1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15733/2024/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zafrilla 2 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine dienogest 2 mg. Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,80 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teșite, cu diametrul de 7 mm, marcate cu ,,G93” pe una dintre feţe și cu ,, RG” pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul endometriozei. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Dozajul Zafrilla este de un comprimat zilnic, fără nicio pauză, administrat de preferat la aceeaşi oră în fiecare zi, cu puţin lichid, după cum este necesar. Comprimatul poate fi luat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie administrate în mod continuu, indiferent de sângerarea vaginală. Când s-a terminat un pachet, următorul trebuie început fără întrerupere. Tratamentul poate fi început în orice zi a ciclului menstrual. Orice contracepţie hormonală trebuie oprită anterior iniţierii tratamentului cu Zafrilla. Dacă este necesară contracepţia, trebuie folosite metode contraceptive non-hormonale (de exemplu o metodă de tip barieră). Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise Eficacitatea Zafrilla poate fi scăzută în cazul în care se omit comprimate sau dacă apar vărsături şi/sau diaree (dacă acestea apar în interval de 3-4 ore după administrarea comprimatului). Dacă s-au omis unul sau mai multe comprimate, femeia trebuie să ia numai un comprimat, imediat ce îşi aduce aminte, şi apoi să continue 2 în ziua următoare la ora obişnuită. De asemenea, un comprimat neabsorbit datorită vărsăturilor sau diareei trebuie înlocuit cu un alt comprimat. Informaţii suplimentare privind grupuri speciale de pacienţi\ Copii şi adolescente Nu este indicată administrarea Zafrilla la copii şi adolescente înainte de menarhă. Siguranţa şi eficacitatea administrării comprimatelor cu dienogest 2 mg au fost investigate într-un studiu clinic necontrolat, desfăşurat pe o perioadă de peste 12 luni, efectuat la 111 adolescente (cu vârsta cuprinsă între 12- <18 ani) cu endometrioză suspectată clinic sau confirmată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Vârstnice Nu există nicio indicaţie relevantă privind utilizarea Zafrilla la paciente vârstnice. Insuficienţă hepatică Zafrilla este contraindicat la paciente cu afecțiune hepatică severă în prezent sau în antecedente (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală Nu există date care să sugereze necesitatea ajustării dozajului la pacientele cu insuficienţă renală. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Zafrilla nu trebuie utilizat în cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile enumerate mai jos, care rezultă parţial din informaţiile privind alte medicamente care conţin numai progestogen. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni apare în timpul utilizării Zafrilla, tratamentul trebuie întrerupt imediat. - boală venoasă tromboembolică în prezent - boală arterială sau cardiovasculară, în antecedente sau în prezent (de exemplu infarct miocardic, accident vascular cerebral, cardiopatie ischemică) - diabet zahar cu implicare vasculară - boală hepatică severă în prezent sau în antecedente, atât timp cât testele funcției hepatice nu au revenit la valori normale - tumori hepatice (benigne sau maligne) în prezent sau în antecedente - tumori maligne dependente de hormonii sexuali, diagnosticate sau suspectate - sângerări vaginale de etiologie necunoscută - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări Deoarece Zafrilla este un medicament care conţine numai progestogen, se poate presupune că atenţionările şi precauţiile speciale pentru utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogen sunt, de asemenea, valabile pentru utilizarea Zafrilla, deşi nu toate atenţionările şi precauţiile se bazează pe constatările respective în studiile clinice efectuate cu comprimate cu dienogest 2 mg. Dacă vreunul din condiţiile/factorii de risc menţionaţi mai jos este prezent sau se agravează, trebuie efectuată o analiză a riscului individual în raport cu beneficiul înaintea începerii sau continuării tratamentului cu Zafrilla. Hemoragii uterine grave Hemoragiile uterine, de exemplu la femei cu adenomioză uterină sau cu leiomiom uterin, pot fi agravate prin utilizarea Zafrilla. Dacă hemoragia este abundentă şi continuă în timp, poate duce la anemie (severă în unele cazuri). În cazul apariţiei anemiei trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zafrilla. 