AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13565/2020/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Exemestan Accord 25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine manitol 90,40 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “E25” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Exemestan Accord este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient (NMI), cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Exemestan Accord este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele care nu prezintă receptori estrogenici. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Paciente adulte şi vârstnice Doza recomandată de Exemestan Accord este de un comprimat filmat (25 mg) administrat zilnic, de preferat după masă. La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de exemestan), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii. La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când este diagnosticată progresia tumorii. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). 1 Copii şi adolescenţi Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi. 4.3 Contraindicaţii Exemestan Accord este contraindicat la paciente cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, la femeil aflate în premenopauză şi gravide sau femei care alăptează. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol. Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică. Exemestanul este un medicament care scade marcat concentraţia de estrogeni; a fost observată scăderea densităţii minerale osoase (DMO) şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de exemestan (vezi pct. 5.1). ). La inițierea tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată starea iniţială a densităţii minerale osoase, pe baza ghidurilor şi practicii în vigoare. Pacientelor cu boală avansată trebuie să li se evalueze densitatea minerală osoasă de la caz la caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii minerale osoase induse de terapia cu exemestan, pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate cu atenţie, iar în cazul pacientelor cu risc trebuie să se iniţieze tratamentul sau profilaxia osteoporozei. Trebuie avută în vedere evaluarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxi-vitamină D înainte de tratamentul cu inhibitori de aromatază, din cauza incidenţei crescute a carenţei severe la femeile cu neoplasm mamar incipient. Femeilor cu deficit de vitamină D trebuie să li se administreze suplimente de vitamina D. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului. În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, după administrarea concomitentă a dozei zilnice de 600 mg rifampicină cu o doză unică de examestan de 25 mg, ASC a examestanului a fost scăzut cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă cu medicamente cum sunt rifampicină, anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepină) şi preparate pe bază de plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea exemestanului. Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice. Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece acestea anulează acţiunea farmacologică a exemestanului. 2 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este contraindicat la gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la femeile care alăptează. Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Exemestanul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La utilizarea exemestanului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeală. Pacientele trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau mentală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Per total, exemestanul a fost bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu cu doza standard de 25 mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate. Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%). Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% în grupul pacientelor cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu bufeurile). Reacțiile adverse raportate din studiile clinice dşi din experiența după punerea pe piață sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă. Tulburări hematologice şi limfatice: Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Leucopenie (**) Trombocitopenie (**) Scădere a numărului de limfocite (**) Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate 3 Tulburări metabolice şi de nutriţie: Anorexie Frecvente Tulburări psihice: Foarte frecvente Depresie, insomnie Tulburări ale sistemului nervos : Foarte frecvente Frecvente Rare Cefalee, ameţeli Sindrom de tunel carpian, parestezie Somnolenţă Tulburări vasculare: Foarte frecvente Bufeuri Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente Frecvente Dureri abdominale, greaţă Vărsături, diaree, constipaţie, dispepsie Tulburări hepatobiliare: Rare Hepatită(†), hepatită colestatică (†), Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Foarte frecvente Frecvente Rare Hiperhidroză Alopecie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit Pustuloză exantematoasă generalizată acută (†) Tulburări musculo-scheletice şi ale țesutului conjunctiv: Foarte frecvente Frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletice (*) Osteoporoză, fracturi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente Frecvente Investigații diagnostice Foarte frecvente Dureri, fatigabilitate Edeme periferice, astenie Creştere a valorilor enzimelor hepatice, creştere a valorilor serice ale bilirubinei, creştere a valorilor