AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13585/2020/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Busulfan Accord 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml concentrat conţine busulfan 6 mg (60 mg în 10 ml). După diluare: 1 ml soluţie conţine busulfan 0,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră, lipsită de particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Busulfan Accord urmat de administrarea de ciclofosfamidă (BuCy2) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi, atunci când asocierea se consideră a fi cea mai bună opţiune disponibilă. Busulfan Accord utilizat după administrarea de fludarabină (FB) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi care au indicaţie de schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă (PIR). Busulfan Accord urmat de administrarea de ciclofosfamidă (BuCy4) sau melfalan (BuMel) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice la copii și adolescenți. 4.2 Doze şi mod de administrare Administrarea de Busulfan Accord trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pregătitor dinaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice. Busulfan Accord se administrează înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice (TCPH) Doze Busulfan Accord în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan Adulţi Doza şi schema de administrare recomandate sunt: - 0,8 mg busulfan/kg de greutate corporală (GC) sub formă de perfuzie cu durata de două ore, la interval de 6 ore, timp de 4 zile consecutive, 16 doze în total. 1      - urmate de administrarea de ciclofosfamidă în doză de 60 mg/kg şi zi, pe o perioadă de 2 zile, la cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busulfan Accord (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani) Doza recomandată de Busulfan Accord este după cum urmează: Greutatea corporală reală (kg) < 9 9 până la < 16 între 16 și 23 > 23 până la 34 > 34 Doza de busulfan (mg/kg) 1,0 1,2 1,1 0,95 0,8 urmată de: - - 4 cicluri cu administrarea dozei de 50 mg ciclofosfamidă/kg de greutate corporală (GC) (BuCy4) sau o singură administrare a 140 mg melfalan/m² (BuMel) iniţiată cu cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busulfan Accord (vezi pct. 4.5) Busulfan Accord se administrează în perfuzie cu durata de două ore, la interval de 6 ore, timp de 4 zile consecutive, în total 16 doze, anterior utilizării ciclofosfamidei sau melfalanului şi transplantului de celule precursoare hematopoietice (TCPH). Pacienţi vârstnici Pacienţii cu vârsta peste 50 de ani (n=23) au fost trataţi cu succes cu Busulfan Accord, fără ajustarea dozei. Cu toate acestea, datele disponibile privind utilizarea în siguranţă a Busulfan Accord la pacienţi cu vârsta peste 60 de ani sunt limitate. La persoanele vârstnice trebuie administrată aceeaşi doză (vezi pct. 5.2) ca şi la adulţi (<50 ani). Busulfan Accord în asociere cu fludarabină (FB) Adulţi Doza recomandată şi schema de administrare este: - fludarabină administrată zilnic, în perfuzie unică, cu durata de o oră, în doză de 30 mg/m², timp de 5 zile consecutive sau în doză de 40 mg/m², timp de 4 zile consecutive. Busulfan Accord va fi administrat zilnic, în doză de 3,2 mg/kg, în perfuzie unică cu durata de trei ore, imediat după administrarea fludarabinei, timp de 2 sau 3 zile consecutive. - Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani) Siguranţa şi eficacitatea FB la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Pacienţi vârstnici Administrarea schemei de tratament cu FB nu a fost investigată în mod special la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, peste 500 de pacienţi cu vârsta de 55 de ani şi peste au fost menționați în cadrul unor publicaţii cu scheme de tratament pregătitor cu FB, obţinându-se rezultate cu o eficacitate similară cu a cea obținută la pacienţi mai tineri. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei. Pacienţi obezi La adulţi Pentru aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o schemă de tratament bazată pe greutatea corporală ideală ajustată (GCIA). Greutatea corporală ideală (GCI) se calculează după cum urmează: GCI bărbaţi (kg)=50 + 0,91x (înălţime în cm-152); GCI femei (kg)= 45 + 0,91x (înălţime în cm-152). Greutatea corporală ideală ajustată (GCIA) se calculează după cum urmează: GCIA= GCI+0,25x (greutatea corporală reală - GCI). 2      La copii şi adolescenţi Medicamentul nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi obezi, cu indicele de masă corporală (kg)/(m²) > 30 kg/m², până când vor fi disponibile noi informaţii în acest sens. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu au fost efectuate studii referitoare la pacienţi cu insuficienţă renală. Totuşi, deoarece busulfan este excretat în urină în mod moderat, nu se recomandă modificarea dozei la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Busulfan Accord, la fel ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Se recomandă precauţie, în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Măsuri de precauţie necesare înainte de a manipula sau administra medicamentul Busulfan Accord trebuie diluat înainte de administrare. Trebuie să se ajungă la o concentraţie finală de aproximativ 0,5 mg/ml busulfan. Busulfan Accord trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr- un cateter venos central. Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi punctul 6.6. Busulfan Accord nu trebuie administrat intravenos rapid, în bolus sau într-o venă periferică. Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze în prealabil medicamente anticonvulsivante pentru a preveni crizele convulsive raportate ca urmare a administrării de doze mari de busulfan. Se recomandă administrarea de anticonvulsivante cu 12 ore înainte de începerea tratamentului cu Busulfan Accord şi până la 24 de ore după ultima doză de Busulfan Accord. În cadrul studiilor efectuate la adulţi, adolescenți şi copii, pacienţilor li s-au administrat fenitoină sau benzodiazepine, ca tratament profilactic al crizelor convulsive (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Trebuie administrate antiemetice înaintea primei doze de Busulfan Accord, şi în continuare, potrivit unei sheme terapeutice stabilite, conform cu practicile locale, pe toată durata administrării acestuia. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Sarcină (vezi pct. 4.6) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tratamentul cu Busulfan Accord în doza şi cu frecvenţa recomandate are drept consecinţă apariţia, la toţi pacienţii, a mielosupresiei marcate. Pot apărea forme severe de granulocitopenie, trombocitopenie, anemie sau orice combinaţii ale acestora. Hemoleucograma completă, incluzând numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărul de plachete, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi până la obţinerea remisiunii. Trebuie avută în vedere utilizarea profilactică sau empirică a tratamentului antiinfecţios (bactericid, antifungic, antiviral) pentru prevenirea şi abordarea terapeutică a infecţiilor pe perioada neutropeniei. Administrarea suplimentară de produse care conțin hematii şi plachete, precum şi produse care conțin factori de creştere, cum este factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), trebuie efectuată potrivit recomandărilor medicale. Pacienții tratați concomitent cu doza convențională de busulfan și itraconazol sau metronidazol trebuie urmăriți îndeaproape pentru semnele de toxicitate a busulfanului. În cazul administrării acestor substanțe active concomitent cu busulfan se recomandă efectuarea săptămânală a hemoleucogramei (vezi pct. 4.5) 3      La adulţi, atingerea unei valori < 0,5x109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 4 zile post-transplant, iar recuperarea a intervenit după o perioadă cu valoarea mediană de 10 zile şi 13 zile după un transplant autolog, respectiv, alogen valoarea mediană a perioadei de neutropenie a fost de 6, respectiv, 9 zile). Trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a survenit după o perioadă cu o valoare mediană de 5-6 zile la 98% dintre pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 69% dintre pacienţi. La copii şi adolescenţi, atingerea unei valori < 0,5x109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 3 zile post-transplant şi a durat 5 zile la pacienţii cu transplant autolog şi 18,5 zile la cei cu transplant alogen. La copii și adolescenți trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a apărut la 100% din pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 100% dintre pacienţi. La copii cu greutatea < 9 kg, poate fi justificată o monitorizare terapeutică a medicamentului, de la caz la caz, în special la copiii de vârstă extrem de mică şi nou-născuţi (vezi pct. 5.2). Celulele din anemia Fanconi prezintă hipersensibilitate încrucişată. Există experienţă clinică limitată privind administrarea de busulfan ca o componentă a regimului pregătitor anterior TCPH la copii cu anemie Fanconi. Ca atare, Busulfan Accord trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi. Insuficienţă hepatică Busulfan Accord, ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfan este metabolizat în principal în ficat, este necesară prudenţă atunci când se administrează Busulfan Accord la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Se recomandă ca în cursul tratamentului acestor pacienţi să se monitorizeze în mod regulat transaminazele serice, fosfataza alcalină şi bilirubina, timp de 28 de zile după transplant, pentru detectarea precoce a hepatotoxicităţii. Boala veno-ocluzivă hepatică este o complicaţie majoră, care poate apare în timpul tratamentului cu Busulfan Accord. Pacienţii care în prealabil au fost iradiaţi într-un grad echivalent cu minimum trei cicluri de chimioterapie sau cei la care s-a efectuat un transplant de celule precursoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8). Este necesară prudenţă în cazul administrării paracetamolului anterior (mai puţin de 72 de ore) sau simultan cu Busulfan Accord, din cauza unei posibile scăderi a metabolizării busulfanului (vezi pct. 4.5). Potrivit datelor obţinute în urma studiilor clinice, niciun pacient tratat nu a prezentat tamponadă cardiacă sau alte toxicităţi cardiace specifice legate de terapia cu busulfan. Cu toate acestea, funcţia cardiacă a pacienţilor trataţi cu busulfan trebuie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.8). Apariţia unui sindrom de detresă respiratorie acută urmat de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză pulmonară interstiţială a fost raportat în cadrul studiilor cu busulfan la un pacient care a decedat, deşi nu s-a identificat o etiologie clară. În plus, este posibil ca busulfan să producă toxicitate pulmonară, care se poate adăuga efectelor produse de alte medicamente citotoxice. De aceea, trebuie să se acorde atenţie acestui aspect pulmonar la pacienţii cu antecedente de iradiere mediastinală sau pulmonară (vezi pct. 4.8). Pe durata tratamentului cu Busulfan Accord trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a funcţiei renale. (vezi pct. 4.8). La tratamentul cu doze mari de busulfan s-a semnalat apariţia convulsiilor. Se impune o prudenţă deosebită la administrarea dozei recomandate de Busulfan Accord la pacienţii cu convulsii în antecedente. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament profilactic anticonvulsivant adecvat. La adulţi, adolescenți şi copii, informaţiile referitoare la busulfan au fost obţinute în condiţiile administrării concomitente de fenitoină sau benzodiazepine pentru profilaxia crizelor convulsive. Efectul acestor 4      substanțe anticonvulsivante în farmacocinetica busulfanului a fost investigat în cadrul unui studiu de fază II. (vezi pct. 4.5 ). Trebuie să se explice pacientului riscul apariţiei unei a doua afecţiuni maligne. Pe baza datelor obţinute la om, busulfan a fost clasificat de Agenţia Internaţională pentru Cercetare în domeniul Cancerului (AICC) drept carcinogen uman. Organizaţia Mondială a Sănătăţii a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. La pacienţii cu leucemie trataţi cu busulfan a apărut o multitudine de anomalii celulare şi la unii dintre aceştia s-au dezvoltat carcinoame. Busulfan se consideră a fi leucemogen. Fertilitate Busulfan poate afecta fertilitatea. Ca atare, bărbaţii trataţi cu Busulfan Accord sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după acesta şi să solicite consiliere privind crio- conservarea spermei înaintea tratamentului, din cauza posibilităţii apariţiei unei infertilităţi ireversibile induse de terapia cu Busulfan Accord. La pacientele în pre-menopauză apar frecvent supresie ovariană şi amenoree însoţită de simptome de menopauză. Tratamentul cu busulfan la o persoană de sex feminin aflată în perioada dinaintea adolescenţei a împiedicat instalarea pubertăţii din cauza insuficienţei ovariene. La pacienţii de sex masculin au apărut impotenţă, sterilitate, azoospermie şi atrofie testiculară. Solventul dimetilacetamidă (DMA) poate afecta, de asemenea, fertilitatea. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex masculin şi feminin (vezi pct. 4.6 şi 5.3) După transplantul de celule hematopoietice (TCH), au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, inclusiv cazuri letale, în cazul utilizării schemelor terapeutice de condiționare, cu doze mari, în care busulfanul a fost administrat în asociere cu alt tratament de condiţionare. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu a fost efectuat niciun studiu clinic specific pentru evaluarea interacţiunii intermedicamentoase dintre busulfan administrat intravenos şi itraconazol sau metronidazol. Potrivit studiilor publicate, administrarea de itraconazol la pacienţi adulţi trataţi cu doze mari de busulfan poate duce la un clearance redus al busulfanului. În cazul administrării concomitente cu metronidazol (în doză de 1200 mg, administrată în prize a câte 400 mg, de trei ori pe zi), concentrațiile plasmatice ale busulfanului cresc cu aproximativ 80 % (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi concomitent cu busulfan şi itraconazol sau metronidazol vor fi monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor de toxicitate la busulfan. În cazul administrării concomitente de busulfan cu fluconazol (un antifungic) nu s-a observat nicio interacţiune. Studiile publicate referitoare la adulţi arată că administrarea concomitentă cu ketobemidonă (analgezic) se poate asocia cu concentraţii plasmatice mari de busulfan. Ca atare, se recomandă prudenţă deosebită în cazul administrării concomitente a acestor două substanţe. La adulţi, în cazul regimului BuCy2, s-a raportat că intervalul de timp dintre ultima administrare orală de busulfan şi prima administrare de ciclofosfamidă poate influenţa apariţia toxicităţii. S-a observat o incidenţă redusă a afecţiunilor veno-ocluzive hepatice (AVOH) şi a altor toxicităţi legate de tratament la pacienţii la care intervalul de timp dintre ultima doză de busulfan administrată oral şi prima doză de ciclofosfamidă este > 24 ore. Nu există o cale comună de metabolizare între busulfan şi fludarabină. La adulţi, pentru schema de tratament cu FB, studiile publicate nu au raportat nicio interacţiune reciprocă intermedicamentoasă între fludarabină şi busulfan administrate intravenos. La copii şi adolescenţi, pentru regimul BuMel s-a raportat că administrarea de melfalan la mai puţin de 24 de ore după ultima administrare orală de busulfan poate influenţa apariţia toxicităţii. Pentru paracetamol s-a descris ca efect scăderea valorii sanguine şi tisulare de glutation, ca urmare putând scădea clearance-ul busulfanului când este administrat concomitent cu acesta (vezi pct. 4.4). 5      Fenitoina sau benzodiazepinele au fost administrate în profilaxia convulsiilor la pacienţii incluşi în studiile clinice cyu busulfan administrat intravenos (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a raportat că administrarea sistemică concomitentă de fenitoină la pacienţii tratați cu doze mari de busulfan administrate oral a dus la creşterea clearance-ului busulfanului, pe baza inducerii glutationS-transferazei, cu toate acestea, nu s-a semnalat nici o interacţiune atunci când s-au utilizat benzodiazepine, cum sunt diazepam, clonazepam sau lorazepam, pentru prevenirea convulsiilor în tratamentul cu doze mari de busulfan. Nu există dovezi privind efectul de inducere al fenitoinei în informaţiile referitoare la busulfan. S-a efectuat un studiu de fază II pentru a evalua influenţa tratamentului profilactic al crizelor convulsive asupra farmacocineticii busulfanului administrat intravenos. În acest studiu, la 24 de pacienţi adulţi s-a administrat clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/zi în perfuzie intravenoasă continuă) ca tratament anticonvulsiv, iar datele de farmacocinetică ale acestor pacienţi au fost comparate cu datele anterioare ale pacienţilor trataţi cu fenitoină. Analiza datelor prin intermediul unei metode farmacocinetice a populaţiei nu a indicat nici o diferenţă în ceea ce privește clearance-ul busulfanului administrat intravenos în cazul administrării concomitente cu fenitoină şi clonazepam şi, ca urmare, s-au obţinut expuneri plasmatice similare la busulfan, indiferent de tipul de profilaxie al crizelor convulsive. Nu s-a observat nici o interacţiune atunci când busulfan a fost administrat concomitent cu antiemetice 5-HT3, cum sunt ondansetron sau granisetron. A fost observată creșterea expunerii la busulfan în cazul administrării concomitente de busulfan și deferasirox. Mecanismul acestei interacţiuni nu este pe deplin elucidat. Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale busulfanului și, dacă este necesar, ajustarea dozei de busulfan la pacienții care sunt sau au fost tratați recent cu deferasirox. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina TCPH este contraindicat la femeile gravide; de aceea, Busulfan Accord este contraindicat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (efecte letale embriofetale şi malformaţii) (vezi secţiunea 5.3). Datele provenite din utilizarea busulfanului sau a DMA, la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Au fost raportate câteva cazuri de malformații congenitale la doze mici de busulfan administrate oral, care nu pot fi atribuite neapărat substanţei active, iar expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă busulfan şi DMA se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului carcinogen evidenţiat la om şi animale în timpul studiilor cu busulfan, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu busulfan. Fertilitatea Busulfanul şi DMA pot să afecteze fertilitatea, atât la bărbaţi cât şi la femei. Prin urmare, este recomandată evitarea conceperii de copii în timpul tratamentului şi pe parcursul unei perioade de până la 6 luni după încheierea acestuia şi solicitarea de consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înainte de tratament, din cauza riscului de infertilitate ireversibilă (vezi pct. 4.4). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu sunt relevante. 