1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13598/2020/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vinorelbină Accord 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml soluție conține vinorelbină 10 mg (sub formă de tartrat de vinorelbină). Fiecare flacon de 1 ml conține vinorelbină 10 mg (sub formă de tartrat). Fiecare flacon de 5 ml conține vinorelbină 50 mg (sub formă de tartrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis, fără particule vizibile. pH cuprins în intervalul 3,0 – 4,0 și osmolalitatea cuprinsă în intervalul 30 - 40 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vinorelbina este indicată în tratamentul adulților: - Ca monoterapie la pacienții cu cancer de sân metastazat (stadiul 4), în care chimioterapia cu antraciclină și taxan a eșuat sau este inadecvată. - Cancer pulmonar cu celule mici (stadiul 3 sau 4). 4.2 Doze şi mod de administrare Vinorelbina trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei. Doze Cancer pulmonar cu celule non-mici. În monoterapie doza uzuală recomandată este de 25-30 mg/m 2 săptămânal. În chimioterapia combinată, doza uzuală (25-30 mg/m 2 ) este de obicei menținută, în timp ce frecvența de administrare este redusă, de exemplu la ziua 1 şi 5 la fiecare trei săptămâni sau ziua 1 şi 8 la fiecare 3 săptămâni în funcţie de schema de administrare. Cancer de sân metastatic Doza uzuală dată este de 25-30 mg/ m 2 o dată pe săptămână. Doza maximă tolerată per administrare: 35,4 mg/m² suprafață corporală. Doza maximă per administrare: 60 mg. 2 Vârstnici: Experienţa clinică nu a identificat diferenţe relevante cu privire la rata de răspuns la pacienţii vârstnici, cu toate acestea nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii dintre aceşti pacienţi. Vârsta nu modifică farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct. 5.2.) Modificările dozei Metabolizarea și clearance-ul vinorelbinei se fac predominant hepatic: doar 18,5% este eliminată nemodificată în urină. Nu există disponibil niciun studiu prospectiv care să asocieze metabolizarea modificată a substanței active cu efectele sale farmacodinamice, pentru a stabili anumite legături în ceea ce privește reducerea dozei de vinorelbină la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă. Cu toate acestea, ca metodă de precauţie, se recomandă reducerea dozei la 20 mg/m 2 şi monitorizarea parametrilor hematologici la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală Nu există nicio bază farmacocinetică privind reducerea dozei de vinorelbină la pacienții cu disfuncție renală. Administrarea la copii şi adolescenţi Nu a fost determinată siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi, prin urmare nu se recomandă administrarea la această grupă de pacienţi. Mod de administrare Numai pentru uz intravenos. Strict prin injecție intravenoasă, printr-o linie de perfuzie, după diluare corespunzătoare. Utilizarea administrării intratecale este contraindicată. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare și alte instrucțiuni de manipulare, vezi pct 6.6. Vinorelbină Accord poate fi administrată prin bolus lent (6-10 minute) după diluare în 20-50 ml de ser fiziologic normal sau glucoză 50 mg/ml (5%), fie printr-o perfuzie de scurtă durată (20-30 minute) după diluare în 125 ml de ser fiziologic sau glucoză 50 mg/ml (5%). - Administrarea trebuie să fie urmată întotdeauna de o perfuzie de cel puțin 250 ml ser fiziologic pentru a spăla vena. 4.3 Contraindicaţii - Utilizarea căii intratecale este contraindicat. - Hipersensibilitate la substanța activă sau alţi alcaloizi din vinca sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - Număr de granulocite neutrofile < 1500/mm 3 sau infecţie severă curentă ori recentă (pe parcursul ultimelor 2 săptămâni) - Număr de trombocite < 100000/mm 3 - Alăptare (vezi pct. 4.6). - Femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct 4.4 și 4.6). - În combinaţie cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenționări speciale 3 