serice ale fosfatazei alkaline (*) Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrită, dorsalgii, artrită, mialgie şi redoare articulară (**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul studilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient. (†) Frecvenţa calculată cu ajutorul regulii 3/X Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient (studiul IES - Intergroup Exemestane Study), indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu. 4 Evenimente adverse şi afecţiuni Bufeuri Fatigabilitate Cefalee Insomnie Transpiraţii excesive Evenimente adverse şi afecţiuni ginecologice Ameţeli Greaţă Osteoporoză Hemoragii vaginale Alte neoplasme primare Vărsături Tulburări de vedere Tromboembolism Fracturi osteoporotice Infarct miocardic Exemestan (N = 2249) 491 (21,8%) 367 (16,3%) 305 (13,6%) 290 (12,9%) 270 (12,0%) 235 (10,5%) 224 (10,0%) 200 (8,9%) 116 (5,2%) 90 (4,0%) 84 (3,6%) 50 (2,2%) 45 (2,0%) 16 (0,7%) 14 (0,6%) 13 (0,6%) Tamoxifen (N = 2279) 457 (20,1%) 344 (15,1%) 255 (11,2%) 204 (9,0%) 242 (10,6%) 340 (14,9%) 200 (8,8%) 208 (9,1%) 66 (2,9%) 121 (5,3%) 125 (5,3%) 54 (2,4%) 53 (2,3%) 42 (1,8%) 12 (0,5%) 4 (0,2%) În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţul de tratament cu exemestan a fost de 4,5%, comparativ cu 4,2% în braţul de tratament cu tamoxifen. Nu au fost observate diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual, incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%). În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei, comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%). Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul administrării placebo. A fost raportată, de asemenea, scăderea cu 5-6% a concentzraţiei plasmatice a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu examestan, comparativ cu 0-2% pentru grupul la care s-a administrat placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost similar în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară. În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan, comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de < 0,1%). Majoritatea pacientelor cu ulcer gastric din grupul de tratament cu exemestan au utilizat concomitent medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau au prezentat în antecedente ulcer gastric. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 5 4.9 Supradozaj Sudiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex feminin şi cu doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după o doză orală unică echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om, exprimată în mg/m2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG06. Mecanism de acțiune Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice, prin conversia androgenilor în estrogeni, sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono- dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen, începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie maximă (> 90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%. Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată o activitate androgenică redusă, determinată probabil de derivatul 17-hidroxi. În cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza hormonilor steroizi. Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH, chiar şi la doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar, ca urmare a scăderii concentraţiei plasmatice estrogen care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză. Eficacitate clinică şi siguranţă Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb - IES, efectuat la 4724 de paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală. IES perioada de urmărire de 52 de luni După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan, administrat după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic 6 semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de recurenţă a neoplasmului mamar cu 24%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent independent de statusul adenopatiilor sau de chimioterapia anterioară. De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158). La toate pacientele incluse în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în cazul administrării de exemestan (222 de decese), comparativ cu utilizarea de tamoxifen (262 de decese), cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea examestanului. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru examestan, comparativ cu tamoxifen, atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificată (adică prezenţa receptorilor estrogenici, statusul adenopatiilor, chimioterapia anterioară, utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor). Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la 52 de luni la toate pacientele (populaţia în intenţie de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p* 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 354 /2352 (15,1%) 289 /2023 (14,3%) Tamoxifen Evenimente/N (%) Exemestan Evenimente/N (%) Populaţia-ţintă pentru finalizarea studiului Supravieţuire fără semne de boalăa Toate pacientele Paciente RE+ Neoplasm mamar contralateral Toate pacientele Paciente RE+ Supravieţuire la paciente fără simptome de neoplasm mamar b Toate pacientele Paciente RE+ Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c Toate pacientele Paciente RE+ Supravieţuire generalăd Toate pacientele Paciente RE+ 289 /2352 (12,3%) 232 /2023 (11,5%) 248 /2352 (10,5%) 194 /2023 (9,6%) 222 /2352 (9,4%) 178 /2023 (8,8%) 35 /2372 (1,5%) 33 /2021 (1,6%) 