6      4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Busulfan în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan Adulţi Informaţiile privind evenimentele adverse provin din două studii clinice (n=103) cu busulfan. Toxicităţile severe implicând sistemele hematologic, hepatic şi respirator au fost considerate ca fiind consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului. Acestea includ infecţii şi boala grefă contra gazdă (BGCG), care deşi nu au fost legate direct una de alta, au constituit cauzele principale de morbiditate şi mortalitate, în special la TCPH alogen. Tulburări hematologice şi limfatice: Mielosupresia şi imunosupresia au fost efectele terapeutice aşteptate ale regimului pregătitor. Ca atare, toţi pacienţii au prezentat citopenie marcată: leucopenie 96%, trombocitopenie 94% şi anemie 88%. Valoarea mediană până la apariţia neutropeniei a fost de 4 zile, atât la pacienţii cu transplant autogen, cât şi la cei cu transplant alogen. Durata mediană a neutropeniei a fost de 6 zile la pacienţi cu transplant autolog şi de 9 zile la cei cu transplant alogen. Tulburări ale sistemului imunitar: Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (BGCG acută) au fost strânse în cadrul studiului OMC-BUS-4 (transplant alogen) (n=61). În total, 11 pacienţi (18%) au prezentat BGCG. Incidenţa BGCG acute de gradele I-II a fost de 13% (8/61), în timp ce incidenţa BGCG acute de gradele III-IV a fost de 5% (3/61). Forma gravă a BGCG acute s-a înregistrat la 3 pacienţi. Forma cronică a BGCG a fost raportată numai în cazul în care a fost gravă sau cauzatoare de deces şi a fost semnalată ca reprezentând cauza decesului a 3 pacienţi. Infecţii şi infestării: 39% dintre pacienţi (40/103) au prezentat unul sau mai multe episoade de infecţie, dintre care 83% (33/40) au fost clasificate drept uşoare sau moderate. Pneumonia a fost letală la 1% (1/103) şi a pus viața în pericol la 3% dintre pacienţi. Alte infecţii au fost considerate severe la 3% dintre pacienţi. S-a raportat febră la 87% dintre pacienţi, aceasta fiind clasificată drept uşoară/moderată la 84% şi severă la 3%. 47% dintre pacienţi au prezentat frisoane, care au fost uşoare/moderate la 46% şi severe la 1%. Tulburări hepatobiliare: La 15% dintre pacienţi s-a semnalat hepatotoxicitate. Boala veno-obstructivă hepatică (BVOH) este o complicaţie potenţială recunoscută a terapiei post-transplant. Şase din 103 pacienţi (6%) au prezentat BVOH. BVOH a apărut la 8,2% (5/61) dintre pacienţii cu transplant alogen (letală la 2 pacienţi) şi la 2,5% (1/42) dintre pacienţii cu transplant autolog. S-au observat, de asemenea, valori crescute ale bilirubinei (n=3) şi ale AST (n=1). Doi dintre cei patru pacienţi de mai sus cu hepatotoxicitate serică gravă s-au numărat printre pacienţii diagnosticaţi cu BVOH. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: În cadrul studiilor cu busulfan, un pacient a prezentat un caz letal de detresă respiratorie acută, urmată de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză interstiţială pulmonară. Copii şi adolescenţi Informaţiile privind evenimentele adverse provin din studiile clinice efectuate la copii și adolescenți (n=55). Toxicităţile grave implicând ficatul şi aparatul respirator au fost considerate drept consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului. Afecţiuni ale sistemului imunitar: Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (BGCG acută) au fost obţinute de la pacienţii cu transplant alogen (n=28). Un număr total de 14 pacienţi (50%) a prezentat BGCG acută. 7      Incidenţa BGCG acute de gradul I-II a fost de 46,4% (13/28), în timp ce incidenţa BGCG acute de gradul III-IV a fost de 3,6% (1/28). BGCG cronică a fost raportată numai dacă a fost cauzatoare de moarte: un pacient a decedat la 13 luni după transplant. Infecţii şi infestări: La 89% dintre pacienţi (49/55) au apărut infecţii (neutropenie febrilă diagnosticată şi nediagnosticată). La 76% dintre pacienţi s-a înregistrat febră uşoară/moderată. Tulburări hepatobiliare: La 24% dintre pacienţi s-a semnalat creşterea valorii serice a transaminazelor (gradul 3). La 15% (4/27) dintre transplanturile autologe şi la 7% (2/28) dintre cele alogene s-a raportat boală veno-ocluzivă hepatică (BVOH). BVOH observată nu a fost nici letală, nici severă şi s-a remis în toate cazurile. Busulfan în asociere cu fludarabină (FB) Adulţi Profilul de siguranţă al busulfan în asociere cu fludarabină (FB) a fost examinat printr-o analiză a reacţiilor adverse raportate în datele publicate în studiile clinice cu schema de tratament PIR. În aceste studii, la un număr de 1574 pacienţi s-a administrat FB ca schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă (PIR) înaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice. Efectele terapeutice dorite în aceste scheme de tratament pregătitoare au fost mielosupresia şi imunosupresia, aşadar acestea nu au fost considerate reacţii adverse. Infecţii şi infestări: Apariţia episoadelor infecţioase sau reactivarea infecțiilor cu micrroorganisme oportuniste reflectă în principal starea imună a pacientului la care se administrează o schemă de tratament pregătitor. Cele mai frecvente reacţii adverse infecţioase au fost reactivarea Citomegalovirusului (CMV) [între 30,7% şi 80,0%], reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) [între 2,3% şi 61%], infecţii bacteriene [între 32,0% şi 38,9%] şi infecţii virale [între 1,3% şi 17,2%]. Tulburări gastro-intestinale: Cea mai mare frecvenţă a greţurilor şi vărsăturilor a fost de 59,1% şi cea mai mare frecvenţă a stomatitei a fost de 11%. Tulburări renale şi ale căilor urinare: S-a sugerat faptul că schemele de tratament pregătitoare cu fludarabină au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor cu microorganisme oportuniste după transplant, din cauza efectului imunosupresor al fludarabinei. Cistitele hemoragice tardive, apărute la 2 săptămâni post-transplant sunt mai curând legate de infecţiile/reactivările virale. Cistita hemoragică, inclusiv cistita hemoragică determinată de infecţiile virale a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 16% şi 18,1%. Tulburări hepatobiliare: BVOH a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 3,9% şi 15,4%. Mortalitatea asociată cu tratamentul/mortalitatea fără recădere (MAT/MFR) raportate până în ziua +100 post-transplant au fost, de asemenea, examinate printr-o analiză a datelor publicate în studiile clinice. Aici au fost incluse decesele ce pot fi atribuite reacţiilor adverse secundare după TCPH şi care nu au legătură cu recăderea/progresia afecţiunilor hematologice maligne de fond. Cele mai frecvente cauze ale MAT/MFR raportate au fost infecţiile/sepsisul, BGCG, afecţiunile pulmonare şi insuficienţa multi-organ. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel 8      Frecvenţa a fost definită ca: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 și < 1/100) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse raportate în studiile după punerea pe piaţă au fost introduse în tabel la incidenţa „necunoscută”. Busulfan în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan Reacţiile adverse raportate atât la pacienţii adulţi, cât şi la pacienţii copii și adolescenți ca fiind mai mult decât cazuri izolate sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Rinită Faringită Neutropenie Trombocitopenie Neutropenie febrilă Anemie Pancitopenie Reacţii alergice Anorexie Hiperglicemie Hipocalcemie Hipopotasemie Hipomagneziemie Hipofosfatemie Anxietate Depresie Insomnie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeală Tulburări oculare Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Tromboză Vasodilataţie Tulburări respiratorii, Dispnee Hiperventilaţie 9  Hiponatremie Hipogonadism ** Confuzie Aritmie Filbrilaţie atrială Cardiomegalie Revărsat pericardic Pericardită Delir Nervozitate Halucinaţii Agitaţie Convulsii Encefalopatie Hemoragie cerebrală Extrasistole ventriculare Bradicardie Tromboză a arterei femurale Sindrom exsudativ capilar Hipoxie Cataractă Subţiere a corneei Modificări ale cristalinului*** Boală pulmonară     Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe toracice şi mediastinale Epistaxis Tuse Sughiţ Insuficienţă respiratorie Hemoragii alveolare Astm bronșic Atelectazie Revărsat pleural Hematemeză Ileus Esofagită Boală venoocluzivă hepatică* Descuamare tegumentară Eritem Tulburări de pigmentare Hematurie Insuficienţă renală moderată interstiţială** Hemoragie gastrointestina lă Hipoplazie dentară** Menopauză precoce Insuficienţa ovariană** Tulburări gastro- intestinale Stomatită Diaree Dureri abdominale Greaţă Vărsături Dispepsie Ascită Constipaţie Disconfort anal Tulburări hepatobiliare Hepatomegalie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Icter Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Alopecie Mialgii Dureri de spate Artralgii Disurie Oligurie Astenie Frisoane Febră Dureri toracice Edeme Edeme generalizate Cefalee Durere Durere sau inflamaţie la locul injectării Mucozităţi Investigaţii diagnostice Valori crescute ale transaminazelor Creştere a azotului ureic sanguin 10      Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Scădere a fracţiei de ejecţie Valori crescute ale bilirubinei Valori crescute ale GGT Valori crescute ale fosfatazei alcaline Creştere în greutate Murmur vezicular anormal Creştere a creatininemiei * boala veno-ocluzivă hepatică este mai frecventă în rândul copiilor și adolescenților. ** raportată din experienţa de după punerea pe piaţă a busulfan administrat intravenos *** raportată din experienţa de după punerea pe piaţă a busulfan administrat oral Busulfan în asociere cu fludarabina (FB) Incidenţa fiecărei reacţii adverse prezentate în tabelul de mai jos a fost definită în conformitate cu cea mai mare incidenţă observată în studiile clinice publicate cu schema de tratament PIR, în care populaţia tratată cu FB a fost clar identificată, indiferent de schemele de administrare ale busulfanului şi punctele finale. Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Infecţii virale Reactivare a CMV Reactivare a EBV Infecţii bacteriene Infecţii fungice invazive Infecţii pulmonare Abces cerebral Celulită Sepsis Hipoalbuminemie Tulburări electrolitice Hiperglicemie Neutropenie febrilă Anorexie Agitaţie Stare de confuzie Halucinaţii Hemoragie cerebrală Encefalopatie Fibrilaţie atrială Insuficienţă respiratorie Cefalee Tulburări ale sistemului nervos (neclasificate în altă parte) Hipertensiune arterială Hemoragie pulmonară 11      Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro- intestinale Foarte frecvente Frecvente Greaţă Vărsături Diaree Stomatită Tulburări hepatobiliare Boală veno-ocluzivă hepatică Cu frecvenţă necunoscută* Hemoragie gastrointestinală Hipoplazie dentară* Icter Afecţiuni hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Valori crescute ale Mucozită Cistită hemoragică** transaminazelor Valori crescute ale bilirubinei Valori crescute ale fosfatazei alcaline Erupţii cutanate tranzitorii Tulburări renale Oligurie Valori crescute ale creatininei Astenie Edem Durere Valori crescute ale lactat dehidrogenazei serice Valori crescute ale acidului uric seric Valori crescute ale ureei serice Valori crescute ale GGT Greutate crescută * raportată din experienţa de după punerea pe piaţă ** include cistita hemoragică determinată de infecţiile virale Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Principalul efect toxic este reprezentat de mieloablaţie severă şi de pancitopenie, dar pot fi afectate şi sistemul nervos central, ficatul, plămânii şi tractul gastro-intestinal. Nu se cunoaşte un alt antidot la busulfan, în afară de transplantul de celule precursoare hematopoietice. În absenţa transplantului de celule precursoare haematopoietice, doza recomandată de Busulfan Accord poate constitui un supradozaj cu busulfan. Statusul hematologic trebuie monitorizat îndeaproape şi este necesară instituirea de măsuri energice de susţinere conform recomandărilor medicale. Există două rapoarte potrivit cărora busulfan este dializabil, astfel încât în caz de supradozaj trebuie avută în vedere dializa. Deoarece busulfan se metabolizează prin conjugarea cu glutation, trebuie avută 12      în vedere administrarea de glutation. Trebuie avut în vedere că supradozajul cu Busulfan Accord duce şi la creşterea expunerii la DMA. La om, principalele efecte toxice au fost hepatotoxicitatea şi efectele asupra sistemului nervos central (SNC). Modificările SNC preced oricare dintre reacţiile adverse mai severe. Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru supradozajul DMA. În caz de supradozaj, abordarea terapeutică include măsuri generale de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: sulfonaţi alchilici, codul ATC: L01AB01 Mecanism de acţiune Busulfan este un citotoxic puternic şi un agent alchilat bifuncţional. În mediu apos, eliberarea grupărilor metansulfonat produce ioni de carbon, care pot alchila ADN-ul, ceea ce se consideră a fi un important mecanism biologic pentru efectul său citotoxic. Siguranţa şi eficacitatea clinică Busulfan în asociere cu ciclofosfamida Adulţi Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea busulfan în asociere cu ciclofosfamidă în regimul BuCy2 anterior HPCT convenţional alogen şi/sau autolog provine din două studii clinice (OMC-BUS- 4 şi OMC-BUS-3). Au fost efectuate două studii prospective, cu un singur braţ, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu boli hematologice, dintre care majoritatea prezentau forme avansate de boală. Afecțiunile incluse au fost leucemia acută trecută de prima remisiune, la prima sau următoarea recădere, la prima remisiune (risc crescut) sau insuficienţa inducţiei; leucemia cronică mielogenă în fază cronică sau avansată; boală Hodgkin primar refractară sau recădere rezistentă la tratament sau limfom non-Hodgkin şi sindrom mielodisplazic. Pacienţii au fost tratați cu doze de 0,8 mg/kg busulfan, administrate în perfuzie la interval de 6 ore, în total 16 doze, urmate de administrarea de ciclofosfamidă în doză de 60 mg/kg o dată pe zi, timp de două zile (regim BuCy2). Parametrii principali de eficacitate în aceste studii au fost mieloablaţia, acceptarea grefei, recăderea şi supravieţuirea. În ambele studii, tuturor pacienţilor li s-a administrat o schemă de tratament de 16/16 doze de busulfan d. Nici un pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse legate de busulfan. Toţi pacienţii au prezentat mielosupresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor NAN a crescut la peste 0,5 x 109 /l în decurs de 13 zile (cu variaţii între 9-29 zile) la pacienţii cu transplant alogen (OMC-BUS 4) şi în decurs de 10 zile (cu variaţii între 8-19 zile) la pacienţii cu transplant autogen (OMC-BUS 3). La toţi pacienţii care au putut fi evaluaţi s-a efectuat transplantul. Nu s-a raportat nici rejet primar de grefă, nici rejet secundar de grefă. Mortalitatea generală şi mortalitatea fără recădere la peste 100 de zile post-transplant a fost de 13% (8/61), respectiv 10% (6/61) la pacienţii cu transplant alogen. În aceeaşi perioadă nu s-a înregistrat nici un deces la pacienţii cu transplant autogen. Copii şi adolescenţi Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea busulfan în asociere cu ciclofosfamidă în schema de tratament BuCy4 sau cu melfalan în schema de tratament BuMel, înaintea TCPH convenţional alogen şi/sau autolog provine din studiul clinic F60002 IN 101 G0. Pacienţilor li s-au administrat dozele menţionate la pct. 4.2. Toţi pacienţii au prezentat mielosupresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor NAN a 13      crescut la peste 0,5 x 109/l în decurs de 21 de zile (cu variaţii între 12-47 zile) la pacienţii cu transplant alogen şi în decurs de 11 zile (cu variaţii între 10-15 zile) la pacienţii cu transplant autogen. La toţi copiii şi adolescenţii care au putut fi evaluaţi s-a efectuat transplantul. Nu s-a raportat nici reject primar de grefă, nici reject secundar de grefă. 93% dintre pacienţii cu transplant alogen au prezentat chimerism complet. Nu s-a semnalat nici un deces din cauza tratamentului pe durata primelor 100 de zile post-transplant şi până la un an post-transplant. Busulfan în asociere cu fludarabina (FB) Adulţi Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea busulfan în asociere cu fludarabina (FB) înaintea TCPH alogen derivă din analiza din literatură a 7 studii publicate, implicând 731 pacienţi cu afecţiuni maligne mieloide şi limfoide, care au raportat utilizarea busulfan administrat intravenos în perfuzie zilnică unică şi nu în patru doze pe zi. Pacienţilor li s-a administrat o schemă de tratament pregătitor bazat pe administrarea fludarabinei, urmată imediat de o doză zilnică unică de 3,2 mg/kg busulfan, în 2 sau 3 zile consecutive. Doza totală de busulfan la fiecare pacient a fost cuprinsă între 6,4 mg/kg şi 9,6 mg/kg. Asocierea FB a a permis o mieloablaţie suficientă, modulată de intensitatea schemei de tratament pregătitor prin variaţia numărului de zile de administrare perfuzabilă a busulfanului. În majoritatea studiilor au fost raportate rate de implantare rapide şi complete la 80-100% dintre pacienţi. Majoritatea publicaţiilor au raportat un chimerism complet al donatorului în ziua +30 pentru 90-100% dintre pacienţi. Rezultatele pe termen lung au confirmat că eficacitatea a fost menţinută fără reacţii neaşteptate. Sunt disponibile datele provenite dintr-un studiu prospectiv, multicentric, de fază 2, recent încheiat care a inclus 80 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani, diagnosticaţi cu diverse afecţiuni hematologice maligne, la care s-a efectuat TCH alogen cu schema de tratament pregătitor de intensitate redusă cu FB (3 zile de tratament cu busulfan). În acest studiu, toţi pacienţii cu excepţia unuia singur au acceptat grefa, la un interval mediu de 15 zile (între 10 şi 23 zile) după TCH alogen. Incidenţa cumulată a restabilirii numărului de neutrofile în ziua 28 a fost de 98,8% (IÎ 95%, 85,7- 99,9%). Restabilirea numărului de trombocite s-a realizat după in interval mediu de 9 zile (între 1 şi 16 zile) după TCH alogen. Rata de SG la 2 ani a fost de 61,9% (IÎ 95%, 51,1-72,7%)]. La 2 ani, incidenţa cumulată a MFR a fost de 11,3% (IÎ 95%, 5,5-19,3%) şi cea a recăderii sau progresiei după TCH alogen a fost de 43,8% (IÎ 95, 31,1-55,7%). Estimarea Kaplan-Meier a SFB la 2 ani a fost de 49,9% (IÎ 95%, 32,6-72,7). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice A fost investigată farmacocinetica busulfan. Informaţiile prezentate privind metabolizarea şi eliminarea s-au bazat pe administrarea orală de busulfan. Farmacocinetica la adulţi Absorbţie Farmacocinetica busulfanului administrat intravenos a fost studiată la 124 de pacienţi evaluabili, la care s-au administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, în total 16 doze, administrate timp de patru zile. Doza de busulfan administrată prin perfuzie intravenoasă a devenit disponibilă imediat şi complet. S-a observat o expunere sanguină similară atunci când s-au comparat concentraţia plasmatică la pacienţii adulţi trataţi cu busulfan administrat oral şi intravenos în doză de 1 mg/kg, respectiv 0,8 mg/kg. Intervariabilitatea (VC=21%) şi intravariabilitatea (VC=12%) mică a pacienţilor la expunerea la busulfan au fost demonstrate prin analiza farmacocinetică realizată la 102 pacienţi. Distribuţie Volumul final de distribuţie Vz s-a încadrat între 0,62 şi 0,85 l/kg. Concentraţiile de busulfan în lichidul cefalorahidian sunt comparabile cu cele din plasmă, deşi probabil că acestea sunt insuficiente pentru activitatea anti-neoplazică. 