCT), administrate fie sub formă de trei medicamente separate, fie ca medicament cu două componente și un medicament cu un singur component. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Valtricom este un comprimat pe zi, care se va administra, de preferinţă, dimineaţa. Înainte de a trece la tratamentul cu Valtricom, pacienţii trebuie controlaţi cu doze stabile de monocomponente luate în acelaşi timp. Doza de Valtricom trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinaţiei în doză fixă la momentul schimbării tratamentului. Doza maximă recomandată de Valtricom este 10 mg/320 mg/25 mg. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Din cauza componentei hidroclorotiazidă, utilizarea Valtricom este contraindicată la pacienţi cu anurie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţi cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Din cauza componentei valsartan, Valtricom este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este 80 mg valsartan, aşadar Valtricom nu este adecvat pentru această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică sunt trecuți pe tratament cu Valtricom trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină. Insuficienţă cardiacă şi boala arterelor coronare Experienţa privind utilizarea Valtricom este limitată, mai ales la administrarea dozei maxime, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi boala arterelor coronare. Se recomandă precauţie la pacienţii cu 3 insuficienţă cardiacă şi boala arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Valtricom, de 10 mg/320 mg/25 mg. Vârstnici (vârstă 65 ani şi peste) Se recomandă precauţie, cu monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale la pacienţii vârstnici, mai ales la doza maximă de Valtricom de 10 mg/320 mg/25 mg pentru care datele disponibile la această grupă de pacienţi sunt limitate. Când pacienţi vârstnici hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică sunt trecuți pe tratament cu Valtricom trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină. Copii şi adolescenţi Valtricom nu este semnificativ utilizat la copii şi adolescenţi (pacienţi cu vârsta sub 18 ani) pentru indicaţia de hipertensiune arterială esenţială. Mod de administrare Administrare orală. Valtricom poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţină apă, la aceeaşi oră din zi, de preferat dimineaţa. 4.3 Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţele active, alte derivate de sulfonamide, derivate de dihidropiridină sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. – Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). – Insuficienţă hepatică, ciroză biliară sau colestază. – Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min şi 1,73 m 2 ), anurie şi pacienţi care fac dializă. – Administrarea concomitentă de amlodipină/valsartan/HCT împreună cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). – Hipokaliemie, hiponatremie și hipercalcemie refractare la tratament, şi hiperuricemie simptomatică. – Hipotensiune arterială severă. – Şoc (include şocul cardiogen). – Obstrucţie a tractului de ejecție din ventriculul stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică de grad înalt). – Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarctul miocardic acut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu au fost determinate siguranţa si eficacitatea amlodipină în criza hipertensivă. Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică A fost observată hipotensiune arterială excesivă, cu hipotensiune arterială ortostatică la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu doza maximă de amlodipină/valsartan/HCT (10 mg/320 mg/25 mg) faţă de 1,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan (10 mg/320 mg) şi 0,2% dintre cei trataţi cu hidroclorotiazidă/amlodipină (25 mg/10 mg) într-un studiu clinic controlat la pacienţi cu hipertensiune arterială moderată spre severă fără complicații. La pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volumică, precum cei care primesc doze mari de diuretice, poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu amlodipină/valsartan/HCT. Combinația în doză fixă de amlodipină/valsartan/HCT trebuie utilizată numai după corectarea oricărei depleţii preexistente de sodiu şi/sau volumică. 4 Dacă apare hipotensiunea arterială excesivă după amlodipină/valsartan/HCT, pacientul trebuie așezat în decubit dorsal şi la nevoie trebuie să primească o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic 0,9%. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale. Modificări ale electroliţilor plasmatici Amlodipină/valsartan/HCT Într-un studiu controlat cu amlodipină/valsartan/HCT la mulţi dintre pacienţi efectele contrare ale valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg asupra potasiului seric aproape s-au echilibrat unul pe celălalt. La alţi pacienţi, unul dintre efecte poate fi dominant. Pentru detectarea unui posibil dezechilibru electrolitic trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţiilor serici la intervale de timp adecvate. Trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor serici şi în special a potasiului la intervale de timp adecvate, pentru a detecta posibilul dezechilibru electrolitic mai ales la pacienţi cu alţi factori de risc, precum insuficiență renală, tratament cu alte medicamente sau antecedente de dezechilibru electrolitic. Valsartan Nu este recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, înlocuitori de sare cu potasiu sau alte medicamente care pot crește nivelul de potasiu (heparină, etc.). La nevoie efectuați monitorizarea nivelului de potasiu. Hidroclorotiazidă Tratamentul cu amlodipină/valsartan/HCT trebuie să înceapă numai după corectarea hipokaliemiei şi deficitului de magneziu coexistent. Diureticele tiazidice pot precipita un episod nou de hipokaliemie sau exacerba hipokaliemia pre-existentă. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu pierderi intense de potasiu, de exemplu nefropatie cu pierdere de sare şi insuficienţă renală de cauză pre-renală (cardiogenă). Dacă apare hipokaliemia în timpul tratamentului cu hidroclorotiazidă, opriți amlodipină/valsartan/HCT până la corectarea stabilă a nivelului potasiului. Diureticele tiazidice pot precipita un episod nou de hiponatremie şi alcaloză hipocloremică sau exacerba hiponatremia pre-existentă. A fost observată hiponatremie cu simptome neurologice (greaţă, dezorientare progresivă, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie să înceapă numai după corectarea hiponatremiei pre-existente. În cazul în care apare hiponatremie severă sau rapidă în timpul tratamentului cu amlodipină/valsartan/HCT, tratamentul trebuie întrerupt până la normalizarea natremiei. Toţi pacienţii care primesc diuretice tiazidice trebuie monitorizaţi periodic pentru dezechilibre electrolitice, în special potasiu, sodiu şi magneziu. Insuficienţă renală Diureticele tiazidice pot precipita apariţia azotemiei la pacienţii cu boală renală cronică. Când se utilizează amlodipină/valsartan/HCT la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor serici (include potasemia), nivelul seric de creatinină şi acid uric. Amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează dializă (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan/HCT la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥ 30 ml/min şi 1,73 m 2 ). Stenoză de arteră renală 5 Amlodipină/valsartan/HCT trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic, deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi. Transplant renal Până în prezent nu există experiență privind siguranţa utilizării amlodipină/valsartan/HCT la pacienţi cu transplant renal recent. Insuficienţă hepatică Valsartan este eliminat în cea mai mare parte nemodificat prin bilă. Timpul de înjumătăţire al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doză. La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este 80 mg valsartan, prin urmare amlodipină/valsartan/HCT nu este adecvat la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Angioedem La pacienţi trataţi cu valsartan a fost raportat angioedem, care include umflarea laringelui şi glotei, cu obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii. Unii dintre aceşti pacienţi au avut în antecedente angioedem după alte medicamente care includ inhibitori ai ECA. Trebuie să opriți imediat amlodipină/valsartan/HCT la pacienţi la care apare angioedem şi nu trebuie reluat tratamentul. Insuficienţă cardiacă şi boala arterelor coronare/status post infarct miocardic Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale la subiecți predispuși. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ECA şi antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.Au fost raportate evoluții similare pentru valsartan. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau status post infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Într-un studiu de lungă durată cu amlodipină (PRAISE-2) controlat cu placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III şi IV de etiologie non-ischemică (Clasificarea New York Heart Association), amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de cazuri de edem pulmonar, în absența unei diferenţe semnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo. Blocantele canalelor de calciu, care includ amlodipină, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, întrucât pot creşte riscul de reacții adverse cardiovasculare ulterioare şi mortalitatea. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi boala arterelor coronare, în special la doză maximă de amlodipină/valsartan/HCT de 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile la această grupă de pacienţi sunt limitate. Stenoză de valvă mitrală și valvă aortică La fel ca pentru toate medicamentele vasodilatatoare, se recomandă atenție deosebită la pacienţi cu stenoză mitrală sau stenoză aortică semnificativă, cu grad mai mic. Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul 6 sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să primească tratament antihipertensive alternativ care are profil de siguranţă cunoscut pentru utilizare în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat când este stabilit diagnosticul de sarcină, şi la nevoie trebuie început un alt tratament (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie să primească tratament cu un antagonist al angiotensinei II precum valsartan deoarece sistemul lor renină-angiotensină nu este activat. În consecință amlodipină/valsartan/HCT nu este recomandat la această grupă de pacienți. Lupus eritematos sistemic A fost raportat că diureticele tiazidice, care includ hidroclorotiazidă, exacerbează sau activează lupusul eritematos sistemic. Alte tulburări metabolice Diureticele tiazidice, care includ hidroclorotiazidă, pot altera toleranţa la glucoză şi pot creşte nivelurile serice de colesterol, trigliceride şi acid uric. La pacienţi diabetici poate fi necesară ajustarea dozei de insulină sau antidiabetice orale. Din cauza componentei hidroclorotiazidă, combinația fixă amlodipină/valsartan/HCT este contraindicată în hiperuricemie simptomatică. Hidroclorotiazida poate creşte nivelul seric al acidului uric ca urmare a scăderii clearance-ului acidului uric şi poate cauza sau agrava hiperuricemia precum și precipitarea unei crize de gută la pacienţi susceptibili. Diureticele tiazidice scad excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei în absenţa afecțiunilor cunoscute ale metabolismului calciului. Amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţi cu hipercalcemie şi trebuie utilizat numai după corectarea oricărei hipercalcemii pre-existente. Amlodipină/valsartan/HCT trebuie întreruptă dacă apare hipercalcemie în timpul tratamentului. Concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Opriți tratamentul cu diuretice tiazidice înaintea testelor pentru funcţia glandei paratiroide. Fotosensibilitate La utilizarea diureticelor tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu amlodipină/valsartan/HCT, se recomandă întreruperea definitivă a tratamentului. Dacă este necesară reluarea diureticelor, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau raze UVA artificiale. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară care în mod obișnuit apar în interval de câteva ore până la câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis fără tratament poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în oprirea administrării hidroclorotiazidei cât mai repede posibil. Asigurați tratament medical sau chirurgical imediat dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină. Aspecte generale 7 Se recomandă prudenţă la pacienţi care au în antecedente hipersensibilitate la alţi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Pacienţii cu alergii şi astm bronşic sunt mai predispuși la reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă. Vârstnici (vârsta 65 ani şi peste) Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de amlodipină/valsartan/HCT, de 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile pentru această grupă de pacienţi sunt limitate. Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Cancer cutanat de tip non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer de piele non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCT) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCT ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCT trebuie informați cu privire la riscul NMSC, li se recomandă să meargă la examinări periodice ale pielii pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a scădea riscul de cancer cutanat, pacienții trebuie să cunoască măsurile de prevenție precum expunerea limitată la soare și raze UVA artificiale și utilizarea unei protecții adecvate în caz de expunere. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, posibil cu investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCT la pacienții cu diagnostic de NMSC în antecedente (vezi și pct. 4.8). Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate foarte rar cazuri severe de toxicitate respiratorie acută, care include sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA). Edemul pulmonar apare de obicei în câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut simptomele sunt dispnee, febră, afectare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de SDRA, Valtricom trebuie oprit și administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu SDRA în antecedente după tratament cu hidroclorotiazidă. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică poate fi considerat „practic fără sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii oficiale cu amlodipină/valsartan/HCT privind interacţiunea cu alte medicamente. Astfel, în acest capitol sunt prezentate numai informaţii privind interacţiunile cu alte medicamente cunoscute în formă de substanţe active individuale. 8 Cu toate acestea, este important să luați în considerare faptul că amlodipină/valsartan/HCT poate accentua efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive. Utilizare concomitentă nerecomandată Componentă individuală a amlodipină/ valsartan/ HCT Interacţiuni cunoscute cu medicamentele următoare Efectul interacţiunii cu alte medicamente Valsartan şi HCT Litiu S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, care includ valsartan sau tiazide. Deoarece clearance- ul renal al litiu este redus de tiazide, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la administrarea amlodipină/valsartan/HCT. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente. Valsartan Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia În cazul este necesară administrarea unui medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu valsartan, se recomandă monitorizarea potasemiei. Amlodipină Grepfrut sau suc de grepfrut Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, accentuând scăderea tensiunii arteriale. Utilizare concomitentă care necesită prudenţă Componentă individuală a amlodipină/ valsartan/ HCT Interacţiuni cunoscute cu medicamentele următoare Efectul interacţiunii cu alte medicamente Amlodipină Inhibitori CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir) Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustare a dozelor. Inductori ai CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante, [de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Prin urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în 9 fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum- sunătoare) special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum). Simvastatină Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină. Dantrolen (utilizat în perfuzie) La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă dantrolen, sunt observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie la hipertermie malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, precum amlodipină. Valsartan și HCT Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (inhibitori ai COX-2), acid acetilsalicilic (> 3 g/zi), şi AINS neselective AINS pot atenua efectul antihipertensiv atât al antagoniştilor angiotensinei II, cât şi al hidroclorotiazidei, când se administrează concomitent. Suplimentar, utilizarea concomitentă de amlodipină/valsartan/HCT şi AINS poate conduce la înrăutăţirea funcţiei renale şi la o creştere a concentraţiei de potasiu din plasmă. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului. Valsartan Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2. Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan. HCT Alcool etilic, barbiturice sau narcotice Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice cu substanţe care au, de asemenea, un efect de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu reducerea activităţii sistemului nervos central simpatic sau efect vasodilatator direct) poate potența hipotensiunea arterială ortostatică. Amantadină Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină. Medicamente anticolinergice şi alte medicamente care afectează motilitatea gastrică Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, aparent datorită unei scăderi a motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a stomacului. În schimb, se anticipează că substanţele prokinetice, precum cisapridă, pot scădea biodisponibilitatea diureticelor tiazidice. Medicamente antidiabetice (de exemplu insulină şi medicamente Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic. 10 antidiabetice cu administrare orală) Metformină Metformina trebuie utilizată cu prudenţă din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă. Blocante beta- adrenergice şi diazoxid Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, concomitent cu blocante beta-adrenergice, poate creşte riscul de hiperglicemie. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte efectul hiperglicemiant al diazoxidului. Ciclosporină Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi complicaţiilor de tipul gutei. Medicamente citotoxice Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot scădea eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale acestora. Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice pot să apară ca reacţii adverse, favorizând declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice. Substanţe de contrast iodate În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării de doze mari de substanţe iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare. Răşini schimbătoare de ioni Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, este scăzută de colestiramină sau colestipol. Aceasta poate conduce la efecte subterapeutice ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, oscilaţia dozei de hidroclorotiazidă şi a răşinii, astfel încât hidroclorotiazida să fie administrată cu minim 4 ore înainte sau la 4-6 ore după administrarea răşinilor, ar putea scădea la minim interacţiunea. Medicamente care influenţează potasemia Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate fi crescut de administrarea concomitentă de diuretice kaliuretice, corticosteroizi, laxative, hormon adrenocorticotrop (ACTH), amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G şi derivaţi de acid salicilic sau antiaritmice). Dacă aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă, se recomandă monitorizarea potasemiei. Medicamente care influenţează natremia Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi intensificat de administrarea concomitentă a medicamentelor, precum antidepresive, antipsihotice, antiepileptice etc. Este necesară precauţie în administrarea pe termen lung a acestor medicamente. Medicamente care pot induce torsada vârfurilor Din cauza riscului de apariţie a hipokaliemiei, hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie în asociere cu medicamente care ar putea induce torsada vârfurilor, mai ales antiaritmice clasa Ia şi clasa III şi unele antipsihotice. Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau de 11 alopurinol) sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Metildopa La pacienţii care au urmat tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au fost rapoarte cazuri izolate de anemie hemolitică. Miorelaxante antidepolarizante (de exemplu tubocurarina) Diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua acţiunea curarizantelor. Alte medicamente antihipertensive Tiazidele potenţează acţiunea antihipertensivă a altor medicamente antihipertensive (de exemplu guanetidină, metildopa, beta-blocante, vasodilatoare, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ECA, BRA şi inhibitori direcţi ai reninei [IDR]). Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalina, adrenalina) Hidroclorotiazida poate scădea răspunsul la aminele presoare, cum este noradrenalina. Semnificaţia clinică a acestui efect este incertă şi nu este suficientă pentru a opri utilizarea acestora. Sărurile de calciu şi vitamina D Administrarea diureticelor tiazidice, care includ hidroclorotiazidă, concomitent cu vitamina D sau săruri de calciu, poate accentua creşterea concentraţiei plasmatice de calciu. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate conduce la hipercalcemie la pacienţi cu predispoziţie pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism, neoplazie sau afecţiuni mediate de vitamina D), crescând reabsorbţia calciului tubular. Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Amlodipină Siguranţa utilizării amlodipinei în sarcină la femeie nu a fost stabilită. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată numai dacă nu există alternativă terapeutică mai sigură şi boala în sine are risc major la mamă şi făt. Valsartan Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII 12 este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă cunoscut pentru utilizare în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat când sarcina este diagnosticată, şi la nevoie trebuie început un tratament alternativ. Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Hidroclorotiazidă Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum ar fi icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie. Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă Nu există experienţă privind utilizarea amlodipină/valsartan/HCT la femeile însărcinate. Pe baza datelor existente privind componentele, utilizarea amlodipină/valsartan/HCT nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilat de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea valsartan în timpul alăptării. Hidroclorotiazida se elimină în laptele matern uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari, care conduc la o diureză intensă, pot inhiba producerea laptelui. Utilizarea amlodipină/valsartan/HCT în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă amlodipină/valsartan/HCT este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile. Sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine determinat în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur. Fertilitatea Nu există studii clinice privind fertilitatea după administrarea amlodipină/valsartan/HCT. Valsartan Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg pe zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m 2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg). Amlodipină 13 La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje La pacienţi care iau amlodipină/valsartan/HCT şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avut în vedere că uneori poate apărea ameţeală sau oboseală. Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan/HCT prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse - Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente (1/100 la < 1/10) - Mai puţin frecvente ( 1/1 000 la < 1/100) - Rare ( 1/10 000 la < 1/1 000) - Foarte rare (< 1/10 000), - Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Profilul de siguranţă a amlodipină/valsartan/HCT prezentat mai jos se bazează pe studiile clinice efectuate cu amlodipină/valsartan/HCT şi pe profilul cunoscut al componentelor individuale, amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă. Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa amlodipină/valsartan/HCT a fost evaluată la doza maximă de 10 mg/320 mg/25 mg într-un studiu clinic controlat, pe termen scurt (8 săptămâni), cu 2 271 de pacienţi, din care 582 de pacienţi au primit valsartan în combinaţie cu amlodipină şi hidroclorotiazidă. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi temporare şi au necesitat rar întreruperea terapiei. În acest studiu clinic, activ, controlat, cele mai frecvente motive pentru întreruperea terapiei cu amlodipină/valsartan/HCT au fost ameţelile şi hipotensiunea arterială (0,7%). Într-un studiu clinic controlat cu durata de 8 săptămâni nu au fost observate reacţii semnificative adverse, noi sau apărute brusc în cazul triplei terapii, faţă de efectele cunoscute ale monoterapiei sau componentelor terapiei duale. În studiul clinic, controlat, de 8 săptămâni, modificările observate ale parametrilor de laborator în cazul combinaţiei de amlodipină/valsartan/HCT au fost minore şi conforme cu mecanismul farmacologic de acţiune a agenţilor monoterapiei. Prezenţa valsartanul în combinaţia triplă a atenuat efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, enumerate în Baza de date şi frecvenţă MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, și frecvența acestora se referă la amlodipină/valsartan/HCT şi amlodipină, valsartan şi HCT individual. Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă Amlodipină/ valsartan/ HCT Amlodipină Valsartan HCT 14 Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Cancer cutanat de tip non- melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Agranulocitoză, afectarea măduvei osoase -- -- -- Foarte rare Scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului -- -- Cu frecvenţă necunoscută -- Anemie hemolitică -- -- -- Foarte rare Leucopenie -- Foarte rare -- Foarte rare Neutropenie -- -- Cu frecvenţă necunoscută -- Trombocitopenie, uneori cu purpură -- Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Rare Anemie aplastică -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate -- Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie Mai puţin frecvente -- -- -- Hipercalcemie Mai puţin frecvente -- -- Rare Hiperglicemie -- Foarte rare -- Rare Hiperlipidemie Mai puţin frecvente -- -- -- Hiperuricemie Mai puţin frecvente -- -- Frecvente Alcaloză hipocloremică -- -- -- Foarte rare Hipokaliemie Frecvente -- -- Foarte frecvente Hipomagneziemie -- -- -- Frecvente Hiponatremie Mai puţin frecvente -- -- Frecvente Agravarea statusului metabolic al diabetului zaharat -- -- -- Rare Tulburări psihice Depresie -- Mai puţin frecvente -- Rare Insomnie/tulburări de somn Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Rare Dispoziţie oscilantă -- Mai puţin frecvente -- -- Confuzie -- Rare -- -- Tulburări ale sistemului nervos Coordonare anormală Mai puţin frecvente -- -- -- Ameţeală Frecvente Frecvente -- Rare Ameţeală posturală, ameţeală la efort Mai puţin frecvente -- -- -- Disgeuzie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Sindrom extrapiramidal -- Cu frecvenţă necunoscută -- -- 15 Cefalee Frecvente Frecvente -- Rare Hipertonie -- Foarte rare -- -- Letargie Mai puţin frecvente -- -- -- Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Rare Neuropatie periferică, neuropatie Mai puţin frecvente Foarte rare -- -- Somnolenţă Mai puţin frecvente Frecvente -- -- Sincopă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Tremor -- Mai puţin frecvente -- -- Hipoestezie -- Mai puţin frecvente -- -- Tulburări oculare Glaucom acut cu unghi închis -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută Tulburare vizuală -- Mai puţin frecvente -- -- Afectare vizuală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Rare Efuziune coroidiană -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus -- Mai puţin frecvente -- -- Vertij Mai puţin frecvente -- Mai puţin frecvente -- Tulburări cardiace Palpitaţii -- Frecvente -- -- Tahicardia Mai puţin frecvente -- -- -- Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) -- Foarte rare -- Rare Infarct miocardic -- Foarte rare -- -- Tulburări vasculare Înroşire -- Frecvente -- -- Hipotensiune arterială Frecvente Mai puţin frecvente -- -- Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin frecvente -- -- Frecvente Flebită, tromboflebită Mai puţin frecvente -- -- -- Vasculită -- Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută -- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente -- Dispnee Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Probleme de respiraţie, edem pulmonar, pneumonită -- -- -- Foarte rare Rinită -- Mai puţin frecvente -- -- Gât iritat Mai puţin frecvente -- -- -- 16 Sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.4) -- -- -- Foarte rare Tulburări gastrointestinale Disconfort abdominal, durere în regiunea superioară a abdomenului Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Respiraţie mirositoare Mai puţin frecvente -- -- -- Modificarea obiceiurilor intestinale -- Mai puţin frecvente -- -- Constipaţie -- -- -- Rare Scăderea apetitului alimentar -- -- -- Frecvente Diaree Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Rare Senzaţie de uscăciune a gurii Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Dispepsie Frecvente Mai puţin frecvente -- -- Gastrită -- Foarte rare -- -- Hiperplazie gingivală -- Foarte rare -- -- Greţuri Mai puţin frecvente Frecvente -- Frecvente Pancreatită -- Foarte rare -- Foarte rare Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Frecvente Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor hepatice, inclusiv creşterea nivelului bilirubinei plasmatice -- Foarte rare** Cu frecvenţă necunoscută -- Hepatită -- Foarte rare -- -- Colestază intrahepatică, icter -- Foarte rare -- Rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie -- Mai puţin frecvente -- Angioedem -- Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută -- Dermatită buloasă -- -- Cu frecvenţă necunoscută -- Reacţii cutanate similare cu cele ale lupusului eritematos, reactivarea afecţiunii cutanate lupus eritematos -- -- -- Foarte rare Eritem multiform -- Foarte rare -- Cu frecvenţă necunoscută Exantem -- Mai puţin frecvente -- -- Hiperhidroză Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Reacţie de fotosensibilitate* -- Foarte rare -- Rare Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută -- Purpură -- Mai puţin frecvente -- Rare Erupţii cutanate tranzitorii -- Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Decolorarea pielii -- Mai puţin frecvente -- -- 17 Urticarie şi alte forme de erupţii cutanate tranzitorii -- Foarte rare -- Frecvente Vasculită necrotizantă şi necroză epidermică toxică -- Cu frecvență necunoscută -- Foarte rare Dermatită exfoliativă -- Foarte rare -- -- Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare -- -- Edem Quincke -- Foarte rare -- -- Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie -- Mai puţin frecvente -- -- Dureri de spate Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Umflarea articulaţiilor Mai puţin frecvente -- -- -- Spasme musculare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Cu frecvenţă necunoscută Slăbiciune musculară Mai puţin frecvente -- -- -- Mialgie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută -- Durere la nivelul extremităţilor Mai puţin frecvente -- -- -- Edem la nivelul gleznei -- Frecvente -- -- Tulburări renale şi ale căilor urinare Creşterea creatininei plasmatice Mai puţin frecvente -- Cu frecvenţă necunoscută -- Tulburări de micţiune -- Mai puţin frecvente -- -- Nocturie -- Mai puţin frecvente -- -- Polachiurie Frecvente Mai puţin frecvente -- -- Disfuncţie renală -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută Mai puţin frecvente -- -- Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi afectarea funcţiei renale -- -- Cu frecvenţă necunoscută Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Impotenţă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Frecvente Ginecomastie -- Mai puţin frecvente -- -- Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Abazie, tulburări de mers Mai puţin frecvente -- -- -- Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- Cu frecvenţă necunoscută Disconfort, stare generală proastă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Oboseală Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente -- Durere toracică non-cardiacă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Edem Frecvente Frecvente -- -- Durere -- Mai puţin frecvente -- -- 18 Pirexie -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice Creşterea nivelului de lipide -- -- -- Foarte frecvente Creşterea azotului ureei din sânge Mai puţin frecvente -- -- -- Creşterea acidului uric din sânge Mai puţin frecvente -- -- -- Glicozuria -- -- -- Rare Scăderea concentraţiei plasmatice de potasiu Mai puţin frecvente -- -- -- Creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu -- -- Cu frecvenţă necunoscută -- Creștere în greutate Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente -- -- Scădere în greutate -- Mai puţin frecvente -- -- *Vezi pct. 4.4 Fotosensibilitate. **În principal corelate cu colestază. Descrierea reacţiilor adverse selectate Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan/HCT. Principalul simptom al unui supradozaj cu valsartan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală. Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. La administrarea amlodipinei, s-au raportat hipotensiune arterială sistemică pronunţată, inclusiv şoc cu sfârşit letal. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide), pentru a menține perfuzia și debitul cardiac, pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu amlodipină/valsartan/HCT impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie 19 superioară faţă de restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu. Amlodipină Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină. Este puţin probabil ca amlodipina să fie eliminată prin hemodializă. Valsartan Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă. Hidroclorotiazidă Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultată din diureză excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greţurile şi somnolenţa. Hipokaliemia poate conduce la spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glucozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice. Nivelul la care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă nu a fost stabilită încă. 5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II, alte combinaţii, codul ATC: C09DX01. Mecanism de acţiune Valtricom asociază trei compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială: amlodipina aparţine clasei de antagonişti ai calciului, valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II ̧ iar hidroclorotiazida aparţine clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv. Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă Eficacitate şi siguranţă clinică Amlodipină/valsartan/HCT a fost studiat într-un studiu dublu orb, activ, controlat, la pacienţii hipertensivi. Un total de 2 271 de pacienţi cu hipertensiune arterială moderată până la severă (tensiunea arterială medie de bază sistolică/diastolică a fost de 170/107 mmHg) au primit tratamente cu amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ hidroclorotiazidă 320 mg/25 mg, amlodipină/valsartan 10 mg/320 mg, sau hidroclorotiazidă/amlodipină 25 mg/10 mg. La debutul studiului, pacienţilor li s-au administrat doze mai mici din combinaţia terapeutică şi li s-a mărit doza până la doza maximă până în săptămâna 2. În săptămâna 8, reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost de 39,7/24,7 mmHg la administrarea de amlodipină/valsartan/HCT, 32,0/19,7 mmHg la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă, 33,5/21,5 mmHg la administrarea de amlodipină/valsartan şi 31,5/19,5 mmHg la administrarea de amlodipină/hidroclorotiazidă. Tripla combinaţie terapeutică a fost 20 statistic superioară fiecăreia dintre combinaţiile terapeutice duale pentru reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. Reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice la administrarea de amlodipină/valsartan/HCT a fost cu 7,6/5,0 mmHg mai mare faţă de valsartan/hidroclorotiazidă, cu 6,2/3,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/valsartan şi cu 8,2/5,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/hidroclorotiazidă. Efectul total de reducere a tensiunii arteriale a fost obţinut în 2 săptămâni de administrare a dozei maxime de amlodipină/valsartan/HCT. Procentaje statistic mai mari de pacienţi au atins controlul tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg) la administrarea de amlodipină/valsartan/HCT (71%) comparativ cu fiecare dintre combinaţiile triple terapeutice (45-54%) (p<0,0001). Într-un subgrup de 283 de pacienţi care s-au concentrat pe monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, au fost observate niveluri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice clinic şi statistic superioare în 24 de ore la administrarea combinaţiei triple comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă, valsartan/amlodipină, şi hidroclorotiazidă/amlodipină. Amlodipină Mecanism de acţiune Componenta amlodipină din amlodipină/valsartan/HCT inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Efecte farmacodinamice Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non- dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice. În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung. Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici. La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs scăderea rezistenţei vasculare renale şi creşteri ale vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei. Similar altor blocante ale canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante. Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu betablocante pacienţilor care aveau fie hipertensiune arterială fie angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic. 21 Eficacitate şi siguranţă clinică Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia cu diuretice tiazidice, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată. Un total de 33 357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (> 6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol < 35 mg/dl sau < 0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător (21,9%). Criteriul de evaluare finală principal a fost un criteriu compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul de evaluare finală principal între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20. Valsartan Mecanism de acţiune Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Eficacitate şi siguranţă clinică Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale fără a afecta pulsul. La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni. Hidroclorotiazida Mecanism de acţiune Zona de acţiune a diureticelor tiazidice este, în principal, în tubul contort distal al nefronului. S-a demonstrat că există un receptor de mare afinitate în cortexul renal ca loc de legare principal pentru acţiunea diureticelor tiazidice, precum şi pentru inhibarea transportului NaCl în tubul contort distal. Modul de acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport de transport al grupelor ionice, Na+/Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul Cl-, astfel afectând mecanismele electrolitice de reabsorbţie: în mod direct cresc eliminarea de sodiu şi clor într-o proporţie aproximativ egală, şi 22 indirect, prin această acţiune diuretică scad volumul plasmatic, cu creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice, secreţia de aldosteron şi pierderea urinară de potasiu, precum şi o scădere a potasemiei. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu amlodipină/valsartan/HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială esenţială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4). ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar reacțiile adverse şi reacțiile adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Cancer cutanat de tip non-melanom Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4). 23 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Liniaritate Amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida prezintă o farmacocinetică liniară. Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă În urma administării orale de amlodipină/valsartan/HCT la adulţi sănătoşi, concentraţiile maxime plasmatice ale amlodipinei, valsartanului şi hidroclorotiazidei sunt atinse în 6-8 ore, 3 ore, respectiv 2 ore. Rata şi măsura absorbţiei amlodipinei, valsartanului şi hidroclorotiazidei din amlodipină/valsartan/HCT sunt aceleaşi ca atunci când sunt administrate individual. Amlodipină Absorbţie După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice. Metabolizare Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi inactivi. Eliminare Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină. Valsartan Absorbţie După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (C max ) cu aproximativ 50%, cu toate că, începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică. 24 Metabolizare Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic. Eliminare Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α < 1 oră şi t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore. Hidroclorotiazida Absorbţie Absorbţia hidroclorotiazidei, după o doză administrată oral, este rapidă (t max aproximativ 2 ore). Creşterea ASC medie este liniară şi proporţională cu doza, în intervalul terapeutic. Efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroclorotiazidei, dacă există, este mic şi are o semnificaţie clinică minimă. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70%, după administrarea orală. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se legă de proteinele plasmatice (40-70%), în principal, de albumină serică. De asemenea, hidroclorotiazida se acumulează în eritrocite, la valori, de aproximativ 3 ori faţă de valoarea plasmatică. Metabolizare Hidroclorotiazida este eliminată, cu preponderenţă, ca şi compus nemodificat. Eliminare Hidroclorotiazida este eliminată din plasma, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 6 până la 15 ore în faza terminală de eliminare. Nu există nicio modificare a cineticii hidroclorotiazidei la modificarea dozei, iar acumularea este minimă când doza este administrată o dată pe zi. Peste 95% din doza absorbită se elimină nemodificată prin urină. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubilor renali. Grupe speciale de pacienți Copii şi adolescenţi (cu vârstă sub 18 ani) Nu sunt disponibile date farmacocinetice cu privire la copii și adolescenți. Pacienţi vârstnici (cu vârstă de 65 ani şi peste) Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei. 25 Expunerea sistemică la valsartan este uşor mărită la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri, dar acest lucru nu s-a dovedit a avea semnificaţie clinică. Date limitate sugerează că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este scăzut atât la utilizatorii vârstnici sănătoşi, cât şi la cei hipertensivi, comparativ cu voluntari tineri sănătoşi. Cum cele trei componente sunt la fel de bine tolerate la pacienţii tineri şi vârstnici, se recomandă terapii cu doze normale (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată pot primi, aşadar, doza iniţială obişnuită (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În prezenţa insuficienţei renale, concentraţiile plasmatice medii maxime şi valorile ASC ale hidroclorotiazidei cresc, iar rata de excreţie urinară scade. La pacienţii cu insuficienţă uşoară până la moderată, a fost observată o creştere de 3 ori a ASC a hidroclorotiazidei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, a fost observată o creştere de 8 ori a ASC. Amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3). Insuficienţă hepatică Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă clearance -ul amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu boală cronică hepatică uşoară până la moderată, expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare de vârstă, sex şi greutate). Din cauza componentei valsartan, amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). 5.3 Date preclinice de siguranţă Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă Într-o serie de studii preclinice de siguranţă efectuate pe câteva specii de animale cu amlodipină, valsartan, hidroclorotiazidă, valsartan/hidroclorotiazidă, amlodipină/valsartan şi amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă, nu au existat dovezi de toxicitate sistemică sau la nivelul organelor care ar afecta negativ dezvoltarea amlodipină/valsartan/HCT pentru administrare clinică la oameni. Studii preclinice de siguranţă cu durată de până la 13 săptămâni au fost efectuate cu administrarea de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă la şobolani. Combinaţia în doză fixă a condus la reducerea anticipată a masei de celule roşii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit şi reticulocite), creşterea concentraţiei plasmatice a ureei, creatininei și potasiului, hiperplazie juxtaglomerulară (JG) la nivelul rinichilor şi eroziuni focale la nivelul glandelor stomacale la şobolani. Toate aceste modificări au fost reversibile după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni şi au fost considerate efecte farmacologice exagerate. Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă nu a fost testată cu privire la genotoxicitate sau carcinogenitate, neexistând dovezi ale interacţiunilor dintre aceste substanţe care sunt pe piaţă de mult timp. Cu toate acestea, amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida au fost testate individual cu privire la genotoxicitate sau carcinogenitate, cu rezultate negative. 26 Amlodipină Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg corp. Afectarea fertilităţii La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg corp pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m 2 ) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care masculii de şobolan au primit besilat de amlodipină timp de 30 zile, în doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg corp, s-a observat scăderea hormonului foliculostimulant şi testosteronului plasmatic şi, de asemenea, scăderea densităţii spermei, numărului spermatiilor mature şi celulelor Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate La şobolani şi şoareci care au primit amlodipină oral timp de doi ani în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg corp pe zi nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece în doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani în doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m 2 ) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei asupra genelor sau cromozomilor. *Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg. Valsartan Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special la om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg pe zi) în ultimele zile de gestaţie şi lactaţie au determinat rate mai mici de supravieţuire, spor ponderal redus şi retard în dezvoltare la pui (cu detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg corp pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m 2 (calculul ia în considerare doza orală de 320 mg pe zi la un pacient cu greutate corporală de 60 kg). În studiile preclinice de siguranţă valsartan în doze mari (între 200 şi 600 mg/kg) a determinat la şobolani scăderea parametrilor eritrocitari (număr eritrocite, valoare hemoglobină, hematocrit) şi a modificat hemodinamica renală (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (variind între 200 şi 600 mg/kg corp pe zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om exprimată în mg/m 2 (calculul ia în considerare doza orală de 320 mg pe zi la un pacient cu greutate corporală de 60 kg). La maimuţele marmoset la doze comparabile au fost observate modificări similare, mai severe în special la nivel renal, cu apariția de nefropatie cu uremie şi creatininemie crescută. De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate efectul farmacologic al valsartan, cu hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. Când valsartan este administrat la om în doze terapeutice hipertrofia 27 celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio semnificație clinică. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Povidonă K25 Croscarmeloză sodică Laurilsulfat de sodiu Manitol Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) Film Alcool polivinilic Macrogol 3350 Dioxid de titan (E171) Talc Oxid roșu de fier (E172): numai pentru 10 mg/160 mg/12,5 mg și 10 mg/320 mg/25 mg Oxid galben de fier (E172): numai pentru 5 mg/160 mg/25 mg și 10 mg/160 mg/25 mg 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate. Blister (OPA-Al-PVC/Al) cu doze unitare: cutie cu 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate. Blister tip calendar (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 14, 28, 56, 84, 98 comprimate filmate. Blister tip calendar (OPA-Al-PVC/Al) cu doze unitare: cutie cu 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 și 98 x 1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 28 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15138/2023/01-34 15139/2023/01-34 15140/2023/01-34 15141/2023/01-34 15142/2023/01-34 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2019 Data reînnoirii autorizației: Septembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septemebrie 2023