Vinorelbina trebuie administrată sub supravegherea medicilor specialişti cu experienţă în chimioterapie. Vinorelbina trebuie administrat numai pe cale intravenoasă. Deoarece inhibarea sistemului hematopoietic este principalul risc asociat cu administrarea Vinorelbină Accord, pe parcursul tratamentului este necesară monitorizare hematologică atentă (determinarea hemoglobinei şi a numărului de trombocite, neutrofile şi leucocite în prima zi a fiecărei administrări). De cele mai multe ori, reacţia adversă care impune reducerea dozei este neutropenia. Acest efect nu este cumulativ, având un nadir între 7 şi 14 zile de la administrare şi este rapid reversibil pe parcursul a 5-7 zile. Dacă numărul de neutrofile este sub 1500/mm 3 şi/sau numărul de trombocite este sub 100000/mm 3 , atunci tratamentul trebuie amânat până la revenirea la normal a acestor valori. Dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de infecţie, trebuie efectuată o investigaţie promptă. În cazul în care pacienții prezintă semne sau simptome sugestive ale unei infecții, o investigație promptă trebuie efectuată. Precauţii speciale pentru utilizare O atenţie specială trebuie acordată prescrierii acestui medicament pacienţilor cu antecedente de boală cardiacă ischemică (vezi pct. 4.8). Proprietăţile farmacocinetice ale vinorelbinei nu se modifică la pacienţii cu afecţiuni hepatice moderate sau severe. Pentru informaţii referitoare la reducerea dozei la aceasta grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2). Datorită excreţiei pe cale renală reduse, nu există o justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de Vinorelbină Accord la pacienţii cu funcţia renală afectată (vezi pct. 4.2). Vinorelbină Accord nu trebuie administrată concomitent cu radioterapia dacă zona tratată include ficatul. Administrarea concomitentă a acestui medicament împreună cu vaccinul pentru febra galbenă este specific contraindicată. Administrarea simultană cu alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată. Se recomandă atenţie la combinarea de Vinorelbină Accord cu inductori puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.5- Interacțiuni specifice ale vinorelbinei). Nu este recomandată administrarea asociată cu fenitoină (ca toate medicamentele citotoxice) şi cu itraconazol (ca toţi alcaloizii din vinca). Contactul cu ochii trebuie strict evitat: există riscul iritării severe şi chiar al unui ulcer cornean, dacă medicamentul este pulverizat sub presiune. Dacă are loc un contact cu soluţia trebuie efectuată imediat curăţarea ochiului prin spălare cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și trebuie contactat oftalmologul. Pentru a reduce riscul de bronhospasm, în special dacă este utilizat concomitent cu mitomicina C, ar trebui să fie luate în considerare măsuri de precauție adecvate. Pacienții tratați în ambulatoriu trebuie informați să contacteze un medic în caz de dispnee. Boala pulmonară interstițială a fost raportată mai frecvent în populația japoneză. Prin urmare, este necesară o atenție specială în această populație specifică. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice Datorită creşterii riscului trombotic la pacienţii cu tumori, este necesar tratament anticoagulant. Marea variabilitate intraindividuală a coagulabilităţii în cadrul acestor afecţiuni la care se poate adăuga o eventuală interacţiune între anticoagulantele orale şi medicaţia antineoplazică impun, în cazul utilizării anticoagulantelor orale, creşterea frecvenţei determinării INR (raportul internațional normalizat) - Utilizare concomitentă contraindicată: Vaccinarea împotriva febrei galbene: risc de apariţie a bolii la nivel sistemic cu efect letal (vezi pct. 4.3). - Utilizare concomitentă nerecomandată Nu se recomandă utilizarea vaccinurilor cu virus viu atenuat (pentru vaccinul împotriva febrei galbene, vezi “Utilizare concomitentă contraindicată”): risc de apariţie a bolii la nivel sistemic cu efect letal. 