20 /2352 (0,9%) 18 /2023 (0,9%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 * Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente fără simptome de neoplasm mamar se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză. În analizele suplimentare efectuate la subgrupul de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi sau cu status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost de 0,83 (testul log-rank: p = 0,04250), reprezentând o scădere clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului de deces. Rezultatele din substudiul IES privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale 7 osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor 30 de luni de tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu examestan, comparativ pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038). Rezultatele din substudiul IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu examestan, comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan. IES perioadă mediană de urmărire 87 luni După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 16%, comparativ tamoxifen (risc relativ 0,84; p=0,002). În general, efectele benefice ale exemestanului, comparativ cu tamoxifen, în ceea ce priveşte SFB sunt aparent independente de stausul ganglionar, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală. Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior. La pacientele cu status ganglionar necunoscut al, cu altă chimioterapie utilizată anterior, precum şi la cele la care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă tratamentului cu tamoxifen, nesemnificativă statistic. În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără neoplasm mamar (risc relativ 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (risc relativ 0,85, p = 0,02425) De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (risc relativ 0,74; p=0, 12983). În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un risc relativ de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică prezența receptorilor estrogenici, statusul ganglionar, chimioterapia utilizată anterior, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (risc relativ pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu. În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, riscul relativ neajustată cu privire la supraviețuirea generală a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces. Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul tratamentului (modificare % medie faţă de valoarea inițială a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru tamoxifen). Totuşi, la sfârșitul perioadei de 24 de luni după tratament, diferenţele modificărilor densităţii osoase faţă de valoarea inițială au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile (modificare % medie faţă de valoarea inițială a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold] pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen). Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ 8 mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan, în comparaţie cu grupul cu de tratament cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi cauzate de osteoporoză nu a fost diferit. IES perioadă mediană de urmărire 119 luni După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că, în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului mamar cu 14% comparativ tamoxifen (risc relativ 0,86; p=0,00393). În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt aparent independente de statusul ganglionar sau chimioterapia anterioară. De asemenea, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire fără neoplasm mamar (risc relativ 0,83, p=0,00152) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (risc relativ 0,86, p =0,02213). De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (risc relativ 0,75; p=0, 10707). În întreaga populaţie de studiu, din punct de vedere al supravieţuirii generale nu au fost diferențe statistic semnificative între cele două grupuri de tratament, fiind înregistrate 467 decese (19,9%) în grupul de tratament cu exemestan și 510 decese (21,5%) în grupul de tratament cu tamoxifen (risc relativ 0,91, p=0,15737, fără ajustare pentru testări multiple). În analiza suplimentară a sub-setului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, riscul relativ pentru supraviețuirea generală neajustat a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) în grupul tratat cu exemestan, comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen. La întreaga populaţie de studiu, la ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică prezenţa, receptorilor estrogenici, statusul ganglionar, chimioterapia utilizată anterior, utilizarea HRT şi utilizarea bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a riscului de deces (risc relativ pentru supravieţuirea globală 0,86; testul Wald chi pătrat: p = 0,0257), în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu tamoxifen. A fost observată o incidență redusă a apariției unui al doilea neoplasm primar (non-mamar) în grupul de tratament cu exemestan în comparaţie cu pacientele tratate doar cu tamoxifen (9,9% față de 12,4%). În studiul principal, care a avut o monitorizare mediană de aproximativ 119 luni (0-163,94) și o durată mediană de tratament cu exemestan de 30 luni (0-40,41), incidența fracturilor a fost de 169 [7,3%] în grupul pacientelor tratate cu exemestan, versus 122 [5,2%] în grupul pacientelor tratate cu tamoxifen (p = 0,004). Rezultate de eficacitate IES