AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14198/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg echivalent la irinotecan 17,33 mg/ml. Un flacon a 2 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg (40 mg/2 ml). Un flacon a 5 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg (100 mg/5 ml). Un flacon a 15 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 300 mg (300 mg/15 ml). Un flacon a 25 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 500 mg (500 mg/25 ml). Un flacon a 50 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 1000 mg (1000 mg/50 ml). Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare ml conține sorbitol 45 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, de culoare galben pal, fără particule vizibile în suspensie, pH 3,0 - 3,8 și osmolalitatea 270 - 330 mOsmol/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Irinotecan Accord este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat: - - în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţi trataţi anterior cu medicamente antineoplazice pentru boala în stadiu avansat; în monoterapie la pacienţi la care tratamentul anterior cu 5-fluorouracil a eşuat. Irinotecan Accord în asociere cu cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor cu cancer colo-rectal metastazat care prezintă gena RAS non-mutantă şi care exprimă receptori pentru factorul de creştere epidermal (RFCE) şi cărora nu li s-a administrat anterior tratament pentru boala metastatică sau după eşecul terapiei cu citostatice care a inclus şi irinotecan (vezi pct. 5.1). 1 Irinotecan Accord în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienţi cu carcinom de colon sau rect metastazat. Irinotecan Accord în asociere cu capecitabină cu sau fără bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienţi cu carcinom colorectal metastazat. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Numai pentru adulţi. Soluţia perfuzabilă de Irinotecan Accord trebuie administrată în perfuzie într-o venă periferică sau centrală. Doze recomandate: În monoterapie (la pacienţi trataţi anterior) Doza recomandată de Irinotecan Accord este de 350 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 de minute, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi 6.6). Ca terapie asociată (la pacienţi netrataţi anterior) Siguranţa şi eficacitatea administrării Irinotecan Accord în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF) a fost evaluată în următoarele scheme terapeutice (vezi pct. 5.1). - Irinotecan Accord în asociere cu 5FU/AF în schema de administrare la fiecare 2 săptămâni Doza recomandată de Irinotecan Accord este 180 mg/m2, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 de minute, urmată de perfuzia cu acid folinic şi 5- fluorouracil. Pentru dozele şi modul de administrare în cazul asocierii cu cetuximab, a se vedea informaţiile pentru acest medicament. În mod obişnuit, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan, care a fost administrată în cadrul ultimelor cicluri de tratament din schema de administrare anterioară care a inclus irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat după cel puţin o oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab. Pentru dozele şi modul de administrare al bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab. Pentru dozele şi modul de administrare în cazul asocierii cu capecitabină, vă rugăm să consultaţi pct. 5.1 şi a se vedea punctele corespunzătoare din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Ajustarea dozelor: Irinotecan Accord trebuie administrat după remiterea corespunzătoare a tuturor reacţiilor adverse de grad 0 sau 1 conform sistemului de evaluare NCI-CTC (conform Criteriilor frecvente de toxicitate ale National Cancer Institute) şi când diareea apărută ca urmare a tratamentului s-a rezolvat complet. La începutul administrării perfuziilor ulterioare, dozele de Irinotecan Accord şi, când este cazul, de 5FU, trebuie scăzute în funcţie de cel mai mare grad al reacţiilor adverse observate în cazul perfuziei anterioare. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite refacerea după reacţiile adverse determinate de tratament. 2 În cazul apariţiei următoarelor reacţii adverse, dozele de Irinotecan Accord şi/sau 5FU trebuie scăzute cu 15 până la 20%, când este cazul: - 4), trombocitopenie şi leucopenie (grad 4)], - toxicitate hematologică [(neutropenie grad 4, neutropenie febrilă (neutropenie grad 3-4 şi febră grad 2- toxicitate non-hematologică (grad 3-4). Recomandările pentru modificarea dozelor de cetuximab în cazul administrării în asociere cu irinotecan trebuie efectuate conform informaţiilor despre medicament. A se vedea RCP pentru bevacizumab, pentru măsurile care trebuie luate la apariția reacțiilor adverse la medicament cauzate de bevacizumab. La pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, în cazul asocierii cu capecitabină, se recomandă scăderea dozei iniţiale de capecitabină la 800 mg/m2 de două ori pe zi, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. A se vedea, de asemenea, recomandările privind modificarea dozelor în cazul schemelor terapeutice cu administrare în asociere prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Durata tratamentului: Tratamentul cu Irinotecan Accord trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a bolii sau o toxicitate inacceptabilă. Grupe speciale de pacienţi: Pacienți cu insuficienţă hepatică: În monoterapie: doza iniţială de Irinotecan Accord trebuie stabilită în funcţie de bilirubinemie [până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)] la pacienţi cu status de performanţă ≤ 2. La aceşti pacienţi cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare de 50%, clearance-ul irinotecanului este redus (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de hepatotoxicitate este crescut. De aceea, la acest grup de pacienţi, trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. La pacienţi cu valori ale bilirubinemei de până la de 1,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată La pacienţi cu valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, doza - de Irinotecan Accord este 350 mg/m2. - recomandată de Irinotecan Accord este 200 mg/m2. - Irinotecan Accord (vezi pct 4.3 şi 4.4). Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu Irinotecan Accord în asociere. Pacienți cu insuficienţă renală: Nu se recomandă administrarea Irinotecan Accord la pacienţi cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost efectuate studii clinice la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Vârstnici: Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică la pacienţi vârstnici. Totuşi, la această grupă de pacienţi dozele trebuie stabilite cu atenţie, având în vedere incidenţa crescută a afectării funcţiilor biologice. La această grupă de pacienți se impune o monitorizare mai intensă (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Siguranța şi eficacitatea medicamentului Irinotecan nu au fost stabilite încă la copii și adolescenți. Nu există date disponibile. Mod de administrare Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului 3 Irinotecan Accord este citotoxic. Pentru informaţii privind diluarea, precauţiile speciale de eliminare precum şi alte informaţii privind manipularea vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Afecţiuni intestinale inflamatorii cronice şi/sau ocluzie intestinală (vezi pct. 4.4). Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Alăptarea (vezi pct. 4.4 și 4.6). Valori ale bilirubinemiei > de 3 ori decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4). Insuficienţă severă a măduvei osoase. Status de performanţă OMS > 2. - - - - - - - Utilizarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct 4.5). - Vaccinuri vii atenuate (vezi pct. 4.5). Pentru contraindicaţii suplimentare referitoare la cetuximab, bevacizumab sau capecitabină, a se vedea informaţiile privind aceste medicamente. