AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15161/2023/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Diclorhidrat de betahistină Accord 24 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de betahistină 24 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 150 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametru de aproximativ 10 mm, nefilmate, marcate cu “GRI” pe o față și prevăzute cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul sindromului Ménière, așa cum este definit prin următoarea triadă de simptome principale: - - - vertij (însoțit de greață/vărsături) pierdere a auzului (dificultăți la auz) tinitus 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi: Tratamentul oral este inițiat cu 24-48 mg zilnic, divizate în trei doze egale și luate de preferință în timpul mesei. Pentru acest scop sunt disponibile forme farmaceutice de 8 și 16 mg Dozele de întreținere variază în general între 24-48 mg zilnic. Dacă este necesară o doză de întreținere mare comprimatele de 24 mg pot fi utilizate de două ori pe zi (câte 1 comprimat dimineața și seara). Doza zilnică nu trebuie să depășească 48 mg diclorhidrat de betahistină. Dozele trebuie ajustate individual în funcție de răspunsul terapeutic obținut. 1 Insuficienţă renală Nu există studii clinice specifice la această grupă de pacienţi însă din experienţa de după punerea pe piaţă nu pare a fi necesară ajustarea dozei. Se recomandă prudență la această grupă de pacienți. Insuficienţă hepatică Nu există studii clinice specifice la această grupă de pacienţi însă din experienţa de după punerea pe piaţă nu pare a fi necesară ajustarea dozei. Se recomandă prudență la această grupă de pacienți. Vârstnici Deşi datele din studiile clinice la această grupă de pacienţi sunt limitate experienţa amplă de după punerea pe piaţă sugerează faptul că nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Copii şi adolescenţi Diclorhidrat de betahistină comprimate nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea. Mod de administrare De preferat în timpul mesei, cu puțină apă. Durata tratamentului Ameliorarea poate fi observată uneori numai după două săptămâni de tratament. Cele mai bune rezultate se obțin uneori numai după câteva luni de tratament. Există indicații că inițierea tratamentului la debutul bolii previne evoluția acesteia și/sau pierderea auzului în fazele ulterioare ale bolii. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Feocromocitom. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii cu astm bronşic trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului. Pacienții cu ulcer gastric sau duodenal, sau antecedente de ulcer gastric și duodenal, trebuie monitorizaţi cu atenție pe durata tratamentului din cauza dispepsiei apărută ocazional la pacienți în cursul tratamentului cu betahistină. Se recomandă prudenţă în prescrierea betahistină la pacienţi cu urticarie, erupții cutanate tranzitorii sau rinită alergică din cauza posibilității de agravare a acestor simptome. Acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru semne precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate la betahistină. Se recomandă prudență la pacienții cu hipotensiune arterială severă. Diclorhidrat de betahistină comprimate 24 mg conține lactoză. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii de interacţiune in-vivo. Pe baza datelor de interacţiune obţinute in-vitro nu este așteptată inhibarea in-vivo a enzimelor citocromului P450. Datele obţinute in-vitro arată o inhibare a metabolizării betahistinei de către medicamente care inhibă monoaminoxidaza (MAO), care include subtipul B al MAO (de exemplu, selegilină). Se recomandă precauţie când se utilizează betahistină concomitent cu inhibitori ai MAO (include inhibitorii selectivi ai MAO - B). 2 Deoarece betahistina este un analog al histaminei, interacţiunea dintre betahistină și antihistaminice poate, teoretic, să influențeze eficacitatea unuia din aceste medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate provenind din utilizarea betahistină la femeile gravide. Studiile pe animale nu indică efecte negative directe sau indirecte în ce privește toxicitatea asupra reproducerii în expunere terapeutică semnificativă clinic. Ca măsură de precauție este de preferat să evitați utilizarea betahistină în timpul sarcinii. Alăptarea Nu este cunoscut dacă betahistină este eliminat prin laptele matern. La șobolan betahistină se elimină prin laptele matern. Efectele observate post-partum în studii pe animale au fost limitate la doze foarte mari. Importanţa medicamentului pentru mamă trebuie evaluată comparativ cu beneficiile alăptării şi riscurile posibile la făt. Fertilitate Studiile pe animale nu au prezentat efecte asupra fertilității la șobolan. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Betahistină este indicat în sindromul Ménière definit prin triada de simptome principale vertij, hipoacuzie, tinitus. Boala poate influența negativ capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În studii clinice special concepute pentru a investiga capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje betahistină nu are nicio influență sau are influenţă neglijabilă. 4.8 Reacţii adverse Suplimentar reacțiilor adverse raportate în timpul studiilor clinice, următoarele reacţii adverse au fost raportate spontan în perioada după punerea de piaţă şi în literatura de specialitate. O frecvenţă nu poate fi estimată din datele disponibile, fiind prin urmare clasificată ca ”necunoscută”. Reacţiile adverse raportate în studiile clinice controlate, la pacienţi cărora li s-a administrat betahistină, comparativ cu placebo, au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate, de exemplu anafilaxie. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee. Tulburări cardiace Rare: palpitații, durere toracică. Tulburări gastro-intestinale Frecvente: greaţă şi dispepsie. Cu frecvență necunoscută: disconfort gastric ușor (de exemplu, vărsături, durere gastro-intestinală, distensie abdominală și meteorism). Aceste simptome în mod normal se pot ameliora luând doza în timpul mesei sau prin scăderea dozei. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută: au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cutanate şi subcutanate, în special edem angioneurotic, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie şi prurit. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 3 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Unii pacienţi au prezentat simptome uşoare până la moderate luând doze care au ajuns până la 640 mg, (de exemplu, greaţă, somnolenţă, dureri abdominale). Complicaţii mai grave (de exemplu, convulsii, complicaţii pulmonare şi cardiace) au fost observate în cazul supradozajului intențional cu betahistină, în special asociat cu supradozaj cu alte medicamente. Tratamentul supradozajului include măsuri generale de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos , medicamente antivertigo, codul ATC: N07CA01 Mecanism de acţiune Mecanismul de acțiune al betahistină este numai parțial înteles. Există câteva ipoteze plauzibile susţinute de studiile la animale şi datele obţinute la om. • Betahistina influenţează sistemul histaminergic: Betahistina acţionează atât ca agonist parţial pe receptorii H1 ai histaminei cât şi ca antagonist pe receptorii H3 ai histaminei din ţesutului neuronal, şi are activitate neglijabilă asupra receptorilor H2. Betahistină intensifică producția şi eliberarea histaminei prin blocarea receptorilor presinaptici H3 şi diminuarea răspunsului receptorilor H3. • Betahistina poate creşte fluxul sanguin cohlear şi cerebral general Testele farmacologice pe animale au demonstrat că circulaţia sanguină prin stria vascularis din urechea internă este ameliorată, probabil ca urmare a relaxării sfincterului precapilar din microcirculaţia urechii interne. S-a demonstrat, de asemenea, că betahistină creşte fluxul sanguin cerebral la om. • Betahistina facilitează compensarea vestibulară: Betahistina accelerează recuperarea vestibulară după neurectomie unilaterală la animale, prin susţinerea şi facilitarea compensării vestibulare centrale; acest efect caracterizat de intensificarea producției şi eliberării histaminei este mediat prin diminuarea răspunsului receptorilor H3. La om perioada de recuperare după neurectomie vestibulară a fost, de asemenea, scurtată în timpul tratamentului cu betahistină. • Betahistina modifică conducerea neuronală din nucleii vestibulari: De asemenea, s-a constatat că betahistină are un efect inhibitor dependent de doză asupra generării de impulsuri rapide la nivelul neuronilor din nucleii vestibulari laterali şi mediani. Efecte farmacodinamice Proprietăţile farmacodinamice, aşa cum s-a demonstrat la animale, pot contribui la beneficiile terapeutice ale betahistină asupra sistemului vestibular. Eficacitate și siguranță clinică 4 Eficacitatea betahistină a fost demonstrată prin studii efectuate la pacienţi cu vertij vestibular şi boală Ménière, prin ameliorarea severităţii şi scăderea frecvenţei crizelor vertiginoase. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție După administrare orală, betahistina este absorbită cu ușurință şi aproape complet din toate segmentele tractului gastro-intestinal. După absorbţie, medicamentul este metabolizat rapid şi aproape complet în acid 2-piridilacetic. Concentrațiile plasmatice de betahistină sunt foarte scăzute. Evaluările farmacocinetice sunt bazate pe dozarea acidului 2-piridilacetic din plasmă și urină. La administrarea medicamentului cu alimente valoarea Cmax este mai mică decât în condiții de repaus alimentar. Cu toate acestea, absorbția totală a betahistină este similară în ambele situații și arată că, de fapt administrarea betahistină concomitent cu alimente doar încetinește absorbția betahistină. Distribuţie Betahistina se leagă de proteinele plasmatice în proporție mai mică de 5%. Metabolizare După absorbţie, betahistină este metabolizat rapid şi aproape complet în acid 2-piridilacetic (fără activitate farmacologică). După administrarea orală a betahistină, concentraţia plasmatică (şi urinară) a acidului 2-piridilacetic atinge valoarea sa maximă la o oră după ingerare apoi începe să scadă cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 3,5 ore. Eliminare Excreția urinară a acidului 2-piridilacetic este imediată. La doze cuprinse între 8-48 mg aproximativ 85% din doza iniţială de acid-2-piridilacetic se recuperează din urină. Eliminarea prin urină sau materii fecale a betahistină nemetabolizată este nesemnificativă. Liniaritate/Non-liniaritate La doze orale care variază între 8-48 mg ratele de recuperare urinară sunt constante, indicând faptul că farmacocinetica betahistină este liniară iar calea metabolică implicată nu este saturată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate cronică Au fost observate reacţii adverse la nivelul sistemului nervos la câini şi babuini după doze intravenoase de 120 mg/kg corp și peste aceste doze. Testarea toxicității cronice după administrarea orală a unor doze de 500 mg/kg corp la şobolan timp de 18 luni şi 25 mg/kg corp la câine timp de 6 luni a demonstrat că betahistină este bine tolerat, fără toxicități definitive. Potenţial mutagen şi carcinogen Betahistină nu are potenţial mutagen. Într-un studiu privind toxicitatea cronică cu durată de 18 luni la şobolan, care a utilizat doze de până la 500 mg/kg corp, nu a fost evidenţiat potențialul carcinogen al betahistină. Toxicitatea asupra reproducerii În studiile de toxicitate a reproducerii, efectele au fost observate numai la expuneri considerate îndeajuns de mari în comparație cu expunerea maximă la om, ceea ce indică importanță redusă pentru utilizare în clinică. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Povidonă K25 5 Acid citric anhidru (E330) Amidon de porumb Celuloză microcristalină Crospovidonă (tip B) Ulei vegetal hidrogenat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele sunt disponibile în blistere din PVC-PVdC/Aluminiu. Mărimi de ambalaj: cutie cu 20, 30, 50, 60, 84, 90 și 100 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15161/2023/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2019 Data reînnoirii autorizației: Octombrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 6