AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15288/2024/01-14 Anexa 2 15289/2024/01-14 15290/2024/01-14 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pregabalină Vivanta 75 mg capsule Pregabalină Vivanta 150 mg capsule Pregabalină Vivanta 300 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine pregabalină 75 mg. Fiecare capsulă conţine pregabalină 150 mg. Fiecare capsulă conţine pregabalină 300 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule. Pregabalină Vivanta 75 mg capsule Capsule cu dimensiunea "4", cu corp alb opac imprimat cu "PGBN 75" cu cerneală neagră și capac portocaliu opac umplute cu pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă. Pregabalină Vivanta 150 mg capsule Capsule cu dimensiunea "2", cu corp alb opac imprimat cu "PGBN 150" cu cerneală neagră și marcat cu bandă de cerneală neagră și capac alb opac, umplute cu pulbere granulară de culoare albă spre aproape albă. Pregabalină Vivanta 300 mg capsule Capsule cu dimensiunea "0", cu corp alb opac imprimat cu "PGBN 300" cu cerneală neagră și marcat cu bandă de cerneală neagră și capac portocaliu opac, umplute cu pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Durere neuropată Pregabalină Vivanta este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice și centrale la adulți Epilepsie Pregabalină Vivanta este indicat ca tratament adăugat, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare secundară. Tulburare anxioasă generalizată Pregabalină Vivanta este indicat pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Durere neuropată Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile. Epilepsie Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi, administrată fracţionat în două sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi în funcție de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână. Tulburare anxioasă generalizată Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluată regulat. Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu doza de 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi, după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. După încă o săptămână se poate ajunge la doza maximă de 600 mg pe zi. Întreruperea tratamentului cu pregabalină În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Insuficienţă renală Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (Clcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule: Clcr ( ml min ) = [ 1.23 x [140 − vârstă (ani)] x g𝑟𝑒𝑢𝑡𝑎𝑡𝑒 (kg) creatinină serică ( μmol l ) ] (x 0.85 pentru femei) Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). La pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată imediat o doză suplimentară, după fiecare şedinţă de hemodializă cu durata de 4 ore (vezi Tabelul 1). Tabelul 1. Ajustarea schemei terapeutice cu pregabalină pe baza funcţiei renale Clearance-ul creatininei (ml/min) (Clcr) Doza totală de pregabalină* Schema terapeutică Doza iniţială (mg/zi) ≥ 60 ≥ 30 - < 60 150 75 Doza (mg/zi) 600 300 maximă BID sau TID BID sau TID 2 ≥ 15 - < 30 25 – 50 150 O dată pe zi sau BID < 15 Suplimentarea dozei după hemodializă (mg) 25 75 O dată pe zi 25 100 Doza unică+ TID = divizată în trei prize BID = divizată în două prize * Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de schema de administrare, exprimat în mg/doză + Doza suplimentară este unică Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării Pregabalină Vivanta la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze. Vârstnici La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pregabalină din cauza scăderii funcţiei renale (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Pregabalină Vivanta poate fi administrat cu sau fără alimente. Pregabalină Vivanta este numai pentru administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi cu diabet zaharat În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi cu diabet zaharat care au prezentat creştere ponderală în timpul tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante. Reacţii de hipersensibilitate În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al căilor respiratorii superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt imediat. Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse la medicament. Efecte asupra vederii În cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalină decât la pacienţii la care s-a administrat placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). 3 De asemenea, în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse vizuale, inclusiv pierdere a vederii, înceţoşare a vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale. Insuficienţă renală Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse. Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice În vederea instituirii monoterapiei cu pregabalină, nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamentele antiepileptice administrate concomitent, atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină, administrată ca terapie adăugată. Simptome de întrerupere După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre aceastea. În timpul administrării de pregabalină sau la scurt timp după întreruperea administrării de pregabalină, pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză. Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi cărora li s -a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţii vârstnici, cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalină pentru durerea neuropată. Pregabalina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalină. Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării În tratamentul durerii neuropate centrale cauzate de leziuni la nivelul măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv apărut din cauza medicamentelor necesare utilizate concomitent (de exemplu antispastice) în tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalină pentru tratamentul acestei patologii. Deprimare respiratorie Au existat raportări de deprimare respiratorie severă în legătură cu utilizarea pregabalin. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, utilizare concomitentă de sedative ale SNC și vârstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. Pot fi necesare ajustări ale dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.2). Ideaţie suicidară şi comportament suicidar Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul apariției acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentelui suicidar şi trebuie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc 4 pacienţii) trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar. Scădere a funcţiei tractului gastro-intestinal inferior După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior (de exemplu, obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalina a fost administrată concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, precum analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalina şi opioidele sunt administrate concomitent. Utilizare concomitentă cu opioide Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii pregabalin concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de caz-control la utilizatorii de opioide, pacienţii care au luat pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor în monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [IÎ 95%, 1,19 până la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RRa 1,52 [IÎ 95%, 1,04-2,22]) și a existat o tendință pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (> 300 mg, Rra 2,51 [IÎ 95 %, 1,24-5,06]). Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz şi dependenţă. Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de abuz de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de pregabalină (au fost raportate: apariţia toleranţei, creşterea dozelor, comportament de accentuare a simptomatologiei în vederea obținerii de medicamente). Encefalopatie Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni preexistente care pot determina apariţia encefalopatiei. Reacții adverse cutanate severe (RACS) În asociere cu tratamentul cu pregabalină, s-au raportat rar reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol și pot fi letale. În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, pregabalina trebuie retrasă imediat și trebuie luat în considerare alt tratament (după caz). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, are o metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile. Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinei. Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central 5 Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie, comă și decese la pacienţii trataţi concomitent cu pregabalină și opioide și/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalina pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi funcţiei motorii grosiere induse de către oxicodonă. Interacţiuni la pacienţi vârstnici La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii de interacţiune s-au realizat numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Sarcina Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Pregabalină Vivanta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt). Alăptarea Pregabalina se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra nou- născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalină, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femeii. Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor. Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate efectuate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pregabalină Vivanta poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pregabalina poate determina ameţeală şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi. 4.8 Reacţii adverse Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5% pentru pacienţii cărora li 6 s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa. În tabelul 2 de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 și < 1/100), rare (> 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele administrate concomitent. În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4). În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale, raportate după punerea pe piaţă. Tabelul 2. Reacţiile adverse la pregabalin Neutropenie Rinofaringită Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament Infecţii şi infestări Frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări psihice Frecvente Hipersensibilitate Angioedem, reacţii alergice Apetit crescut Anorexie, hipoglicemie Mai puţin frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie Dezinhibiţie Rare Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee Mai puţin frecvente Rare Tulburări oculare Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru, letargie Sincopă, stupor, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate psihomotorie, dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus, tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie, hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie, parkisonism Vedere înceţoşată, diplopie 7 Mai puţin frecvente Rare Pierdere a vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară, afectare a câmpului vizual, reducere a acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie, fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară Pierdere a vederii, keratită, oscilopsie, modificare marcată a percepţiei vizuale, midriază, strabism, perceperea de imagini strălucitoare Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Vertij Hiperacuzie Rare Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală, insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ Prelungire a intervalului QT , tahicardie sinusală, aritmie sinusală Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie facială, extremităţi reci Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune nazală Edem pulmonar, constricţie la nivelul gâtului Deprimare respiratorie Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală, xerostomie Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală Ascită, pancreatită, umflare a limbii, disfagie Frecvente Mai puţin frecvente Rare Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Valori mari ale enzimelor hepatice* Icter Insuficienţă hepatică, hepatită Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci, Necroliză epidermică toxică Crampe musculare, artralgii, dureri membrelor, spasm cervical Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate musculară Rabdomioliză lombare, dureri la nivelul Frecvente Mai puţin frecvente Rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă Disfuncţie sexuală, ejaculare întarziată, dismenoree, dureri la nivelul