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Irinotecan Accord trebuie administrat în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citostatice şi trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. Având în vedere natura şi incidenţa reacţiilor adverse, Irinotecan Accord trebuie prescris în următoarele cazuri numai după evaluarea beneficiului anticipat comparativ cu posibilele riscuri terapeutice: la pacienţi cu factori de risc, în special cei cu status de performanţă OMS = 2. în câteva cazuri rare, în care se apreciază că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările - - privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse (necesitatea unui tratament imediat şi de lungă durată a diareei, concomitent cu un consum crescut de lichide în cazul apariţiei diareei tardive). La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă în spital. În cazul în care Irinotecan Accord este utilizat în monoterapie, în general se recomandă o schemă terapeutică cu administrare la fiecare 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită monitorizarea mai atentă sau care prezintă un risc special de neutropenie severă, poate fi luată în considerare schema de administrare săptămânală (vezi pct. 5.1) Diaree tardivă Pacienţii trebuie să fie informaţi despre riscul de apariţie a diareei tardive, care apare după mai mult de 24 de ore de la administrarea de Irinotecan Accord şi în orice moment înainte de următorul ciclu de tratament. În cazul administrării în monoterapie, timpul median de apariţie a primului scaun diareic a fost în ziua 5 după perfuzia cu irinotecan. Pacienţii trebuie să se adreseze imediat medicului curant dacă apare diaree şi să înceapă imediat tratamentul adecvat. Pacienţii cu risc crescut de diaree sunt cei la care s-a administrat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză înainte de începerea tratamentului, cei cu status de performanţă ≥ 2 şi femeile. Dacă nu este tratată adecvat, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul prezintă concomitent neutropenie. Imediat după apariţia primului scaun diareic, pacientul trebuie să înceapă să consume cantităţi mari de soluţii de electroliţi şi trebuie iniţiat imediat tratamentul antidiareic adecvat. Acest tratament antidiareic va fi recomandat de către departamentul în care s-a administrat Irinotecan Accord. După externarea din spital, pacientul trebuie să obţină medicamentele prescrise pentru tratamentul diareei astfel încât să poată începe tratamentul imediat ce apare diareea. În plus, pacienţii trebuie să se adreseze medicului curant sau departamentului în cadrul căruia i se administrează Irinotecan Accord când/dacă apare diareea. 4 Tratamentul antidiareic recomandat de obicei constă în doze mari de loperamid (o doză iniţială de 4 mg şi apoi 2 mg la fiecare 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul scaun diareic şi nu trebuie modificat. În niciun caz loperamida nu trebuie administrat mai mult de 48 de ore consecutiv utilizând aceste doze, având în vedere riscul apariţiei ileusului paralitic, dar nici mai puţin de 12 ore. În plus faţă de tratamentul antidiareic, trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice cu spectru larg, în cazul în care diareea este însoţită de neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3). În plus faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei, în următoarele situaţii: - Diaree însoţită de febră, - Diaree severă (necesitând hidratare pe cale intravenoasă), - Diaree persistentă după 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă. Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar pacienţilor care au prezentat diaree tardivă în cadrul ciclurilor anterioare de tratament. La pacienţii care au avut diaree severă, se recomandă scăderea dozelor în cadrul ciclurilor de tratament ulterioare (vezi pct. 4.2). Hematologie În studiile clinice, frecvența neutropeniei de gradul 3 și 4 NCI CTC a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit iradiere abdominală/pelvină anterioară decât la cei care nu au primit o astfel de iradiere. Pacienții cu niveluri serice ale bilirubinei totale de referință de 1,0 mg/dL sau mai mult au avut, de asemenea, un risc semnificativ mai mare de a se confrunta în primul ciclu de neutropenie gradul 3 sau 4 decât cei cu niveluri ale bilirubinei de sub 1,0 mg/dL. Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în timpul tratamentului cu Irinotecan Accord. Pacienţii trebuie să fie atenţionaţi asupra riscului de apariţie a neutropeniei şi asupra semnificaţiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatura > 38°C şi numărul de neutrofile ≤ 1000 celule/mm3) necesită tratament urgent în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate pe cale intravenoasă. La pacienţii care au prezentat reacţii hematologice severe, se recomandă scăderea dozelor la administrările ulterioare (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu diaree severă prezintă risc crescut de infecţii şi toxicitate hematologică. La pacienţii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma completă. Insuficienţă hepatică Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu de tratament trebuie efectuate teste funcţionale hepatice. Trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, ca urmare a reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2), crescând astfel riscul de hematotoxicitate la această grupă de pacienţi. Irinotecan Accord nu trebuie administrat la pacienţi cu valori ale bilirubinemiei > de 3 ori decât LSVN (vezi pct. 4.3). Greaţă şi vărsături 5 Înainte de fiecare administrare a tratamentului cu Irinotecan Accord se recomandă tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii cu vărsături însoţite de diaree tardivă trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament. Sindrom colinergic acut Dacă apare sindrom colinergic acut (manifestat cu diaree precoce şi diferite alte semne și simptome cum sunt transpiraţii, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie să se administreze sulfat de atropină (250 micrograme subcutanat) cu excepţia cazurilor în care această procedură nu este clinic contraindicată (vezi pct. 4.8). Aceste simptome pot fi observate în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan, sunt considerate a fi legate de activitatea anticolinesterazică a compusului inițial, și se așteaptă să apară mai frecvent la doze mai mari de irinotecan. Este necesară precauţie la pacienţii cu astm bronşic. La pacienţii care au prezentat un sindrom colinergic acut sever, se recomandă utilizarea profilactică de sulfat de atropină concomitent cu dozele ulterioare de Irinotecan Accord. Tulburări respiratorii Boala pulmonară interstiţială, manifestată prin infiltrație pulmonară, apare mai puţin frecvent în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială se poate finaliza cu deces. Medicamentele pneumotoxice, radioterapia şi factorii de stimulare a coloniilor, constituie factori de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale. Pacienţii cu factori de risc trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea simptomelor respiratorii înainte şi în timpul tratamentului cu irinotecan. Extravazare Deși irinotecan nu este cunoscut ca o substanță vezicantă, trebuie luate măsuri pentru a evita extravazarea, precum și urmărirea apariției semnelor de inflamație la locul injectării. Dacă apare extravazarea, se recomandă spălarea la locul administrării și aplicarea locală de gheață. Vârstnici Având în vedere frecvenţa mai mare a afectării funcţiilor biologice la vârstnici, în special a funcţiei hepatice, stabilirea dozelor de Irinotecan Accord trebuie efectuată cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2). Boală inflamatorie intestinală cronică și/sau obstrucţie intestinală Aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu Irinotecan Accord până ce obstrucţia intestinală nu este rezolvată (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală Au fost observate creșteri ale creatininei serice sau ureei sanguine. Au existat cazuri de insuficiență renală acută. Aceste evenimente au fost atribuite, în general complicații ale infecției sau deshidratări, legate de greață, vărsături sau diaree. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de disfuncție renală din cauza sindromului de liză tumorală. Terapia cu radiații 6 Pacienții care au primit anterior iradiere pelvină/abdominală prezintă risc crescut de mielosupresie în urma administrării de irinotecan. Medicii trebuie sa fie precauți în tratarea pacienților cu iradiere prealabilă extensivă (de exemplu, > 25% din măduva osoasă iradiată și în decurs de 6 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu irinotecan). Ajustarea dozei se poate aplica la această grupă de pacienți (vezi pct 4.2). Tulburări cardiace Evenimente legate de ischemia cardiacă au fost observate după terapia cu irinotecan, în special la pacienții cu afecțiuni cardiace pre-existente, alți factori de risc pentru bolile cardiace sau chimioterapie citotoxică anterioară (vezi pct. 4.8). În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați cu atenție și trebuie minimalizați toți factorii de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Tulburări vasculare Irinotecanul a fost rareori asociat cu evenimente tromboembolice (embolie pulmonară, tromboză venoasă, și tromboembolismul arterial) la pacienți care prezintă factori de risc multipli, în plus față de neoplasmul de bază. Pacienții cu activitate a UGT1A1 redusă Pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1, cum ar fi pacienții cu sindrom Gilbert (de exemplu, homozigoți pentru variantele UGT1A1*28 sau *6) prezintă un risc crescut de neutropenie și diaree severă după tratamentul cu irinotecan. Acest risc crește odată cu doza de irinotecan. Deși nu a fost stabilită o reducere precisă a dozei inițiale, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de irinotecan pentru pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1, în special pacienții cărora li se administrează doze >180 mg/m² sau pacienții debilitați. Trebuie luate în considerare ghidurile clinice aplicabile pentru recomandările privind dozele la această populație de pacienți. Dozele ulterioare pot fi crescute în funcție de toleranța individuală a pacientului la tratament. Genotiparea UGT1A1 poate fi utilizată pentru a identifica pacienții cu risc crescut de neutropenie și diaree severă; cu toate acestea, utilitatea clinică a genotipării pre-tratament este incertă, deoarece polimorfismul UGT1A1 nu ține cont de toată toxicitatea observată în urma tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 5.2). Altele Cazuri puţin frecvente de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă circulatorie au fost observate la pacienţi care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau vărsături, sau sepsis. Administrarea concomitentă de irinotecan cu inhibitori (de exemplu ketoconazol) sau inductori puternici ai izoenzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, apalutamidă) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Contracepția la femeile aflate la vârsta fertilă/pacienți de sex masculin: Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacientelor aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive extrem de eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după ultima doză de irinotecan. Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacienților cu partenere aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de irinotecan (vezi pct. 4.6). Alăptarea 7 Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Irinotecan Accord (vezi pct. 4.3 și 4.6). Atenționări privind excipienții: Acest medicament conține sorbitol (vezi pct. 2). Sorbitolul este o sursă de fructoză. Pacienților cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar. Este posibil ca sugarii și copiii mici (cu vârsta mai mică de 2 ani) să nu fi fost încă diagnosticați cu IEF. Medicamentele (care conțin fructoză) administrate intravenos pot avea efecte cu potențial letal la persoane cu IEF și nu trebuie administrate la această populație decât dacă există o necesitate clinică foarte mare și nu sunt disponibile tratamente alternative. Antecedente detaliate cu privire la simptomele de IEF trebuie colectate de la fiecare pacient înainte de a i se administra acest medicament. Acest medicament conţine sodiu < 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3) Sunătoarea: scăderea concentrației plasmatice a metabolitului irinotecanului, SN-38. În cadrul unui studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în care a fost administrat irinotecan 350 mg/m2 concomitent cu 900 mg sunătoare (Hypericum perforatum), s-a observat o reducere de 42% a concentrației plasmatice a metabolitului activ al irinotecanului, SN-38. În consecință, nu trebuie administrată sunătoare concomitent cu irinotecan. Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (de exemplu, vaccinul pentru febra galbenă):: Riscul de infecție generalizată asociată cu vaccinurile poate fi fatal. Utilizarea concomitentă este contraindicată în timpul tratamentului cu irinotecan și timp de 6 luni după întreruperea chimioterapiei. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactive; cu toate acestea, răspunsul poate fi diminuat. Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4) Administrarea concomitentă de irinotecan cu inhibitori sau inductori puternici ai citocromului P450 3A4 (CYP 3A4) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4): Medicamente puternic inductoare ale citocromului CYP 3A4 și/sau ale UGT1A1 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină sau apalutamidă): Risc de scădere a expunerii la irinotecan, SN-38 și SN-38 glucuronoconjugat şi reducerea efectelor farmacodinamice. Câteva studii au demonstrat faptul că administrarea concomitentă de medicamente anticonvulsivante inductoare ale CYP3A4 determină scăderea expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat şi reducerea efectelor farmacodinamice. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost evidențiate prin scăderea ASC a SN-38 şi SN-38G cu 50% sau mai mult. În plus față de inducția enzimelor citocromului CYP3A4, creșterea glucuronoconjugării şi creșterea excreției biliare pot avea un rol în reducerea expunerii la irinotecan şi metaboliții acestuia. De asemenea, în cazul fenitoinei, menționăm riscul de exacerbare a convulsiilor ce rezultă din scăderea absorbției digestive a fenitoinei prin intermediul medicamentelor citotoxice. Inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4: (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează, claritromicină, eritromicină, telitromicină): Un studiu a demonstrat faptul că administrarea concomitentă cu ketoconazol a determinat scăderea ASC a APC cu 87% şi creșterea ASC a SN-38 cu 109% comparativ cu irinotecan administrat în monoterapie. 8 Inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir, ketoconazol, regorafenib) Risc de creștere a expunerii sistemice a SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Medicul trebuie să aibă în vedere acest lucru, dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată. Alți inhibitori ai citocromului CYP 3A4: (de exemplu, crizotinib, idelalisib) Risc de creștere a toxicității irinotecanului din cauza scăderii metabolizării irinotecanului de crizotinib sau idelalisib. Avertisment privind utilizarea Antagoniști de vitamina K: risc crescut de hemoragie și evenimente trombotice în cazul bolilor tumorale. Dacă sunt indicați antagoniști de vitamină K, trebuie monitorizat mai frecvent INR-ul (International Normalised Ratio). Asocieri de luat în considerare Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus): imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare. Blocante neuromusculare: Nu poate fi exclusă existența unor interacțiuni între irinotecan şi blocantele neuromusculare. Deoarece prezintă activitate anticolinesterazică, medicamentele cu activitate anticolinesterazică pot prelungi efectele curarizante ale suxametoniului şi pot antagoniza blocul neuromuscular determinat de medicamentele nedepolarizante. Alte asocieri 5-fluorouracil/acid folinic: Administrarea în asociere 5-fluorouracil/acid folinic în cadrul schemei terapeutice cu această asociere nu modifică farmacocinetica irinotecanului. Bevacizumab: Rezultatele dintr-un studiu de interacțiune medicamentoasă specifică nu au demonstrat nici un efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii irinotecan și a metabolitului său activ, SN-38. Cu toate acestea, acest lucru nu exclude o creștere a toxicității datorită proprietăților lor farmacologice. Cetuximab: Nu există dovezi privind faptul că cetuximabul influențează profilul de siguranță al irinotecanului sau invers. Medicamente antineoplazice (inclusiv flucitozina ca pro-medicament pentru 5-fluorouracil) Reacțiile adverse la irinotecan, precum mielosupresia, pot fi exacerbate de către alte medicamente antineoplazice care au un profil similar de reacții adverse. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Contracepția Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive extrem de eficiente în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după ultima doză de irinotecan (vezi pct. 4.4). Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacienților cu partenere aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de irinotecan (vezi pct. 4.4). Sarcina 9 Datele provenite din utilizarea irinotecanului la femeile gravide sunt limitate. Irinotecanul a avut efecte embriotoxice și teratogene la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor din studiile la animale și a mecanismului de acțiune al irinotecanului, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, cu excepția cazului în care este absolut necesar. Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să înceapă administrarea irinotecanului până la excluderea posibilității unei sarcini. Sarcina trebuie evitată dacă oricare dintre parteneri este tratat cu irinotecan. Alăptarea Datele disponibile sunt limitate, dar au sugerat că iritonecanul și metabolitul acestuia se excretă în laptele uman. În consecinţă, având în vedere posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Fertilitatea Nu există date privind efectul irinotecanului asupra fertilității la om. La animale, reacțiile adverse ale irinotecanului asupra fertilității puilor au fost documentate (vezi pct. 5.3). Înainte de inițierea administrării Irinotecan Accord, luați în considerare efectuarea de recomandări pentru pacienți cu privire la conservarea gameților. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Irinotecan Accord are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei ameţelilor sau tulburărilor de vedere în decursul a 24 de ore după administrarea Irinotecan Accord şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar astfel de simptome. 4.8 Reacţii adverse STUDII CLINICE Datele privind reacțiile adverse au fost colectate extensiv din studiile în cancerul colorectal metastazat; frecvențele sunt prezentate mai jos. Se estimează că reacțiile adverse pentru celelalte indicații sunt similare reacțiilor adverse prezentate de pacienții cu cancer colorectal. Reacțiile adverse cele mai frecvente (≥ 1/10) ale irinotecanului de limitare a dozei sunt diareea tardivă (care apare la mai mult de 24 de ore după administrare) și tulburările sanguine, inclusiv neutropenie, anemie și trombocitopenie. Neutropenia este un efect toxic care limitează doza. Neutropenia a fost reversibilă și nu a fost cumulativă; numărul mediu de zile până la nadir a fost 8 zile, indiferent de utilizarea irinotecanului în monoterapie sau în terapie combinată. Foarte frecvent a fost observat sindromul colinergic acut tranzitoriu sever. Principalele simptome au fost diareea precoce și diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, transpirații, mioză și hipersalivație care apar în timpul sau în primele 24 de ore după perfuzia cu irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct 4.4). MONOTERAPIE Următoarele reacții adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de irinotecan au fost raportate la 765 de pacienți, la doza recomandată de 350 mg / m² în monoterapie. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1 / 1000 și <1/100), rare (≥1 / 10000 și <1 / 1000), și foarte rare (<1/10000); necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 10 Reacțiile adverse raportate la irinotecan în monoterapie (350 mg/m2 în schema de administrare la fiecare 3 săptămâni) Categoria de frecvență Reacția adversă Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări hematologice și limfatice Frecvente Foarte frecvente Frecvente Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Foarte frecvente Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Infecție Neutropenie, anemie Trombocitopenie, neutropenie febrilă Scădere a apetitului alimentar Sindrom colinergic Diaree, vărsături, greață, dureri abdominale Constipație Alopecie (reversibilă) Inflamație la nivelul mucoaselor, febră, astenie Creștere a creatininemiei, creștere a valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST), creștere a bilirubinemiei, creștere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline Descrierea reacțiilor adverse selectate (în monoterapie) Diaree severă a fost observată la 20% dintre pacienții care respectă recomandările privind gestionarea diareii. Dintre ciclurile evaluabile, 14% au diaree severă. Timpul median până la apariția primului scaun lichid a fost în ziua 5 după perfuzia cu irinotecan. Greață și vărsături au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu antiemetice. Constipația a fost observată la mai puțin de 10% dintre pacienți. Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 18% au avut un număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3; inclusiv 7,6%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei până în ziua 22. Neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienți și la 1,7% din cicluri. Infecțiile au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienți (2,5% din cicluri) și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienți (1,1% din cicluri), și a avut ca rezultat decesul în 2 cazuri. Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienți (8% cu hemoglobina <8 g / dl și 0,9% cu hemoglobina <6,5 g / dl). Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienți și 1,8% din cicluri cu 0,9%, cu numărul trombocitelor ≤50,000 celule/mm3 și 0,2% din cicluri. Aproape toți pacienții au prezentat o recuperare până în ziua 22. Sindromul colinergic Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat la 9% dintre pacienții tratați în monoterapie. Astenia a fost severă la mai puțin de 10% dintre pacienții tratați în monoterapie. Relația de cauzalitate cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar. Pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă, a apărut la 12% dintre pacienții tratați în monoterapie. Teste de laborator Creșteri tranzitorii și ușoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate la 9,2%, 8,1% și respectiv 1,8% dintre pacienți, în absența metastazelor hepatice 11 progresive. Creșteri tranzitorii și ușoare până moderate ale valorilor serice ale creatininei au fost observate la 7,3% dintre pacienți. TERAPIA ASOCIATĂ Reacţiile adverse prezentate la acest punct au fost raportate pentru irinotecan. Nu există dovezi că cetuximab influenţează profilul de siguranţă al irinotecanului sau invers. În cazul asocierii cu cetuximab, reacţiile adverse raportate în plus au fost reacţii adverse anticipate pentru cetuximab (precum dermatita acneiformă, 88% din cazuri). Pentru informaţii privind reacţiile adverse raportate în cazul administrării irinotecan în asociere cu cetuximab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cetuximab. Reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în plus faţă de cele raportate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau reacţii adverse raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Foarte frecvente, toate gradele de reacţii adverse: tromboză/embolie; Frecvente, toate gradele de reacţii adverse: hipersensibilitate, ischemie miocardică/infarct miocardic; Frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse ale capecitabinei, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină. Reacţiile adverse de gradul 3 şi gradul 4 raportate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, în plus faţă de cele observate pentru capecitabină în monoterapie sau faţă de cele raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi gradul 4: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială şi ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse determinate de capecitabină și bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi pentru bevacizumab. Gradul 3 de hipertensiune arterială a fost principalul risc semnificativ implicat cu adăugarea de bevacizumab la irinotecan/5-FU/AF in bolus. În plus, a existat o mică creștere în grad 3/4 a evenimentelor adverse de chimioterapie; diaree și leucopeniei cu acest regim, comparativ cu pacienții care au primit în bolus irinotecan/5-FU/AF. Pentru alte informații privind reacțiile adverse în asociere cu bevacizumab, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab. Irinotecanul a fost studiat în asociere cu 5-FU și AF pentru cancerul colorectal metastazat. Datele privind siguranța privind reacțiile adverse din studiile clinice demonstrează observarea foarte frecventă a de evenimente adverse de gradul 3 sau 4 NCI, legate posibil sau probabil de evenimente adverse ale sângelui și tulburări ale sistemului limfatic, tulburări gastro-intestinale și afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat (clasificare MedDRA pe sisteme și organe). Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil determinate de administrarea irinotecan au fost raportate la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF în schema terapeutică cu administrarea unei doze recomandate de 180 mg/m2 la fiecare două săptămâni. Reacțiile adverse raportate la irinotecan în terapia asociată (180 mg/m2 în schema de administrare la 2 săptămâni) Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări hematologice și limfatice Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Categoria de frecvență Reacția adversă Frecvente Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Infecții Trombocitopenie, neutropenie, anemie Neutropenie febrilă Scădere a apetitului alimentar Foarte frecvente Sindrom colinergic 12 Tulburări gastrointestinale Investigații diagnostice Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Diaree, vărsături, greață Dureri abdominale, constipație Creștere a valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST), creștere a valorilor bilirubinemiei și a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline Alopecie (reversibilă) Inflamație la nivelul mucoaselor, astenie Febră Descrierea reacțiilor adverse selectate (terapie asociată) Diaree severă a fost observată la 13,1% dintre pacienții care urmează recomandările pentru gestionarea diareii. Dintre ciclurile evaluabile, 3,9% au diaree severă. A fost observată o incidență mai mică de greață și vărsături severe (2,1% și 2,8% dintre pacienți). Constipația cauzată de administrarea de irinotecan și loperamidă a fost observată la 3,4% dintre pacienți. Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 9,8% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 67,3% au avut un număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3, inclusiv 2,7%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei în termen de 7-8 zile. Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienți și la 0,9% din cicluri. Infecțiile au apărut la aproximativ 2% dintre pacienți (0,5% din cicluri) și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienți (0,5% din cicluri), și a avut ca rezultat decesul într-un caz. Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienți (2,1%, cu hemoglobina <8 g/dL). Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienți și 21,8% din cicluri. Nu a fost observată trombocitopenie severă (<50000 celule/mm3). Sindromul colinergic acut Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat la 1,4% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Astenia a fost severă la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Relația de cauzalitate cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar. Pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă, a apărut la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Testele de laborator Valori serice tranzitorii (clasele 1 și 2) ale SGOT, SGPT, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate la 15%, 11%, 11% și respectiv 10% dintre pacienți, în absența metastazelor hepatice progresive. Valori tranzitorii de gradul 3 au fost observate la 0%, 0%, 0% și respectiv 1% dintre pacienți. Nu s-a observat niciun grad 4. Creșteri ale amilazei și/sau lipazei au fost foarte rar raportate. Au fost raportate cazuri rare de hipokaliemie și hiponatremie în principal legate de diaree și vărsături. ALTE EVENIMENTE ADVERSE RAPORTATE ÎN STUDII CLINICE PENTRU IRINOTECAN, CU SCHEMA DE ADMINISTRARE SĂPTĂMÂNALĂ Următoarele evenimente suplimentare legate de medicament au fost raportate în studii clinice cu irinotecan: durere, sepsis, afectare anorectală, infecție gastro-intestinală cu candida, hipomagnezemie, erupție cutanată tranzitorie, semne cutanate, tulburări de mers, confuzie, cefalee, sincopă, hiperemie facială, bradicardie, infecție de tract urinar, mastodinie, valoare serică crescută a gama‑glutamiltransferazei, extravazare și sindrom de liză tumorală, tulburări cardiovasculare (angină pectorală, stop cardiac, infarct miocardic, ischemie miocardică, tulburare vasculară periferică, tulburare vasculară) și evenimente tromboembolice (tromboză arterială, infarct cerebral, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie periferică, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză și moarte subită) (vezi pct. 4.4). 13 SUPRAVEGHEREA DUPĂ PUNEREA PE PIAȚĂ Frecvențele din supravegherea de după punerea pe piață nu sunt cunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile). Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastro-intestinale Termen preferat Colită pseudomembranoasă, dintre care una a fost documentată bacteriologic (Clostridium difficile) Sepsis Infecții fungice* Infecții virale† Trombocitopenie cu anticorpi antitrombocitari Hipersensibilitate Reacție anafilactică Deshidratare (din cauza diareei și vărsăturilor) Hipovolemie Tulburări de vorbire, în general de natură tranzitorie, în unele cazuri, evenimentul a fost atribuit sindromului colinergic observat în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan Parestezie Contracții musculare involuntare Hipertensiune arterială (în timpul sau după perfuzie) Insuficiență cardiocirculatorie‡ Hipotensiune arterial㇠Boala pulmonară interstițială, prezentată sub formă de infiltrate pulmonare, este mai puțin frecventă în timpul terapiei cu irinotecan; au fost raportate reacții precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4). Dispnee (vezi pct. 4.4) Sughiț Obstrucție intestinală Ileus: au fost raportate, de asemenea, cazuri de ileus fără colită anterioară Megacolon Hemoragie gastro-intestinală Colită; în unele cazuri, colita a fost complicată cu ulcerație, sângerare, ileus sau infecție. Tiflită Colită ischemică Colită ulcerativă Creștere a concentrației plasmatice a enzimelor pancreatice, simptomatică sau asimptomatică a Perforație intestinală 14 Tulburări hepatobiliare Hepatită steatozică Steatoză hepatică Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Reacții cutanate Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Crampe Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Insuficiență renală și insuficiență renală acută, în special la pacienții cu infecții și/sau care prezintă depleție lichidiană din cauza toxicităților gastro- intestinale severe.‡ Insuficiență renal㇠Reacții la nivelul locului de perfuzare Creștere a amilazemiei Creștere a lipazemiei Hipokaliemie Hiponatremie legată în principal de diaree și vărsături Creșterea valorilor serice ale transaminazelor (adică AST și ALT) în absența metastazelor hepatice progresive a fost raportată foarte rar. * de exemplu pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, aspergiloză bronhopulmonară, candidoză sistemică. † de exemplu Herpes zoster, gripă, reactivare a hepatitei B, colită cu citomegalovirus. ‡Au fost observate cazuri mai puțin frecvente de insuficiență renală, hipotensiune arterială sau insuficiență cardiocirculatorie la pacienții care au manifestat episoade de deshidratare asociată cu diaree și/sau vărsături sau sepsis. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la aproximativ două ori dozele recomandate, care se pot finaliza cu deces. Cele mai importante reacţii adverse raportate au fost neutropenia severă şi diarea severă. Tratament Nu este cunoscut un antidot pentru Irinotecan Accord. Trebuie instituite măsuri suportive pentru a preveni deshidratarea prin diaree şi pentru a trata complicaţiile infecţioase. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 15 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice; inhibitor al topoizomerazei I codul ATC: L01CE02 Mecanism de acțiune Date experimentale Irinotecan este un derivat semisintetic al camptotecinei. Este un medicament antineoplazic care acţionează ca inhibitor specific al ADN- topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor este metabolizat de carboxilesterază la SN-38, care s-a constatat că este mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I purificată şi prezintă activitate citotoxică mai puternică decât irinotecanul asupra câtorva linii celulare tumorale la murine şi om. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce leziuni ale ADN monocatenar care blochează furca de replicare a ADN-ului şi sunt responsabile pentru activitatea citotoxică. S-a constatat că această activitate citotoxică este dependentă de timp şi a fost specifică fazei S. In vitro, s-a constat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt recunoscuţi eficace de către mecanismul de rezistenţă polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina-P şi prezintă activitate citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi vinblastină. În plus, irinotecanul are un spectru larg de activitate antitumorală in vivo asupra modelelor tumorale murine (adenocarcinom de duct pancreatic P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care exprimă MDR mediată de glicoproteina-P (leucemie P388 rezistentă la vincristină şi doxorubicină). Pe lângă activitatea antitumorală a irinotecanului, efectul farmacologic cel mai relevant al irinotecanului este inhibarea acetilcolinesterazei. Date clinice Terapie asociată ca tratament de primă linie a carcinomului colorectal metastazat În asociere cu acid folinic şi 5-fluorouracil A fost efectuat un studiu clinic de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, netrataţi anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică la două săptămâni (vezi pct. 4.2) sau cea săptămânală. În cazul schemei de tratament la două săptămâni, în ziua 1, administrarea de clorhidat de irinotecan trihidrat în doză de 180 mg/m2 o dată la fiecare 2 săptămâni este urmată de perfuzie cu acid folinic (200 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi 5-fluorouracil (400 mg/m2 în bolus intravenos, urmat de 600 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt administrate în aceleaşi doze şi scheme de tratament. În schema terapeutică săptămânală, administrarea de irinotecan în doză de 80 mg/m2 este urmată de perfuzie cu acid folinic (500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi apoi de 5-fluorouracil (2300 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore) la distanţă de 6 săptămâni. În studiul cu terapie asociată cu cele două scheme de tratament prezentate mai sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi: Tratamente asociate (n=198) Schemă terapeutică săptămânală (n=50) Schemă terapeutică la 2 săptămâni (n=148) 16 Irinotecan +5FU/AF 5FU/AF Irinotecan +5FU/AF 5FU/AF Irinotecan +5FU/AF 5FU/AF 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p<0,001 p=0,045 p=0,005 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 NS 8,9 8,8 p=0,001 6,7 9,3 9,5 p<0,001 9,3 NS 8,6 p=0,043 6,2 8,3 6,7 5,6 NS 8,5 p=0,003 p<0,001 5,3 3,8 NS 5,4 5,0 5,1 3,0 Rata de răspuns (%) Valoare p Valoarea mediană a timpului până la progresie (luni) Valoare p Durată mediană a răspunsului (luni) Valoare p Durată mediană a răspunsului şi stabilizare (luni) Valoare p Valoare mediană a timpului până la eşecul tratamentul ui (luni) Valoare p Supravieţui re mediană (luni) Valoare p p=0,0014 NS P<0,001 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracil AF: acid folinic NS: nesemnificativ *: Conform protocolului de analiză populaţională În cazul schemei de tratament săptămânal, incidenţa diareei severe a fost 44,4% la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi 25,6% la pacienţii trataţi cu 5FU/AF în monoterapie. Incidenţa neutropeniei severe (număr de neutrofile < 500 celule/mm3) a fost 5,8% la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi la 2,4% din pacienţii trataţi cu 5FU/AF în monoterapie. În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere decât în grupul tratat cu 5FU/AF în monoterapie (p=0,046). 17 Calitatea vieţii a fost evaluată în cadrul acestui studiu clinic de fază III utilizându-se chestionarele EORTC QLQ-C30. Timpul până la deterioararea definitivă a apărut în mod constant mai târziu în grupul tratat cu irinotecan. Evoluţia Stării Generale de Sănătate/Calităţii vieţii a fost uşor mai bună în grupul tratat cu irinotecan în asociere, deşi nesemnificativ, demonstrând faptul că eficacitatea irinotecanului utilizat în asociere poate fi obţinută fără a afecta calitatea vieţii. În asociere cu bevacizumab Un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat administrarea bevacizumab în asociere cu irinotecan/5FU/AF ca tratament de primă linie a carcinomului de colon sau rect metastazat (studiu AVF2107g). Asocierea bevacizumab la irinotecan/5FU/AF a determinat creşterea semnificativă statistic a supravieţuirii generale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravieţuirea generală, a fost observat la toate subgrupurile pre-specificate de pacienţi, incluzând cele definite prin vârstă, sex, status de performanţă, localizarea tumorii primare, număr de organe afectate şi durata bolii metastazate. A se vedea, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab. Rezultatele privind eficacitatea obţinute în cadrul studiului AVF2107g sunt prezentate în tabelul de mai jos. AVF2107g Braţ 1 Irinotecan/5FU/AF +placebo Braţ 2 Irinotecan/5FU/AF +bevacizumaba Număr de pacienţi Supravieţuire generală Valoare mediană a timpului (luni) Interval de încredere 95% 411 402 15,6 14,29 – 16,99 20,3 18,46 – 24,18 Risc relativb Valoare p Supravieţuire fără progresie Valoare mediană a timpului (luni) Risc relativ Valoare p Rata de răspuns general Procent (%) IÎ 95% Valoare p Durata răspunsului Valoarea mediană a timpului (luni) Percentila 25–75 (luni) a5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. b Comparativ cu braţul de control. În asociere cu cetuximab 6,2 34,8 30,2 – 39,6 7,1 4,7 – 11,8 0,660 0,00004 10,6 0,54 0,0001 44,8 39,9 – 49,8 0,0036 10,4 6,7 – 15,0 EMR 62 202-013: acest studiu randomizat efectuat la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat la care nu s-a administrat anterior tratament pentru boala metastatică, a comparat asocierea cetuximab şi irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) în perfuzie (599 de pacienţi) cu cetuximab în monoterapie (599 de pacienţi). Procentul de pacienţi cu tumori care prezintă KRAS de tip sălbatic în populaţia de pacienţi evaluaţi a fost 64%. Datele de eficacitate rezultate din acest studiu sunt prezentate în tabelul de mai jos: 18 Populaţie generală Populaţie care prezintă gena KRAS de tip sălbatic Variabilă/statistică Cetuximab în asociere cu FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Cetuximab în asociere cu FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) RRO % (IÎ 95%) Valoarea p SFP 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) 0,0038 0,0025 Risc relativ (IÎ 95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) Valoare p 0,0479 0,0167 IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan în asociere cu 5-FU/FA în perfuzie, RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau parţial), SFP = timp de supravieţuire fără progresia bolii. În asociere cu capecitabină Datele rezultate în cadrul unui studiu clinic controlat de fază III (CAIRO), randomizat, susţin