3 Modificări ale caracteristicilor sângerării Majoritatea pacientelor cărora li se administrează comprimate cu Zafrilla prezintă modificări ale caracteristicilor sângerărilor menstruale (vezi pct. 4.8). Tulburări circulatorii Din studiile epidemiologice există puţine dovezi privind o asociere între medicamentele care conţin numai progestogen şi un risc crescut de apariție a infarctului miocardic sau tromboembolismului cerebral. Riscul evenimentelor cardiovasculare şi cerebrale este legat mai degrabă de vârsta înaintată, hipertensiunea arterială şi fumat. La femeile cu hipertensiune arterială, riscul accidentului vascular cerebral poate fi uşor crescut de medicamentele care conţin numai progestogen. Deși nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, unele studii indică faptul că poate exista un risc uşor crescut de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) asociat cu utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogen. Factorii de risc general recunoscuţi pentru tromboembolismul venos (TEV) includ antecedentele personale sau familiale (TEV la fraţi/surori sau la un părinte, la o vârstă relativ tânără), vârsta, obezitatea, imobilizarea prelungită, intervenţii chirurgicale majore sau traumatisme majore. În cazul imobilizării pe termen lung se recomandă să se întrerupă utilizarea Zafrilla (în cazul unei intervenţii chirurgicale programate cu cel puţin patru săptămâni înaintea intervenției) şi să se reia tratamentul doar după două săptămâni de la remobilizarea completă. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în perioada puerperală. Tratamentul trebuie oprit imediat dacă există simptome de evenimente trombotice arteriale sau venoase sau dacă există suspiciunea unor astfel de evenimente. Tumori O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a raportat o creştere uşoară a riscului relativ (RR=1,24) de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care utilizează contraceptive orale (CO) în mod curent, în special cele care utilizează medicamente cu estrogen-progestogen. Riscul suplimentar dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate (COC). Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care utilizează în mod curent sau care au utilizat recent COC este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Riscul de a avea un neoplasm mamar diagnosticat la femeile care utilizează medicamente care conţin numai progestogen este probabil de magnitudine similară celui asociat cu utilizarea COC. Cu toate acestea, în cazul medicamentelor care conţin numai progesteron, dovezile sunt bazate pe un număr mult mai mic de populaţii de utilizatoare şi, prin urmare, sunt mai puţin concludente decât în cazul COC. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează CO, efectelor biologice ale CO sau unei asocieri a ambelor cauze. Cazurile de neoplasm mamar diagnosticate la femeile care au utilizat CO tind să fie mai puţin avansate din punct de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodată CO. În cazuri rare, s-au raportat tumori hepatice benigne şi, mult mai rar, tumori hepatice maligne la femei care utilizează substanţe hormonale de tipul celei conţinute în Zafrilla. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale care au pus viața în pericol. La femeile cărora li se administrează comprimate cu Zafrilla, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe la nivelul etajului abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală. Osteoporoză Modificări în densitatea minerală osoasă (DMO) Utilizarea comprimatelor cu dienogest 2 mg la adolescente (cu vârsta cuprinsă între 12- <18 ani) pentru o durată de tratament de 12 luni a fost asociată cu o scădere a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4). Modificarea relativă medie a DMO de la momentul iniţial până la 4 terminarea tratamenului a fost de -1,2%, cu un interval cuprins între -6% şi 5% (IÎ 95%: -1,70% şi -0,78%, n=103). Măsurarea periodică la 6 luni după terminarea tratamentului în subgrupul cu valori scăzute ale DMO a arătat o tendinţă de revenire. (Modificarea relativă medie a DMO față de momentul iniţial: -2,3% la