4 Acest risc este crescut de terenul imunocompromis ca urmare a bolii de bază. Se recomandă utilizarea unui vaccin inactivat atunci când acesta există (poliomelită) (vezi pct. 4.4). Fenitoina: risc crescut de apariţie a convulsiilor prin diminuarea absorbţiei gastrointestinale a fenitoinei de către medicaţia antineoplazică sau risc de creştere a toxicităţii sau pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic prin metabolizarea hepatică crescută din cauza fenitoinei. - Utilizare concomitentă de luat în considerare Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie accentuată cu risc de dezvoltare a limfoproliferărilor. Interacţiuni specifice vinca-alcaloizilor - Utilizare concomitentă nerecomandată Itraconazol: creşterea neurotoxicităţii alcaloizilor de vinca ca rezultat al scăderii metabolizării lor hepatice. - Utilizare concomitentă de luat în considerare Mitomicina C: risc crescut de bronhospasm şi dispnee. În cazuri rare s-a observat pneumonie interstiţială. Întrucât alcaloizii de vinca sunt substrate pentru P-glicoproteine şi în absenţa unui studiu specific, se recomandă administrarea cu precauţie a vinorelbinei cu modulatorii puternici ai acestor transportori membranari. Utilizarea concomitentă cu inhibitori (de exemplu ritonavir, claritromicină, ciclosporină, verapamil, chinidină) sau inductori (vezi de exemplu lista de inductori CYP3A4) ale acestei proteine de transport poate afecta concentrația de vinorelbină. Interacţiuni specifice pentru vinorelbină Administrarea asociată a Vinorelbină Accord cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută asupra măduvei osoase poate exacerba reacţiile adverse mielosupresive. Întrucât CYP3A4 este implicat în principal în metabolizarea Vinorelbină Accord, combinaţia cu inhibitori puternici ai acestei izoenzime (de exemplu ketoconazol, itraconazol, inhibitori de protează HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) poate creşte concentraţiile plasmatice de vinorelbină şi combinaţia cu inductori puternici ai acestei izoenzime (de exemplu rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazapimă, sunătoare) poate reduce concentraţiile plasmatice de vinorelbină. Asocierea Vinorelbină Accord cu cisplatina de-a lungul mai multor cicluri de tratament nu a arătat nicio interacţiune asupra parametrilor farmacocinetici. Cu toate acestea, frecvenţa de apariţie a granulocitopeniei asociată administrării combinate de Vinorelbină Accord cu cisplatină este mai mare decât în cazul administrării Vinorelbină Accord în monoterapie. O incidenţă crescută a neutropeniei de grad 3/4 a fost sugerată atunci când vinorelbina intravenoasă şi lapatinib au fost asociate într-un studiu clinic de fază I. În acest studiu, doza recomandată vinorelbinei admnistrată intravenos la fiecare 3 săptămâni în ziua 1 şi ziua 8 a fost de 22,5 mg/m 2 atunci cand este asociată cu lapatinib 1000 mg în administrare zilnică. Acest tip de asociere ar trebui să fie administrat cu precauţie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date suficiente disponibile asupra utilizării de vinorelbină la femeile gravide. Studiile la animale au arătat apariția embriotoxicității și a teratogenității (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor la animale și acțiunea farmacologică a medicamentului, medicamentul este suspectat de a provoca efecte congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Administrarea de vinorelbină este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile nu trebuie să rămână garvide în timpul tratamentului cu vinoralbină. Utilizarea în cazuri vitale la pacientele gravide, face absolut necesar un consult medical referitor la potenţialele riscuri de reacţii adverse asupra fătului asociate tratamentului cu vinorelbină. Dacă sarcina intervine în timpul tratamentului, trebuie oferită consultanţă genetică. Femei cu potenţial de reproducere 5 Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi pâna la 3 luni după tratament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă vinorelbina se excretă în laptele matern. În