14      Legarea reversibilă de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 7%, în timp ce legarea ireversibilă, în principal de albumină, a fost de aproximativ 32%. Metabolizare Busulfan este metabolizat prin conjugare cu glutation (spontan şi mediat de glutation-S-transferază). Compusul rezultat este metabolizat în continuare de ficat prin oxidare. Nici unul dintre metaboliţi nu se consideră a contribui semnificativ la eficacitate sau la toxicitate. Eliminare Clearance-ul total în plasmă s-a încadrat între 2,25 – 2,74 ml/minut/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost între 2,8 şi 3,9 ore. Aproximativ 30% din doza administrată se excretă în urină în decurs de 48 de ore, 1% reprezentând busulfan nemodificat. Eliminarea prin materiile fecale este neglijabilă. Legarea ireversibilă de proteine poate explica recuperarea incompletă. Nu este exclusă contribuţia de durată a metaboliţilor. Liniaritate Creşterea expunerii la busulfan proporţională cu doza a fost demonstrată după administrarea de busulfan intravenos în doză de până la 1 mg/kg. În comparaţie cu schema de administrare de patru ori pe zi, schema de administrare într-o doză zilnică unică este caracterizată de o concentraţie plasmatică maximă mai mare, absenţa acumulării medicamentului şi o perioadă liberă (fără busulfan circulant) între două administrări consecutive. Analiza datelor din literatură au permis o comparaţie a parametrilor farmacocinetice evaluați fie în cadrul aceluiaşi studiu, fie între studii şi au demonstrat că parametrii farmacocinetici nu se modifică, indiferent de doză sau de schema de administrare. Se pare că doza de busulfan recomandată, administrată intravenos, fie sub forma unei singure perfuzii (3,2 mg/kg), fie fracţionată în 4 perfuzii (0,8 mg/kg) a determinat o expunere plasmatică zilnică echivalentă, cu o variabilitate similară între pacienţi şi la acelaşi pacient. Ca rezultat, controlul ASC a busulfanului administrat intravenos în fereastra terapeutică nu este modificat, demonstrându-se o performanţă ţintă similară între cele două scheme de administrare. Relaţiile dintre farmacocinetică/farmacodinamie Literatura de specialitate referitoare la busulfan sugerează o fereastră terapeutică ASC între 900 şi 1500 μmol/l.minut per administrare (echivalent cu o expunere zilnică între 3600 şi 6000 μmol/l.minut). Pe durata studiilor clinice cu busulfan administrat intravenos în doze fracţionate de 0,80 mg/kg de patru ori pe zi, la 90% dintre pacienţi valorile ASC s-au situat sub limita superioară a ASC (1500 μmol/l.minut) şi la cel puţin 80% s-au situat în cadrul ferestrei terapeutice dorite (900- 1500 μmol/l.minut). O rată ţintă similară este obţinută la o expunere zilnică de 3600 – 6000 μmol/l.minut cu busulfan administrat intravenos în doză unică zilnică de 3,2 mg/kg. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă hepatică sau renală Nu au fost evaluate efectele disfuncţiei renale asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos. Nu au fost evaluate efectele disfuncţiei hepatice asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos. Cu toate acestea, acest grup populaţional poate prezenta un risc crescut de toxicitate hepatică. Nu s-a evidenţiat niciun efect al vârstei asupra clearance-ului busulfanului la administrarea de busulfan pe cale intravenoasă la pacienţi cu vârsta peste 60 de ani. Copii şi adolescenţi La copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între < 6 luni până la 17 ani s-a evidenţiat o variaţie continuă a clearance-ului, cuprinsă între 2,49 şi 3,92 ml/minut/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal s-a situat între 2,26 şi 2,52 ore.Variabilitatea inter- şi intra-pacienţi privind expunerea plasmatică au fost mai mici de 20%, respectiv 10%. A fost efectuată o analiză farmacocinetică a populaţiei la o cohortă ce a inclus 205 copii și adolescenți distribuiţi în mod adecvat în funcţie de greutatea corporală (între 3,5 şi 62,5 kg), caracteristicile biologice şi caracteristicile afecțiunilor (maligne sau benigne), astfel aceasă cohortă fiind 15      reprezentativă pentru eterogenitatea crescută a copiilor și adolescenților cărora urmează să li se efectueze un transplant convenţional de celule precursoare hematopoietice (HPTC). Acest studiu a demonstrat că greutatea corporală este covariabila predominantă în explicarea variabilităţii farmacocinetice a busulfanului la copii și adolescenți, în raport cu suprafaţa corporală sau vârsta. Doza recomandată pentru copii și adolescenți, conform detalierii de la punctul 4.2, a permis unei proporţii de 70 până la 90% dintre copiii și adolescenții cu greutatea ≥ 9 kg să atingă fereastra terapeutică (900- 1500 μmol/l.minut). Cu toate acestea, o mai mare variabilitate a fost observată la copii cu greutatea < 9 kg, ceea ce a determinat ca 60% dintre copii să atingă fereastra terapeutică (900-1500 μmol/l.minut). Pentru cei 40% dintre copiii cu greutatea < 9 kg din afara valorii urmărite, valoarea ASC a fost distribuită uniform sub sau peste limitele urmărite, ca urmare 20% fiecare < 900 şi > 1500 μmol/l.minut după 1 mg/kg. În această privinţă, pentru copiii cu greutatea < 9 kg, o monitorizare a concentraţiilor plasmatice de busulfan (monitorizare terapeutică a medicamentului) pentru ajustarea dozelor poate îmbunătăţi performanţa de atingere a valorii urmărite a busulfanului, în special la copiii de vârstă extrem de mică şi nou-născuţi. Relaţiile dintre farmacocinetică/farmacodinamie Transplanturile reuşite la toţi pacienţii pe parcursul studiilor de fază II sugerează că valorile ASC urmărite sunt adecvate. Apariţia BVOH nu a fost legată de supraexpunere. S-a observat o relaţie farmacocinetică/farmacodinamie între stomatite şi ASC la pacienţii cu transplant autolog şi între creşterea valorii bilirubinei şi ASC atât la pacienţii cu transplant autolog, cât şi la cei cu transplant alogen. 5.3 Date preclinice de siguranţă Busulfan este mutagen şi clastogen. Busulfan a fost mutagen în testele pe Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster şi orz. Busulfan a indus aberaţii cromozomiale in vitro (pe celula umană şi de rozătoare) şi in vivo (la rozătoare şi la om). S-au observat diverse aberaţii cromozomiale la celule prelevate de la pacienţi trataţi cu busulfan pe cale orală. Busulfan face parte dintr-o clasă de substanţe potenţial carcinogene prin mecanismul lor de acţiune. Pe baza informaţiilor obţinute la om, busulfanul a fost clasificat de IARC drept carcinogen uman. OMS a ajuns la concluzia că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. Datele disponibile obţinute la animale vin în sprijinul potenţialului carcinogen al busulfanului. Administrarea intravenoasă de busulfan la şoareci a dus la o creştere semnificativă a apariţiei de tumori timice şi ovariene. Busulfan este teratogen la şoareci, şobolani şi iepuri. Malformaţiile şi anomaliile au inclus modificări semnificative musculo-scheletice, creştereaîn