la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient (ITT) Număr de evenimente Risc relativ Exemestan Tamoxifen Risc relativ Valoarea p Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 34,5 luni Supraviețuire fără semne de boalăa Supraviețuire fără simptome de neoplasm mamar b 213 171 306 262 9 0,69 (IÎ 95%: 0,58-0,82) 0,65 (IÎ 95%: 0,54-0,79) 0,00003 <0,00001 Neoplasm mamar 8 25 contralateral 0,32 (IÎ 95%: 0,15-0,72) 204 142 Supraviețuire fără apariția recurenței la distanțăc Supraviețuire generalăd Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 52 luni 0,86 (IÎ 95%: 0,67-1,10) 0,70 (IÎ 95%: 0,56-0,86) 137 116 Supraviețuire fără semne de boalăa Supraviețuire la paciente fără simptome de neoplasm mamar b Neoplasm mamar contralateral 354 289 453 373 20 35 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,88) 0,76 (IÎ 95%: 0,65-0,89) 0,57 (IÎ 95%: 0,33-0,99) 297 248 Supraviețuire fără apariția recurenței la distanțăc Supraviețuire generalăd Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 87 luni 0,85 (IÎ 95%: 0,71-1,02) 0,83 (IÎ 95%: 0,70-0,98) 222 262 552 434 641 513 0,84 (IÎ 95%: 0,75-0,94) 0,82 (IÎ 95%: 0,72-0,94) 0,00340 0,00083 0,22962 0,00015 0,00041 0,04158 0,02621 0,07362 0,002 0,00263 43 58 0,74 (IÎ 95%: 0,50-1,10) 0,12983 409 353 Supraviețuire fără apariția recurenței la distanțăc Supraviețuire generalăd Perioadă mediană de tratament 30 luni și perioadă mediană de urmărire de 119 luni 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,02) 0,85 (IÎ 95%: 0,74-0,98) 373 420 0,02425 0,08972 Supraviețuire fără semne de boalăa Supraviețuire la paciente fără simptome de neoplasm mamar b 672 517 761 608 10 0,86 (IÎ 95%: 0,77-0,95) 0,83 (IÎ 95%: 0,74-0,93) 0,00393 0,00152 Supraviețuire fără semne de boalăa Supraviețuire la paciente fără simptome de neoplasm mamar b Neoplasm mamar contralateral Neoplasm mamar 57 75 contralateral 0,75 (IÎ 95%: 0,53-1,06) 0,10707 411 472 Supraviețuire fără apariția recurenței la distanțăc Supraviețuire generalăd IÎ = Interval de încredere; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = populația în intenție de tratament. 0,91 (IÎ 95%: 0,81- 1,04) 0,86 (IÎ 95%: 0,75-0,98) 510 467 0,15737 0,02213 a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; bSupravieţuirea la paciente fără simptome de neoplasm mamar se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariția decesului de orice cauză. Tratamentul neoplasmului mamar avansat În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii (TPT), a timpului până la eşecul tratamentului (TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în timpul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală de exemestan sub formă de comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbită la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de metabolizarea în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg, concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%. Distribuţie Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de concentraţia plasmatică. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii. Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate. Eliminare Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP 3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală. Metaboliţii sunt inactivi sau efectul acestora de inhibare a aromatazei este mai mic comparativ cu cel al medicamentului nemetabolizat. 11 Cantitatea de medicament excretată nemodificată în urină este de sub 1% din doza administrată. În urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C. Grupe speciale de pacienţi Vârsta Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor. Disfuncţie renală La pacientele cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare, comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei. Disfuncţie hepatică La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare, comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii toxicologice Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate, efectuate la şobolan şi câine au fost, în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică. Mutagenitate Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în cadrul a două studii in vivo. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure, la valori ale expunerii sistemice similare celor obţinute la om după administrarea de doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate. Carcinogenitate În cadrul unui studiu de carcinogenitate, cu durata de doi ani, efectuat la femele de şobolan, nu au fost observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, din cauza deceselor precoce induse de nefropatia cronică. În cadrul unui studiu de carcinogenitate, cu durata de doi ani, efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la şoarecii masculi a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 12 Nucleu Manitol (E 421) Celuloză microcristalină Crospovidonă Tip A Amidonoglicolat de sodiu (Tip A) Hipromeloză E5 Polisorbat 80 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Hipromeloză (E 464) Macrogol 400 Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Exemestan Accord 25 mg comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere albe opace din PVC- PVdC/Aluminiu: Mărimi de ambalaj: Cutii cu blistere cu 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 şi 120 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13565/2020/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Iulie 2010 Reînnoirea autorizației – Decembrie 2020 13 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2024 14