terminarea tratamentului şi -0,6% la 6 luni după terminarea tratamentului, cu un interval cuprins între -9% şi 6% (IÎ 95%: -1,2% şi 0,06% (n=60). Pierderea osoasă este o preocupare particulară în timpul adolescenţei sau la maturitatea timpurie, care reprezintă o perioadă critică de acumulare osoasă. Nu este cunoscut dacă scăderea DMO la această categorie de paciente va reduce densitatea osoasă de vârf şi dacă va creşte riscul ulterior de fracturi (vezi pct. 4.2 şi 5.1). La pacientele cu risc crescut de osteoporoză trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu înaintea inițierii administrării Zafrilla, deoarece valorile estrogenilor endogeni sunt scăzute moderat în timpul tratamentului cu comprimate cu dienogest 2 mg (vezi pct. 5.1). Este importantă administrarea adecvată de calciu şi vitamină D, fie din dietă, fie din suplimente alimentare, pentru sănătatea osoasă la femeile de toate vârstele. Alte afecțiuni Pacientele cu depresie în antecedente trebuie monitorizate atent şi administrarea medicamentului trebuie întreruptă dacă depresia se repetă până la forme grave. În general, dienogest nu pare să afecteze tensiunea arterială la femeile normotensive. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării Zafrilla apare hipertensiune arterială semnificativă, confirmată din punct de vedere clinic, se recomandă întreruperea tratamentului cu Zafrilla şi tratamentul hipertensiunii arteriale. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului, apărute iniţial în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare a steroizilor sexuali necesită întreruperea tratamentului cu Zafrilla. Dienogest poate avea un efect uşor asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză. Femeile cu diabet zaharat, în special cele cu antecedente de diabet zaharat gestaţional, trebuie observate atent în timpul administrării Zafrilla. Ocazional, poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziție la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau raze ultraviolete în timpul administrării Zafrilla. Există o probabilitate mai mare de sarcini ectopice la femeile care utilizează în scop contraceptiv medicamente care conţin numai progestogen, în comparaţie cu femeile care utilizează contraceptive orale combinate. Prin urmare, la femeile cu antecedente de sarcină extrauterină sau cu afecţiuni ale trompelor uterine, utilizarea Zafrilla trebuie decisă numai după o evaluare atentă a beneficiilor în comparaţie cu riscurile. În timpul utilizării Zafrilla pot apărea foliculi ovarieni persistenţi (frecvent denumiţi chisturi ovariene funcţionale). Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, chiar dacă în unele cazuri se pot asocia cudureri pelvine. Lactoză Fiecare comprimat de Zafrilla conţine lactoză monohidrat 62,80 mg. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit total de lactazǎ sau sindrom de malabsorbţie la glucozǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament. 5 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Notă: Informaţiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie să fie consultate pentru a se identifica potenţialele interacţiuni. Efectul altor medicamente asupra Zafrilla Progestogenii, incluzând dienogest, sunt metabolizaţi în principal de sistemul citocromului P450 3A4 (CY3A4), localizat atât la nivelul mucoasei intestinale, cât şi în ficat. Prin urmare, inductorii sau inhibitorii CY3A4 pot afecta metabolizarea progestogenilor. Un clearance crescut al hormonilor sexuali din cauza inducţiei enzimatice poate scădea efectul terapeutic al Zafrilla şi poate provoca reacţii adverse, de exemplu modificări ale profilului sângerării uterine. Un clearance scăzut al hormonilor sexuali din cauza inhibiţiei enzimatice poate creşte expunerea la dienogest şi poate determina reacţii adverse. Substanţe care cresc clearance-ul hormonilor sexuali (eficacitate diminuată de inducţia enzimatică), de exemplu: fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi posibil, de asemenea, oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină şi preparate care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Inducţia enzimatică poate fi observată încă după primele zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă se observă, în general, în câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducţia enzimatică poate