greutate şi în dimensiune. La femelele de şoarece gestante, busulfan a produs sterilitate la nou născuţi, atât la cei de sex masculin cât şi la cei de sex feminin, din cauza absenţei celulelor germinale din testicule şi ovare. S-a dovedit că busulfan produce sterilitate la rozătoare. Busulfan a distrus ovocitele la femelele de şobolan şi a produs sterilitate la şoarecii şi hamsterii de sex masculin. Administrări repetate de DMA au dus la apariţia unor semne de toxicitate a ficatului, prima dintre acestea fiind creşterea valorii serice a enzimelor, urmată de modificări histopatologice ale hepatocitelor. Dozele mai mari pot produce necroză hepatică şi după o singură expunere mare se pot constata leziuni ale ficatului. DMA este teratogen la şobolani. Doze de 400 mg/kg şi zi de DMA administrate în timpul organogenezei au dus la importante anomalii de dezvoltare. Malformaţiile au inclus anomalii grave ale inimii şi/sau ale vaselor mari de sânge: trunchi comun arterial şi lipsa ductului arterial, coarctaţie a trunchiului pulmonar şi a arterelor pulmonare, defecte intraventriculare. Alte malformații frecvente au fost palatoschizis, anasarcă şi anomalii scheletice ale vertebrelor şi coastelor. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex feminin şi masculin. O singură doză de 2,2 g/kg administrată s.c. în ziua a 4-a de gestaţie a întrerupt sarcina la 100% dintre hamsterii testaţi. La şobolani, o doză zilnică de 450 mg/kg administrată timp de nouă zile a dus la inactivarea spermatogenezei. 16      6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Dimetilacetamidă Macrogol 400 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. A nu se utiliza seringi din policarbonat cu Busulfan Accord. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane: 18 luni Soluţia diluată: Stabilitatea chimică şi fizică după diluare în soluţie perfuzabilă de glucoză 5% sau în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru: - - 4 ore (inclusiv durata perfuziei) după diluare, atunci când este păstrată la 20°C - 25°C 15 ore după diluare, atunci când este păstrată la 2°C - 8°C, urmată de 3 ore la 20°C - 25°C (inclusiv durata perfuziei). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela soluţia diluată. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacoane din sticlă incoloră (tip I), prevăzute cu dop din cauciuc acoperit cu teflon și sigilate cu capsă detaşabilă din aluminiu, de culoare violet. Mărimi de ambalaj Ambalaj cu 1 flacon sau 8 flacoane cu 10 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Prepararea Busulfan Accord Trebuie avute în vedere procedurile pentru manipularea şi eliminarea corectă a medicamentelor împotriva cancerului. Toate procedurile de transfer trebuie să se facă cu respectarea strictă a tehnicilor aseptice, de preferinţă cu folosirea unei hote filtrante cu flux laminar vertical. Similar altor compuşi citotoxici, este necesară prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiei de busulfan: 17      - Se recomandă folosirea de mănuşi şi îmbrăcăminte de protecţie. - Dacă Busulfan Accord sau soluţia diluată de Busulfan Accord intră în contact cu pielea sau mucoasele, acestea se spală imediat cu apă din abundenţă. Calcularea cantităţii de Busulfan Accord de diluat şi a cantității de solvent Înainte de utilizare, Busulfan Accord trebuie diluat fie în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie în soluţie injectabilă de glucoză 5%. Cantitatea de solvent trebuie să fie de 10 ori mai mare decât volumul de Busulfan Accord, asigurând astfel că concentraţia finală de busulfan rămâne de aproximativ 0,5 mg/ml. De exemplu: Cantitatea de Busulfan Accord şi de solvent de administrat se calculează după cum urmează: pentru un pacient cu greutatea corporală Y kg:  Cantitatea de Busulfan Accord: Y (kg) x D (mg/kg) 6 (mg/ml) = A ml de Busulfan Accord care trebuie diluat Y: greutatea corporală a pacientului în kg D: doza de Busulfan Accord (vezi pct. 4.2 din RCP)  Cantitatea de solvent: (A ml Busulfan Accord) x (10) = B ml de solvent Pentru a prepara soluţia finală perfuzabilă, se adaugă (A) ml de Busulfan Accord la (B) ml de solvent (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%). Prepararea soluţiei perfuzabile  Busulfan Accord trebuie preparat de un profesionist din domeniul sănătăţii folosind tehnici de transfer sterile. Folosind o seringă care nu este din policarbonat, prevăzută cu un ac: - - trebuie extras volumul calculat de Busulfan Accord din fiolă. conţinutul seringii trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă (sau seringă) în care se află deja cantitatea calculată din solventul ales. Trebuie întotdeauna adăugat Busulfan Accord peste solvent, nu solvent peste Busulfan Accord. Busulfan Accord nu trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă care nu conţine soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%.  Soluţia diluată trebuie amestecată bine prin răsturnare de mai multe ori. După diluare, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine 0,5 mg busulfan. Busulfan Accord diluat este o soluţie limpede, incoloră. Instrucţiuni de utilizare Înaintea fiecărei perfuzii, se spală cu un jet cateterul autostatic folosind aproximativ 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%). Medicamentul rezidual nu trebuie introdus cu viteză în tubulatură, deoarece perfuzia rapidă cu Busulfan Accord nu a fost testată şi nu este recomandată. 18      Întreaga doză prescrisă de Busulfan Accord trebuie administrată în decurs de două sau trei ore, în funcţie de schema de tratament pregătitor. Cantităţi mici pot fi administrate în decurs de 2 ore folosind injectomate. În acest caz trebuie să se folosească seturi de perfuzie cu capacitate minimă adecvată (adică 0,3-0,6 ml), umplute cu soluţie de medicament înainte de începerea perfuziei propriu-zise cu Busulfan Accord şi apoi spălate cu jet de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%). Busulfan Accord nu trebuie administrat în perfuzie concomitent cu o altă soluţie cu administrare intravenoasă. Nu trebuie folosite seringi din policarbonat pentru manipularea Busulfan Accord. Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Poate fi utilizat doar dacă soluţia este limpede, fără nici un fel de particule. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia 8. NUMĂRUL/NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13585/2020/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - August 2016 Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2021 19