utilizarea de capecitabină în doza iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan ca tratament de primă linie, la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat. 820 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1) şi ca tratament de a treia linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În tratamentul de primă linie, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii la populaţia în intenţie de tratament a fost 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1 -6,2 luni) pentru grupul de tratament cu capecitabină în monoterapie şi 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3 luni) (pentru XELIRI) pentru grupul de tratament cu capecitabină în asociere cu irinotecan (p=0,0002). Date provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu clinic de fază II, multicentric, randomizat, controlat (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab în tratamentul de primă linie la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat. 115 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o perioadă liberă de 7 zile), irinotecan (200 mg/m2 în perfuzie cu durata de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg în perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi a fost randomizat pentru a li se administra capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o perioadă liberă de 7 zile), oxaliplatină (130 mg/ m2 în perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg în perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni la populaţia în intenţie de tratament a fost de 80% (capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI în asociere cu bevacizumab) faţă de 74% (XELOX în asociere cu bevacizumab). Rata de răspuns general (răspuns complet 19 plus răspuns parţial) a fost de 45% (XELOX în asociere cu bevacizumab) faţă de 47% (XELIRI în asociere cu bevacizumab). Administrare în monoterapie ca tratament de linia a doua în carcinomul colorectal metastazat Au fost efectuate studii clinice de fază II/III la mai mult de 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, care nu a răspuns la tratamentul anterior cu 5-FU, utilizând schema de tratament cu administrare la 3 săptămâni. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienţi pentru care la înrolarea în studiu, era documentată progresia bolii în cazul tratamentului cu 5-FU. Fază III Irinotecan în comparaţie cu tratment suportiv Irinotecan n=183 Tratament suportiv Valori p Irinotecan în comparaţie cu 5FU Irinotecan n=127 5FU Valori p n=90 NA NA n=129 33,5* 26,7 p=0,03 36,2*) 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 Supravieţuire fără progresie 6 luni (%) Supravieţuire la 12 luni (%) Valoare mediană a supravieţuirii (luni) NA: nu este cazul *: Diferenţă semnificativă statistic În carul studiilor de fază II, efectuate la 455 de pacienţi cu schema de tratament cu administrare la 3 săptămâni, supravieţuirea fără progresie la 6 luni a fost 30% şi supravieţuirea mediană a fost 9 luni. Timpul mediu până la progresie a fost 18 săptămâni. În plus, au fost efectuate studii de fază II necomparative, în care au fost incluşi 304 pacienţi la care s-a utilizat schema de tratament cu administrare săptămânală, cu doze de 125 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă în decurs de 90 de minute timp de 4 săptămâni consecutive, urmate de 2 săptămâni pauză. În cadrul acestor studii, timpul median până la progresie a fost 17 săptămâni şi supravieţuirea mediană a fost 10 luni. Un profil de siguranţă similar a fost observat în cazul schemei de tratament cu administrare săptămânală la 193 de pacienţi cu doza iniţială de 125 mg/m2, comparativ cu schema de tratament cu administrare la fiecare 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului scaun diareic a fost în ziua 11. În asociere cu cetuximab după eşecul terapiei citotoxice incluzând irinotecan Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în cadrul a două studii clinice. La un număr de 356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat având exprimate EGFR, la care tratamentul citotoxic cu irinotecan a eşuat recent şi care au avut un status de performanţă Karnofsky de minim 60, dar dintre care majoritatea au avut 0status de performanţă Karnofsky ≥ 80, s-a administrat tratament asociat. 20 EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat, a comparat asocierea irinotecanului cu cetuximab (218 pacienţi) cu cetuximab în monoterapie (111 pacienţi). IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat terapia asociată la 138 de pacienţi. Datele privind eficacitatea, obţinute din aceste studii sunt prezentate în tabelul următor: Studiu N RRO RCB SFP (luni) SG (luni) n (%) 95% IÎ n (%) 95% IÎ Valoare median ă 95% IÎ Valo are medi ană 95% IÎ Cetuximab + irinotecan 218 EMR 62 202-007 50 (22,9) 17,5, 29,1 121 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4.3 8,6 IMCL CP02- 9923 138 21 (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 Cetuximab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,4, 2,0 ,.4, 2,0 6,9 7,6, 9,6 7,2, 10,3 5,6, 9,1 IÎ = interval de încredere, RCB = rata de control al bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial sau boală stabilă cel puţin 6 săptămâni), RRO = procent de răspuns obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau parţial), SG = Timp de supravieţuire generală, SFP = supravieţuire fără progresie. Eficacitatea cetuximab în asociere cu irinotecan a fost superioară monoterapiei cu cetuximab, în ceea ce priveşte rata de răspuns obiectiv (RRO), rata de control a bolii (RCB) şi supravieţuirea fără progresie (SFP). În cadrul studiului clinic randomizat nu s-au demonstrat efecte asupra supravieţuirii generale (risc relativ 0,91, p = 0,48). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție După terminarea perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m2, valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime de irinotecan şi SN-38 a fost 7,7 micrograme/ml şi respectiv, 56 ng/ml iar valorile medii ale ASC au fost 34 micrograme•h/ml şi respectiv, 451 ng•h/ml. În general, pentru SN-38, s-a observat o variabilitate interindividuală crescută a parametrilor farmacocinetici. Distribuție În cadrul unui studiu de fază I efectuat la 60 de pacienți cu o schemă de tratament în care s-a administrat la fiecare trei săptămâni 100 până la 750 mg/m2 irinotecan în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, volumul de distribuție la starea de echilibru (Vss) a fost de 157 l/m2. In vitro, legarea irinotecanului şi a SN-38 de proteinele plasmatice a fost aproximativ 65% şi respectiv, 95%. Metabolizare 21 Studiile de farmacocinetică privind distribuţia medicamentului şi metabolismul, efectuate cu irinotecan marcat cu 14C au arătat că mai mult de 50% din doza de irinotecan administrată intravenos se excretă sub formă nemodificată, 33 % în materiile fecale în principal prin bilă şi 22% în urină. Există două căi metabolizate, fiecare însumând cel puţin 12% din doză: • Hidroliza efectuată de carboxilesterază, rezultând metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în principal prin glucuronoconjugare şi ulterior este eliminat prin bilă şi excreţie renală (mai puţin de 0,5% din doza de irinotecan). SN-38 glucuronoconjugat este probabil hidrolizat ulterior la nivel intestinal. • piperidinic cu formarea de APC (derivat de acid aminopentanoic) şi NPC (derivat primar aminic) (vezi pct. 4.5). Oxidare prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450 rezultând ruperea inelului exterior Irinotecanul nemodificat este principalul component din plasmă, urmat de APC, SN-38 glucuronoconjugat şi SN-38. Numai SN-38 prezintă activitate citotoxică semnificativă. Eliminare În cadrul unui studiu clinic de fază I, efectuat la 60 de pacienți cu o schemă de tratament în care s-a administrat la fiecare trei săptămâni 100 până la 750 mg/m2 irinotecan în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, s-a demonstrat faptul că cinetica eliminării irinotecanului este de tip ordinul II sau III. Clearance-ul plasmatic mediu a fost 15 l/oră/m2. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică a primei faze a cineticii de ordinul III a fost 12 minute, din faza a doua 2,5 ore şi timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 14,2 ore. SN-38 a demonstrat o cinetică de eliminare de ordinul II cu o valoare medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 13,8 ore. Clearance-ul irinotecanului este cu aproximativ 40% mai mic la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5 până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). La aceşti pacienţi o doză de irinotecan de 200 mg/m2 determină o expunere comparabilă cu cea observată la doza de 350 mg/m2 la pacienţi cu neoplasm care au parametri hepatici normali. Liniaritate/Non-liniaritate O analiză populațională a farmacocineticii irinotecanului a fost efectuată la 148 de pacienți cu neoplasm colorectal metastazat, tratat cu diferite scheme de tratament şi cu diferite doze, în cadrul unor studii clinice de fază II. Parametrii farmacocinetici care s-au estimat pe un model tricompartimental au fost similari cu cei observați în cadrul studiilor clinice de fază I. Toate studiile au demonstrat faptul că expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38 crește proporțional cu doza de CPT-11 administrată; farmacocinetica lor este independentă de numărul anterior de cicluri de tratament şi schema de administrare. Relația(ile) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) Intensitatea efectelor toxice principale raportate în cazul irinotecanului (de exemplu leuconeutropenie şi diaree) sunt în relație cu expunerea (ASC) la medicament şi metabolitul SN-38. Au fost observate corelații semnificative între toxicitatea hematologică (scăderea numărului de leucocite şi valori maxime ale neutrofilelor) sau intensitatea diareei şi valorile ASC atât pentru irinotecan cât şi pentru SN-38 în monoterapie. Pacienții cu activitate redusă a UGT1A1 Uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a SN-38, metabolitul activ al irinotecanului inactiv SN-38 glucuronoconjugat (SN-38G). Gena UGT1A1 este foarte polimorfă, determinând capacități de metabolizare variabile între indivizi. Cele mai bine caracterizate variante genetice ale genei UGT1A1 sunt UGT1A1*28 și UGT1A1*6. Aceste variante și alte deficiențe congenitale în 22 expresia UGT1A1 (cum sunt sindromul Gilbert și Crigler-Najjar) sunt asociate cu activitatea redusă a acestei enzime. Pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1 (de exemplu, pacienții homozigoți pentru variantele UGT1A1*28 sau *6) prezintă un risc crescut de reacții adverse, precum neutropenia și diareea, în urma administrării irinotecanului, ca o consecință a acumulării SN-38. Conform datelor din mai multe meta- analize, riscul este mai mare pentru pacienții cărora li se administrează doze de irinotecan > 180 mg/m2 (vezi pct. 4.4). Pentru a identifica pacienții care prezintă un risc crescut de a manifesta neutropenie severă și diaree severă, poate fi utilizată analiza genotipului UGT1A1. Gena UGT1A1*28 în stare homozigotă există cu o frecvență între 8 și 20 % în populația europeană, africană, din Orientul Apropiat și latino. Varianta *6 este aproape absentă în rândul acestor populații. În populația din Asia de Est, frecvența *28/*28 este de aproximativ 1- 4 %, 3-8 % pentru *6/*28 și 2-6 % pentru *6/*6. În rândul populației din Asia Centrală și de Sud, frecvența *28/*28 este de aproximativ 17 %, 4 % pentru *6/*28 și 0,2 % pentru *6/*6. 5.3 Date preclinice de siguranţă S-a demonstrat că irinotecanul şi SN-38 sunt mutagene in vitro în testul pentru aberaţii cromozomiale efectuate pe celule-CHO ca şi in vivo în cadrul testului micronucleilor efectuat la şoareci. Totuşi, nu s-a demonstrat potenţial mutagen în cadrul testului Ames. La şobolanii la care s-au administrat o dată pe săptămână timp de 13 săptămâni doze maxime de 150 mg/m2 (care reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu s-au raportat tumori în relaţie cu tratamentul de 91 de zile după terminarea acestuia. Au fost efectuate studii de toxicitate după doze unice şi repetate cu irinotecan la şoareci, şobolani şi câini. Principalele efecte toxice observate au fost la nivelul sistemului hematopoietic şi limfatic. La câini, s-a raportat diaree tardivă asociată cu atrofie şi necroză focală a mucoasei intestinale. La câine a fost observată de asemenea alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă. Reproducerea Irinotecanul a fost teratogen la șobolani și iepuri la doze mai mici decât doza terapeutică la om. La șobolani, puii născuți din animalele tratate, cu anomalii externe, au prezentat o scădere a fertilității. Acest lucru nu a fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic. La femelele gestante de șobolani a existat o scădere a greutății placentei și o scădere a viabilității fetale a puilor și creșterea anomaliilor comportamentale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Sorbitol (E 420) Acid lactic Hidroxid de sodiu 1 N (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric 10% (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile Azot 6.2 Incompatibilităţi 23 Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. (vezi și pct. 4.2) 6.3 Perioada de valabilitate Perioada de valabilitate a flaconului sigilat este de 3 ani. Soluția de irinotecan este stabilă fizic și chimic cu soluții perfuzabile (soluție de clorură de sodiu 0,9% (m/v) și soluție de glucoză 5% (m/v)) timp de până la 28 de zile atunci când este depozitat în containere din PEJD sau PVC la temperatura de 5 °C sau la 25 °C și protejate de lumină. În cazul expunerii la lumină, stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată până la 3 zile. Din punct de vedere microbiologic, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului, și nu ar trebui în mod normal să depășească 24 de ore la 2-8 °C cu excepția situației în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 2 ml Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 5 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie. 5 ml Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 5 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare roșie. 15 ml Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 20 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie. 25 ml Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 30 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie. 50 ml Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 50 ml, închis cu dop din cauciuc westar silicon 1 de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie. Mărimi de ambalaj 2 ml 5 ml 15 ml 25 ml 50 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 24 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, trebuie acordată atenţie manipulării soluției de irinotecan. Trebuie utilizată o cameră de protecţie şi mănuşi de protecţie precum şi halat de protecţie. Dacă nu este disponibilă o cameră de protecţie, trebuie utilizată o mască de protecţie şi ochelari de protecţie. În cazul în care soluția sau soluția perfuzabilă de irinotecan trebuie să intre în contact cu pielea, spălați imediat și abundent cu apă și săpun. În cazul în care soluția sau soluția perfuzabilă de irinotecan trebuie să intre în contact cu membranele mucoase, se spală imediat cu apă. Prepararea pentru administrare perfuzie intravenoasă: Similar altor medicamente injectabile, soluția de irinotecan trebuie să fie preparată în condiții aseptice (vezi punctul 6.3). Dacă se observă orice precipitat în flacoane sau după diluare, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard de eliminare a medicamentelor citostatice. Se retrage aseptic cantitatea necesară de soluție de irinotecan din flacon cu o seringă calibrată și se injectează într-o pungă de perfuzie de 250 ml sau flacon conținând fie soluție de clorură de sodiu 0,9% sau soluție de glucoză 5%. Perfuzia trebuie să fie bine amestecată prin rotire manuală. Eliminare: Pentru o singură utilizare. Toate materialele utilizate pentru preparare și administrare trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14198/2021/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – August 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 25