fi susţinută pentru aproape 4 săptămâni. Efectul inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4, a fost studiat la femei sănătoase în postmenopauză. Administrarea concomitentă a rifampicinei şi a comprimatelor conţinând estradiol valerat/dienogest a condus la o scădere semnificativă a concentraţiilor la starea de echilibru şi a expunerii sistemice la dienogest şi estradiol. Expunerea sistemică la dienogest şi estradiol la starea de echilibru, măsurată prin ASC (0-24 ore) a fost scăzută cu 83% și, respectiv, cu 44%. Substanţe cu efect variabil asupra clearance-ului hormonilor sexuali Atunci când se administrează concomitent cu hormoni sexuali, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei HIV sau inhibitorilor non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai HCV pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale progestativelor. Efectul net al acestor schimbări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri. Substanţe care scad clearance-ul hormonilor sexuali (inductori enzimatici) Dienogest este un substrat pentru citocromul P450 (CYP) 3A4. Relevanţa clinică a eventualelor interacţiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută. Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice de dienogest. Administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor enzimatic puternic al CYP3A4, a dus la o creştere de 2,9 ori a ASC (0-24 h) a dienogest la starea de echilibru. Administrarea concomitentă cu eritromicina, un inhibitor moderat, a crescut de 1,6 ori ASC (0-24 h) a dienogest la starea de echilibru. Efectele Zafrilla asupra altor medicamente Pe baza studiilor de inhibiţie in vitro, este improbabilă o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic între dienogest şi metabolizarea altor medicamente, mediată de sistemul enzimatic al citocromului P450. Interacţiuni cu alimentele O masă standard cu cantităţi crescute de lipide nu afectează biodisponibilitatea Zafrilla. 6 Analize de laborator Utilizarea progestogenilor poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, glandei tiroide, glandei suprarenale şi rinichiului, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (proteine transportoare, de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice), parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general, modificările se menţin în limitele valorilor normale. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea dienogestului la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Zafrilla nu trebuie administrat la gravide, deoarece tratamentul endometriozei în timpul sarcinii nu este necesar. Alăptarea Nu se recomandă tratamentul cu Zafrilla în timpul alăptării. Nu se cunoaşte dacă dienogest se excretă în laptele uman. Datele provenite de la animale au arătat excreţia dienogestului în lapte la şobolan. Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie abţinerea de la tratamentul cu Zafrilla, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Pe baza datelor disponibile, ovulaţia este inhibată la majoritatea pacientelor în timpul tratamentului cu Zafrilla. Cu toate acestea, Zafrilla nu este un contraceptiv. Dacă este necesară contracepţia, trebuie utilizată o metodă contraceptivă nehormonală (vezi pct. 4.2). Pe baza datelor disponibile, ciclul menstrual revine la normal într-un interval de 2 luni de la întreruperea tratamentului cu comprimate cu Zafrilla. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la femeile care utilizează medicamente care conţin dienogest. 4.8 Reacţii adverse Prezentarea reacţiilor adverse are la bază clasificarea MedDRA. Este utilizat cel mai potrivit termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie, simptomele şi condiţiile legate de aceasta. Reacţiile adverse sunt mai frecvente în timpul primelor luni după începutul tratamentului cu comprimate cu dienogest 2 mg şi dispar pe măsura continuării tratamentului. Pot exista modificări ale caracteristicilor sângerărilor, cum sunt pătare, sângerări neregulate sau amenoree. Următoarele reacţii adverse au fost raportate la femeile care au utilizat comprimate cu dienogest 2 mg. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul tratamentului cu comprimate cu dienogest 2 mg sunt cefalee (9,0%), disconfort mamar (5,4%), stare depresivă (5,1%) şi acnee (5,1%). În plus, majoritatea pacientelor cărora li s-a administrat comprimate cu dienogest 2 mg au prezentat modificări ale caracteristicilor sângerărilor menstruale. Caracteristicile sângerărilor menstruale au fost 7 evaluate sistematic, utilizând jurnalele pacientelor şi au fost analizate utilizând metoda OMS privind perioada de referinţă de 90 zile. În timpul primelor 90 zile de tratament cu comprimate cu dienogest 2 mg s- au observat următoarele caracteristici ale sângerărilor (n=290; 100%): amenoree (1,7%), sângerări rare (27,2%), sângerări frecvente (13,4%), sângerări neregulate (35,2%), sângerări prelungite (38,3%), sângerări normale, adică niciuna dintre categoriile anterioare (19,7%). În timpul celei de-a patra perioade de referinţă s-au observat următoarele caracteristici ale sângerărilor (n=149; 100%): amenoree (28,2%), sângerări rare (24,2%), sângerări frecvente (2,7%), sângerări neregulate (21,5%), sângerări prelungite (4,0%), sângerări normale, adică niciuna dintre categoriile anterioare (22,8%). Modificările caracteristicilor sângerărilor menstruale au fost numai ocazional raportate ca evenimente adverse de către paciente (vezi tabelul privind evenimentele adverse). Frecvenţele reacţiilor adverse la medicament (RAM) conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA ASO), raportate în cazul administrării de comprimate cu dienogest 2 mg sunt rezumate în tabelul de mai jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. Frecvenţele sunt definite astfel: frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). Frecvenţele se bazează pe date extrase din patru studii clinice, care au inclus 332 paciente (100%): Tabelul 1, Tabelul reacţiilor adverse, studii clinice de fază III, N=332 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe MedDRA Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice anemie Tulburări metabolice şi de nutriţie creştere ponderală scădere ponderală apetit alimentar crescut Tulburări psihice stare depresivă tulburări de somn nervozitate pierdere a libido-ului dispoziţie alterată anxietate depresie modificări ale dispoziţiei Tulburări ale sistemului nervos cefalee migrenă dezechilibrul sistemului nervos autonom tulburări ale atenţiei Tulburări oculare xeroftalmie Tulburări acustice şi vestibulare tinitus Tulburări cardiace tulburări nespecifice ale sistemului circulator palpitaţii Tulburări vasculare hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale dispnee Tulburări gastro-intestinale greaţă durere abdominală flatulenţă distensie abdominală vărsături diaree constipaţie disconfort abdominal inflamaţii gastrointestinale gingivită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat acnee alopecie piele uscată hiperhidroză prurit hirsutism onicoclazie 8 mătreaţă dermatită creştere anormală a părului reacţii de fotosensibilitate tulburări de pigmentare Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv durere lombară durere osoasă spasme musculare durere la nivelul extremităţilor senzaţie de greutate la nivelul extremităţilor Tulburări renale şi ale căilor urinare infecţie de tract urinar Tulburări ale aparatului genital şi sânului disconfort mamar chist ovarian bufeuri sângerări uterine sau vaginale, incluzând pătare candidoză vaginală senzaţie de uscăciune vulvovaginală secreţii genitale durere pelvină vulvovaginită atrofică formaţiune mamară boală fibrochistică mamară induraţie mamară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare stare de astenie iritabilitate edem Scăderea densităţii minerale osoase În cadrul unui studiu clinic, necontrolat, care a inclus 111 adolescente (cu vârsta cuprinsă între 12- <18 ani) la care s-au administrat comprimate cu dienogest 2 mg, la 103 dintre acestea s-a măsurat DMO. Aproximativ 72% dintre aceste participante la studiu au prezentat o scădere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4) după 12 luni de utilizare (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Studiile de toxicitate acută efectuate cu dienogest nu au indicat un risc de reacţii adverse acute în cazul aportului inadecvat de doze terapeutice zilnice repetate. Nu există antidot specific. Un aport zilnic de dienogest 20-30 mg (de 10 până la 15 ori mai mare decât doza zilnică de Zafrilla) pe o perioadă de 24 săptămâni de utilizare a fost foarte bine tolerat. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, progestogeni, codul ATC: G03DB08 9 Dienogest este un derivat de nortestosteron fără acţiune androgenică, ci mai degrabă cu activitate antiadrogenică de aproximativ o treime din cea a acetatului de ciproteronă. Dienogest se leagă de receptorul progesteronic de la nivelul uterului, având numai 10% din afinitatea relativă a progesteronului. În ciuda afinităţii sale mici pentru receptorul progesteronic, dienogest are un efect progestogen puternic in vivo. Dienogest nu are acţiune androgenică, mineralocorticoidă sau glucocorticoidă semnificativă in vivo. În endometrioză, dienogest acţionează scăzând producţia endogenă de estradiol şi, prin urmare, suprimă efectele trofice ale estradiolului, atât asupra endometrului eutopic, cât şi a celui ectopic. Când se administrează în mod continuu, dienogest creează un mediu endocrin hipoestrogenic şi hipergestagenic, provocând modificarea iniţială deciduală a ţesutului endometrial, urmată de atrofia leziunilor endometrice. Date cu privire la eficacitate Superioritatea comprimatelor cu dienogest 2 mg comparativ cu placebo a fost demonstrată în cadrul unui studiu cu durata de 3 luni, care a inclus 198 paciente cu endometrioză. Durerea pelvină asociată cu endometrioza a fost măsurată pe o scală analogă vizuală (0-100 mm). După 3 luni de tratament cu comprimate cu dienogest 2 mg s-au demonstrat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo (delta = 12,3 mm; IÎ 95%: 6,4-18,1; p<0,0001) şi o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a durerii, în comparaţie cu valoarea iniţială (scădere medie = 27,4 mm ± 22,9). După 3 luni de tratament, scăderea cu 50% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu endometrioza, fără o creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la 37,3% din pacientele sub tratament cu comprimate cu dienogest 2 mg (placebo: 19,8%); scăderea cu 75% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu endometrioza, fără o creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la 18,6% din pacientele sub tratament cu comprimate cu dienogest 2 mg (placebo: 7,3%). Un studiu deschis, de extensie la studiul controlat cu placebo a sugerat o ameliorare continuă a durerii pelvine asociată cu endometrioza pentru o durată de tratament de până la 15 luni. Rezultatele controlate cu placebo au fost confirmate de rezultatele obţinute într-un studiu de 6 luni, controlat activ, în comparaţie cu un agonist GnRh, care a inclus 252 paciente cu endometrioză. Trei studii incluzând un număr total de 252 paciente cărora li s-a administrat o doză zilnică de dienogest 2 mg au demonstrat o scădere substanţială a leziunilor specifice endometriozei, după 6 luni de tratament. Într-un studiu mic (n=8 pe grupă de doză), s-a demonstrat că o doză zilnică de dienogest 1 mg induce o stare anovulatorie după 1 lună de tratament. Nu s-a testat eficacitatea contraceptivă a comprimatelor cu dienogest 2 mg în studii mai mari. Date cu privire la siguranţă Concentraţiile endogene de estrogeni sunt suprimate moderat în timpul tratamentului cu comprimate cu dienogest 2 mg. În prezent, nu sunt disponibile date pe termen lung cu privire la DMO (densitatea minerală osoasă) şi riscul fracturilor la persoanele cărora li se administrează comprimate cu dienogest 2 mg. DMO a fost evaluată la 21 paciente adulte înainte şi după 6 luni de tratament cu comprimate cu dienogest 2 mg şi nu s-a remarcat o reducere a valorii medii a DMO. La 29 paciente cărora li s-a administrat leuprorelină acetat (AL) s-a observat o reducere medie de 4,04% ± 4,84% după aceeaşi perioadă (deltaîntre grupuri = 4,29%; IÎ 95%: 1,93-6,66; p<0,0003). Nu s-au observat modificări semnificative ale valorilor medii ale parametrilor standard de laborator (incluzând parametrii hematologici, chimici, enzime hepatice, lipide şi HbA1C) în timpul tratamentului cu comprimate cu dienogest 2 mg cu durată de până la 15 luni (n=168). Siguranţa la adolescente 10 Siguranţa comprimatelor cu dienogest 2 mg referitor la DMO a fost investigată într-un studiu clinic necontrolat, desfăşurat pe o perioadă de peste 12 luni, la 111 adolescente (cu vârsta cuprinsă între 12- <18 ani) cu endometrioză suspectată clinic sau confirmată. Schimbarea medie relativă a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4), din momentul iniţial, la 103 paciente la care s-a efectuat măsurarea DMO a fost de -1,2%. În