sânului Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea de volum a sânilor, ginecomastie Rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare de rău, fatigabilitate 8 Incontinenţă urinară, disurie Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere, pirexie, sete, frisoane, astenie Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a greutăţii corporale Creştere a valorilor serice ale creatinfosfokinazei, creșterea glicemiei, scăderea numărului de plachete sanguine, creșterea creatininemiei, scădere a potasemiei, scădere a greutăţii corporale Scădere a numărului de leucocite Mai puţin frecvente Rare * Creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) şi aspartataminotransferazei (AST) La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă al pregabalinei observat în cinci studii efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu vârste cuprinse între 4- și 16 ani n=295;un studie cu durata de 14 zile de eficacitate și siguranță la pacienți cu 1 lună mai tineri de 4 ani, n=175; un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; şi două studii de continuare cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, n=54 şi n=431) a fost similar cu cel observat în studiile efectuate la pacienţi adulţi cu epilepsie. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalină au fost somnolenţă, pirexie, infecţii ale tractului respirator superior, creştere a poftei de mâncare, creştere în greutate şi rinofaringită. Cele mai frecvente reacții adverse observate în studiul de 14 zile cu tratament cu pregabalină, au fost somnolența, infecții ale tractului respirator superior și pirexia (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent observate în cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte. Au fost raportate şi convulsii. Au fost raportate cazuri rare de comă. Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 9 Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16 Substanţa activă, pregabalină, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3-(aminometil)- 5-metilhexanoic]. Mecanism de acţiune Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2-δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central. Eficacitate şi siguranţă clinică Durerea neuropată În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată. S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni cu un regim de administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu o schemă de administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare. În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut pe toată durata tratamentului. În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo. La pacienţii care au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru pregabalină şi de 16% pentru placebo. În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Epilepsie Tratament adăugat S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, dozele fiind administrate fie BID, fie TID. În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare. Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament. Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca tratament adăugat pentru indicaţia de epilepsie la pacienţii copii cu vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut parţial, au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, realizat la 295 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani și un studiu de 14 zile controlat placebo pe un număr de 175 de pacienți pediatrici cu 1 lună mai tineri de 4 ani, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial şi a două studii cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 şi respectiv 431 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de febră cu valori mari şi infecţii ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile efectuate la adulţi cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). 10 În studiul cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, au fost incluși copii şi adolescenţi(cu vârstă între 4 și 16 ani) cărora li s-au administrat doze de pregabalină 2,5 mg/kg pe zi (maxim 150 mg/zi), pregabalină 10 mg/kg pe zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienți la care s-a obținut o îmbunătăţire semnificativă a ratei convulsiilor cu debut parţial faţă de momentul iniţial a fost de 40,6% în grupul de pacienţi trataţi cu pregabalină 10/mg/kg pe zi (p=0.0068 comparativ cu placebo), de 29,1% în grupul de pacienţi trataţi cu pregabalină 2,5 mg/kg pe zi (p=0,2600, comparativ cu placebo) și de 22,6% la grupul la care s-a administrat placebo. În studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta între 1 lună şi mai puţin de 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi sau placebo. Frecvenţele medii ale convulsiilor la momentul iniţial şi la vizita finală au fost de 4,7 şi 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 şi 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi şi, respectiv, 2,9 şi 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecvenţa transformată logaritmic a convulsiilor cu debut parţial faţă de placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorări faţă de placebo. Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, au fost incluși 219 subiecţi cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu vârsta de la 5 până la 65 ani, dintre care 66 cu vârsta cuprinsă între 5 și 16 ani) cărora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvantă. Procentul de subiecţi la care s-a obținut o reducere de cel puţin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% şi respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi şi respectiv placebo. Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi) Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat, cu durată de 56 de săptămâni, cu o schemă de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate, comparativ cu lamotrigina, din punct de vedere al criteriului final de evaluare constând în 6 luni fără convulsii. Pregabalina şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate. Tulburare anxioasă generalizată Pregabalina a fost investigată în 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii. Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână. În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni), la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului. În cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalină, comparativ cu pacienţii la care s -a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 4,8% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 11,7% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 2,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi, pacienţii cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică şi pacienţii cu durere cronică. 11 Absorbţie Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează în condiții de repaus alimentar, cu atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor repetate. Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la≥ 90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în decurs de 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a pregabalinei este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea Cmax cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie a pregabalinei. Distribuţie În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la şoarece şi este prezentă în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice. Metabolizare La om, pregabalina prezintă o metabolizare neglijabilă. După administrarea unei doze de pregabalină marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regăsită în urină a fost sub formă de pregabalină netransformată. Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinei la R-enantiomer. Eliminare Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală). La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau cei care efectuează şedinţe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). Liniaritate/non-liniaritate Farmacocinetica pregabalinei este liniară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată. Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalină este mică (< 20%). Farmacocinetica în cazul administrării de doze repetate este predictibilă din datele obţinute în cazul utilizării de doze unice. Totuşi, în practică, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină. Sex Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinei. Insuficienţă renală Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinei sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea principală de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1). Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece pregabalina nu prezintă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu influenţează în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului. Copii şi adolescenţi 12 Farmacocinetica pregabalinei a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozelor de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg pe zi, într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea. În general, la pacienţii copii şi adolescenţi, după administrarea orală a pregabalinei în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei. Parametrii Cmax şi ASC ai pregabalinei au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥30 kg. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare. Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinei, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi. Farmacocinetica pregabalinei la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). Vârstnici Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-ului oral al pregabalinei este paralelă cu scăderea clearance-ul creatininei, asociată cu înaintarea în vârstă. Reducerea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). Femei care alăptează Farmacocinetica dozei de pregabalină 150 mg, administrată o dată la 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, aflate la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Alăptarea a avut o influenţă mică sau nicio influenţă asupra farmacocineticii pregabalinei. Pregabalina s-a excretat în laptele uman, cu concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 76% faţă de cele din plasma maternă. În cazul femeilor cărora li s-au administrat doza de 300 mg pe zi sau doza maximă de 600 mg pe zi, doza estimată pentru sugar, transferată din laptele matern (presupunând un consum de lapte mediu de 150 ml/kg pe zi) a fost de 0,31 mg/kg/zi, respectiv 0,62 mg/kg/zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală, calculând în mg/kg. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică efectuate la animale, pregabalina a fost bine tolerată la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate, la şobolan şi maimuţă s-au observat efecte asupra SNC, incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea îndelungată la pregabalină de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic. S-a demonstrat că pregabalina nu este teratogenă la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalina a indus toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan, la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om. Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari 13 faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică. Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu este genotoxică. La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani. La şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri de 24 ori mai mari faţă de expunerea medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om. La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om. La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după expunere > de 2 ori expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-a mai observat. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei: Manitol (E421) Talc Capsula: Gelatină Dioxid de titan (E171) Oxid roşu de fer (E172) (doar pentru capsulele de 75 mg și 300 mg) Apă purificată Cerneală de inscripţionare: Shellac (E904) Oxid negru de fer (E172) Hidroxid de potasiu (E525) Propilenglicol (E1520) 6.2 Incompatilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. 14 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC – Aclar/Al sau PVC – PVdC/Al Mărimi de ambalaj: 14, 21, 56, 70, 84, 100, 112 capsule Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Vivanta Generics s.r.o. Třtinová 260/1 196 00 Praga 9 – Čakovice Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15288/2024/01-14 15289/2024/01-14 15290/2024/01-14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2019 Data reînnoirii: Ianuarie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 15