studiile la animale nu a fost studiată excreţia vinorelbinei în laptele matern. Nu poate fi exclus un potenţial risc asupra sugarului, de aceea, alăptarea trebuie întreruptă înaintea iniţierii tratamentului cu vinorelbină (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Vinorelbina poate avea efecte genotoxice. Prin urmare, pacienţii bărbaţi nu trebuie să conceapă copii în cursul tratamentului cu vinorelbină şi până la 6 luni (minimum 3 luni) după încetarea tratamentului. Femeile cu potențial de reproducere trebuie să folosească o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și până la 3 luni după tratament. Înainte de începerea tratamentului trebuie căutate informații privind posibilitatea conservării spermei, datorită posibilității infertilității ireversibile după tratamentul cu vinorelbină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar pe baza profilului farmacodinamic, vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la pacienţii trataţi cu vinorelbină este necesară precauţie având în vedere unele reacţii adverse ale medicamentului. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse raportate mai mult decât cazurile izolate sunt enumerate mai jos în funcţie de organ, clasă şi ca frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile), conform convenţiei MedDRA și sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi organ. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt: deprimarea măduvei oasoase cu neutropenie, anemie, tulburări neurologice, toxicitate gastro-intestinală cu greaţă, vărsături, stomatită şi constipaţie, creşterea reversibilă a valorilor testelor hepatice, alopecie şi flebită locală. Conform clasificării MedDRA au fost adăugate alte reacţii adverse din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută. Informaţii detaliate privind reacţiile adverse: Reacţiile au fost descrise conform clasificării W.H.O. (G1 = grad 1; G2 = grad 2; G3 = grad 3; G4 = grad 4; G1-4 = grad 1-4; G1-2 = grad 1-2; G3-4 = grad 3-4;) Infecţii şi infestări Frecvente: infecţii bacteriene, virale sau fungice cu diferite localizări (respiratorii, urinare, gastro- intestinale, etc.); uşoare până la moderate şi, de obicei, reversibile cu un tratament corespunzător. Mai puţin frecvente: sepsis sever, uneori cu insuficiența altui organ, septicemie. Foarte rare: septicemie complicată uneori letală Cu frecvenţă necunoscută: septicemie neutropenică, infecție neutropenică G3-4 Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: deprimarea măduvei osoase manifestată în principal prin neutropenie (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibilă în decurs de 5-7 zile şi necumulativă în timp; anemie (G3-4: 7,4%) Frecvente: Poate apărea trombocitopenie (G3-4: 2,5%), dar rareori este severă Cu frecvenţă necunoscută: neutropenie febrilă, pancitopenie, leucopenie G1-4 Tulburări ale sistemului imunitar 6 Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice sistemice precum anafilaxie, şoc anafilactic sau reacţie anafilactică Tulburări endocrine: Cu frecvenţă necunoscută: secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: hiponatremie severă Cu frecvenţă necunoscută: anorexie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: tulburări neurologice (G3-4: 2,7%) inclusiv pierderea reflexelor osteo-tendinoase profunde. După un tratament chimioterapeutic prelungit a fost raportată slăbiciunea extremităţilor inferioare Mai puţin frecvente: parestezie severă, cu simptome senzoriale şi motorii. Aceste efecte sunt în general reversibile. Cu frecvenţă necunoscută: cefalee, amețeală, ataxie, sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară Tulburări cardiace Rare: boală cardiacă ischemică (angină pectorală, infarct miocardic uneori letal) Foarte rare: tahicardie, palpitaţii şi tulburări de ritm cardiac Cu frecvenţă necunoscută: insuficiență cardiacă Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri şi extremităţi reci Rare: hipotensiune severă, colaps. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: pot să apară dispneee si bronhospasm în timpul tratamentului cu Vinorelbină Accord și alţi alcaloizi din vinca. Rare: s-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială, uneori letală. Cu frecvenţă necunoscută: tuse G1-2, sindrom de detresă respiratorie acută, uneori letală, embolie pulmonară Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: stomatite (G1-4: 15% cu Vinorelbină Accord în monoterapie). Greaţă şi vărsături (G1- 2: 30,4% şi G3-4: 2,2%). Terapia antiemetică poate reduce apariția acestora. Constipaţia este principalul simptom (G3-4: 2,7%) care duce în rare cazuri la ileus paralitic prin administrarea de Vinorelbină Accord în monoterapie şi (G3-4: 4,1%) prin administrarea de Vinorelbină Accord în asociere cu alte chimioterapice (G3-4: 4.1%). Frecvente: diaree uşoară până la moderată Rare: ileus paralitic, tratamentul trebuie întrerupt până la recuperarea tranzitului intestinal normal. A fost raportată pancreatita. Cu frecvenţă necunoscută: sângerare gastrointestinală, diaree severă, dureri abdominale Tulburări hepato-biliare Foarte frecvente: creştere tranzitorie a valorilor testelor funcţionale hepatice (G1-2) fără simptome clinice (GOT în 27,6% şi GPT în 29,3%), au fost raportate. Cu frecvenţă necunoscută: afecţiune hepatică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: alopecie, de obicei uşoară (G3-4: 4,1% prin administrarea Vinorelbină Accord în monoterapie) Rare: reacţii cutanate generalizate au fost raportate în urma tratamentului cu Vinorelbină Accord Cu frecvenţă necunoscută: Sindromul de eritrodisestezie palmar-plantar. Hiperpigmentare cutanată (hiperpigmentare serpentină supravenoasă). 7 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: artralgie, inclusiv durere în maxilar, mialgie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: reacţiile la nivelul locului de administrare pot include eritem, durere cu senzaţie de arsură, decolorarea venei şi flebită locală (G3-4: 3,7% prin administrarea Vinorelbină Accord în monoterapie) Frecvente: au fost raportate astenie, fatigabilitate, febră, durere localizată diferit inclusiv durere toracică şi durere la nivelul tumorii de către pacienți tratați cu Vinoralbină Accord. Rare: a fost raportată necroza locală. Aceste reacţii adverse pot fi reduse prin poziţionarea intravenoasă corespunzătoare a acului sau injectare în cateter sau bolus urmată de spălarea abundentă a venei. Cu frecvenţă necunoscută: frisoane G1-2 Investigații Cu frecvenţă necunoscută: scădere în greutate Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul cu Vinorelbină Accord poate produce hipoplazia măduvei osoase asociată uneori cu infecţie, febră şi ileus paralitic. Tratament de urgenţă Măsurile suportive generale împreună cu transfuziile de sânge şi tratamentul cu antibiotice cu spectru larg trebuie instituite după cum consideră necesar medicul dumneavoastră. Antidot Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Vinorelbină Accord. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici. Alcaloizi din plante și alte medicamente din plante. Alcaloizi din Vinca și analogi, codul ATC: L01CA04. Vinorelbina este o substanță activă antineoplazică din grupul alcaloizilor de vinca, dar spre deosebire de toți ceilalți alcaloizi din vinca, partea catarantină a vinorelbinei a suferit o modificare structurală. La nivel molecular, aceasta afectează echilibrul dinamic al tubulinei din sistemul microtubulilor al celulei. Vinorelbina inhibă polimerizarea tubulinei şi se leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând numai la concentraţii mari microtubulii axonici. Spiralizarea tubulinei este indusă în măsură mai mică decât în cazul vincristinei. Vinorelbina blochează mitoza în faza G2-M, determinând moartea celulei în interfază sau la următoarea mitoză. Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării vinorelbinei la copii şi adolescenţi. Datele clinice din două studii de fază II în care a fost utilizată viorelbina la 33, respectiv 46 copii cu tumori solide recurente, incluzând rabdomiosarcom, alte sarcoame ale ţesuturilor moi, sarcom Ewing, liposarcom, 8 sarcom al sinovialei, fibrosarcom, tumori ale sistemului nervos central, osteosarcom, neuroblastom la doze cuprinse între 30 şi 33.75 mg/m² Z1 şi Z8 la fiecare 3 săptămâni sau săptămânal timp de 6 săptămâni la fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat o eficienţă clinică importantă. Profilul de toxicitate a fost similar cu cel raportat la pacienţii adulţi (vezi pct 4.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametri farmacocinetici ai vinorelbinei au fost evaluaţi în sânge. Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru este mare, în medie 21.2 l/kg-1 (interval: 7.5-39.71. kg-1), ceea ce indică o distribuţie tisulară extinsă. Vinorelbina se leagă moderat de proteinele plasmatice (13,5%), dar se leagă în cantitate mare de elementele sanguine, 78% din totalul a fost asociat cu trombocite și 4,8% din totalul vinorelbinei legate de sânge a fost asociat cu limfocite. Există o captare a vinorelbinei la nivelul plămânilor, ca urmare a evaluării biopsiei chirurgicale a plămânilor, ceea ce indică o concentraţie de până la 300 ori mai mare decât în ser. Vinorelbina nu se regăseşte la nivelul sistemului nervos. Metabolizare Toti metaboliții vinorelbinei rezultă din izoenzima CYP3A4 a citocromului P450, cu excepţia 4-O- deacetil-vinorelbinei, care este cel mai probabil obținut în urma acțiunii carboxilesterazei. 4-O- deacetil-vinorelbina este singurul metabolit activ și singurul observat în sânge. Nu s-au observat sulfo- sau glucuro-noconjugați. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 40 ore. Clearance-ul în sânge este mare, apropiindu-se de fluxul sanguin hepatic. Valoarea lui medie este de 0,72 l.h-1.kg-1 (interval: 0.32-1.26 l.h-1.kg-1). Eliminarea renală este mică (<20% din doză intravenoasă administrată) și constă principal în compusul-părinte. Calea principală de eliminare este cea prin canalele biliare, atât sub formă de metaboliţi, cât și sub formă de vinorelbină nemodificată, care reprezintă compusul părinte excretat care este recuperat. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală sau hepatică Nu a fost studiat efectul disfuncţiei renale asupra eliminării vinorelbinei. Totodată, datorită excreţiei renale mici, nu este indicată reducerea dozelor. Un prim studiu a raportat efectele insuficienței hepatice asupra farmacocineticii vinorelbinei. Acest studiu a fost efectuat la pacienţii cu metastaze hepatice provenite de la cancerul de sân și s-a concluzionat prin faptul că modificări ale clearance-ului mediu al vinorelbinei apar numai când există o afectare hepatică mai mare de 75%. A fost efectuat un studiu farmacocinetic de fază I cu doză ajustabilă la pacienţii cu insuficienţă hepatică: 6 pacienţi prezentând insuficienţă hepatică moderată [bilirubină <2 x LSVN şi aminotransferaze <5 x LSVN] trataţi cu doze de până la 25 mg/m2 şi la 8 pacienţi cu cancer prezentând insuficienţă hepatică severă (bilirubină >2 x LSVN şi/sau aminotransferaze >5 x LSVN) trataţi cu doze de până la 20 mg/m2. Clearance-ului total mediu la cele două grupe a fost similar cu cel al pacienţilor cu funcţie hepatică normală. De aceea, farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienții care suferă de insuficiență hepatică moderată sau severă. Cu toate acestea, ca o măsură de precauție, se recomandă administrarea unei doze reduse de 20 mg/m2 și monitorizare a parametrilor de sânge la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct 4.2 și 4.4). Vârstnici 9 Un studiu cu Vinoralbină Accord la pacienţii vârstnici (≥ 70 ani) cu cancer pulmonar cu celule non- mici (NSCLC) a demonstrat că farmacocinetica vinorelbinei nu a fost influenţată de vârstă. Cu toate acestea, deoarece pacienţii vârstnici sunt vulnerabili, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei de Vinoralbină Accord (vezi pct. 4.2) Legătura farmacocinetică/farmacodinamie O legătură puternică a fost demonstrată între expunerea la sânge și PMN sau reducerea numărului de leucocite. 