cadrul unei subgrupe a pacientelor cu DMO scăzut, s-a efectuat o măsurătoare ulterioară a DMO la 6 luni după terminarea tratamentului, arătând o creştere a DMO de -0,6%. Siguranța pe termen lung Un studiu activ observațional de supraveghere efectuat post autorizare, de lungă durată, a fost realizat pentru a investiga incidența primei apariții sau agravării depresiei și apariția anemiei clinic semnificative. Un număr de 27.840 femei care au început recent terapie hormonală pentru endometrioză au fost înscrise în studiu și au fost supravegheate până la 7 ani. Un număr de 3.023 femei au început tratamentul cu dienogest în doză de 2 mg și 3.371 paciente au început tratamentul cu alte medicamente indicate în endometrioză. Comparând pacienții cărora li s-a administrat dienogest cu pacienții cărora li s-au administrat alte medicamente indicate în endometrioză, riscul relativ ajustat legat de apariția de noi cazuri de anemie a fost de 1,1 (IÎ 95%: 0,4-2,6). Comparând dienogest cu alte medicamenteindicate în endometrioză riscul relativ ajustat privind depresia a fost de 1,8 (IÎ 95%: 0,3-9,4). Nu a putut fi exclus un risc ușor crescut de depresie la utilizatorii dienogest comparativ cu utilizatorii altor medicamente indicate în endometrioză. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice maxime de 47 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1,5 ore de la administrarea unei singure doze. Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogestului este proporţională cu doza în intervalul de dozaj de 1-8 mg. Distribuţie Dienogest este legat de albumina serică şi nu se leagă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG). 10% din concentraţia serică totală a medicamentului este prezentă sub formă de steroid liber, 90% este legată nespecific de albumină. Volumul aparent de distribuţie (Vd/F) al dienogestului este de 40 l. Metabolizare Dienogest este metabolizat complet pe căile cunoscute ale metabolismului steroidic, cu formarea unor metaboliţi în mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Pe baza studiilor efectuate in vitro şi in vivo, CYP3A4 este enzima implicată în principal în metabolizarea dienogestului. Metaboliţii sunt eliminaţi foarte rapid şi, în consecinţă, dienogest nemodificat reprezintă fracţiunea dominantă în plasmă. Rata clearance-ului metabolic din ser Cl/F este de 64 ml/minut. Eliminare Concentraţiile serice ale dienogestului scad bifazic. Faza terminală se caracterizează printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ 9-10 ore. Dienogest se excretă sub formă de metaboliţi, care sunt excretaţi cu un raport urină : materii fecale de aproximativ 3:1 după administrarea orală a 0,1 mg/kg. Timpul de înjumătăţire al metaboliţilor urinari este de 14 ore. În urma administrării orale, aproximativ 86% din doza administrată este eliminată într-un interval de 6 zile; cea mai mare parte a acestei cantităţi se elimină în primele 24 ore, în principal prin urină. Condiții la starea de echilibru Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice, concentraţiile serice de medicament cresc de aproximativ 1,24 ori, atingând starea de echilibru după 4 zile de tratament. Farmacocinetica dienogestului după administrarea repetată a comprimatelor cu dienogest 2 mg poate fi prevăzută pe baza farmacocineticii dozei unice. 11 Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi Nu a fost studiată în mod specific administrarea comprimatelor cu dienogest 2 mg la subiecţi cu insuficienţă renală. Nu a fost studiată administrarea comprimatelor cu dienogest 2 mg la subiecţi cu insuficienţă hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Cu toate acestea, trebuie să se ţină cont de faptul că steroizii sexuali pot contribui la dezvoltarea anumitor tumori şi ţesuturi dependente de hormoni. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Celuloză microcristalină Povidonă K-25 Crospovidonă (Tip A) Talc Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 28, 84 sau 168 comprimate ambalate în blistere verzi, dure, din PVC/Al sub formă de calendar. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş, România 12 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15733/2024/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2019 Data reînnoirii autorizației: Decembrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2024