5.3 Date preclinice de siguranţă Limita toxicității la animale este deprimarea măduvei osoase. În studiile la animale, vinorelbina a indus aneuploidie și poliploidie. Se poate presupune că vinorelbina poate provoca, de asemenea, efecte genotoxice la om (inducerea aneuploidiei și poliploidie). Rezultatele studiilor privind potențialul carcinogen la șoarece și șobolan au fost negative, dar numai doze mici au fost testate. În studiile de reproducere la animale, s-au observat efecte la doze subterapeutice. Au fost observate embrio și fetotoxicitate, precum retard intra-uterin de creștere și osificare întârziată. Teratogenitatea (fuziune a vertebrelor, coaste lipsă) a fost observată la doze toxice materne. În plus, spermatogeneza și secreția prostatei și a veziculelor seminale au fost reduse, dar fertilitatea la șobolan nu a fost diminuată. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi - Vinoralbină Accord nu trebuie să fie diluat cu soluţii alcaline (risc de precipitare). - Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte preparate decât cele menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Ambalaj nedeschis: 2 ani Perioada de valabilitate după diluare Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un interval de 24 de ore la 25° C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C -8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct.6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Vinorelbină Accord este ambalat în flacon de tip I din sticlă incoloră cu dop din cauciuc bromobutilic și sigiliu albastru din aluminiu de tip flip-off. 10 Vinorelbină Accord este disponibil în: Flacon - 1 unitate (e) - 1 ml Flacon - 1 unitate (e) - 5 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Prepararea şi administrarea de vinorelbină trebuie făcută numai de personal specializat. Trebuie luate în considerare măsuri de precauție pentru a evita expunerea personalului în timpul sarcinii. Echipamente adecvate de siguranță, ochelari de protecție, mănuși de unică folosință, șorț de unică folosință și mască de față ar trebui să fie purtate. Seringile și seturile de perfuzie trebuie asamblate cu atenție pentru a evita scurgerile (este recomandată utilizarea canulelor Luer). Produșii de excreție și voma trebuie manipulate cu grijă. Scurgerile şi prelingerile trebuie şterse. Contactul cu ochiul trebuie să fie strict evitate. Spălarea imediată a ochiului cu o soluție salină normală ar trebui să fie efectuată în cazul în care are loc un contact. La finalul procedurii, orice suprafaţă expusă trebuie complet curăţată şi faţa şi mâinile spălate. Nu există nici o incompatibilitate între Vinorelbină Accord și flacoanele din sticlă transparentă, sau pungi PVC sau din acetat de vinil, sau seturi de perfuzie cu tuburi din PVC. Vinorelbină Accord poate fi administrată prin bolus lent (6-10 minute) după diluare în 20-50 ml de ser fiziologic normal sau glucoză 50 mg/ml (5%), fie printr-o perfuzie de scurtă durată (20-30 minute) după diluare în 125 ml de ser fiziologic sau glucoză 50 mg/ml (5%). Administrarea trebuie întotdeauna urmată de o perfuzie cu cel puțin 250 ml ser fiziologic pentru a spăla vena. Vinorelbină Accord trebuie administrat numai intravenos. Este foarte important să vă asigurați că canulei este plasat cu precizie în vena înainte de injectare este începută. În cazul în care Vinorelbină Accord se infiltrează în țesutul din jur în timpul administrării intravenoase, poate să apară o iritație substanțială. În acest caz, injectarea trebuie întreruptă, vena spălată cu soluție salină normală, iar restul dozei trebuie administrată într-o altă venă. În caz de extravazare, glucocorticoizi poate fi administrat intravenos pentru a reduce riscul de flebita. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13598/2020/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Februarie 2017 Data ultimei reȋnnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2024