1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15221/2023/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Treosulfan Tillomed 5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine treosulfan 5 g. După reconstituire, 1 ml de soluţie conţine treosulfan 50 mg . 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Masă compactă sau pulbere cristalină de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicații terapeutice Treosulfan este indicat pentru terapia paliativă a cancerului epitelial ovarian avansat, după cel puţin o serie de tratament standard. 4.2. Doze și mod de administrare Doze Doza de treosulfan administrat în monoterapie este de 5-8 g/m². Doza trebuie redusă la 6 g/m² sau mai puţin la pacienţii cu factori de risc, cum sunt tratament anterior cu agenți mielosupresivi sau radioterapie și statut redus al performanței. Tratamentul trebuie repetat o dată la trei sau patru săptămâni. Dacă este administrat împreună cu cisplatin, treosulfatul trebuie administrat în doze de 5 g/m², în cicluri repetate la fiecare 3-4 săptămâni. Durata tratamentului În general, se administrează 6 cicluri de tratament cu treosulfan. Dacă afecţiunea progresează şi/sau dacă apar reacţii adverse netolerabile, tratamentul trebuie încetat. Modificarea dozei În cazul în care, ca urmare a administrării de treosulfan, numărul de leucocite scade sub 1000/μl şi numărul de trobmocite scade sub 25000/μl, doza următoare trebuie redusă cu 1 g/m². 2 Tratamentul nu trebuie administrat dacă după trei săptămâni numărul de leucocite este sub 3500/μl sau dacă numărul de trombocite este sub 100000/μl. Trebuie efectuate hemoleucograme repetate la interval de o săptămână, când tratamentul poate fi repornit dacă parametrii hematologici sunt satisfăcători. Dacă valorile rămân apoi neschimbate, doza de treosulfan trebuie redusă la 6 g/m² în cazul monoterapiei şi la 3 g/m² dacă este administrat împreună cu cisplatin. Dacă în timpul tratamentului numărul de leucocite nu scade sub 3500/μl şi numărul de trombocite nu scade sub 100000/μl, doza pentru următorul ciclu de tratament poate fi crescută cu 1 g/m². Pacienţi vârstnici cu insuficienţă renală Treosulfanul este excretat prin intermediul rinichilor. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent la vârstici şi la pacienţii cu insuficienţă a funcţiei renale, iar doza trebuie ajustată în mod corespunzător. Copii și adolescenți Treosulfan nu trebuie utilizat la copii și adolescenți. Mod de administrare Treosulfan Tillomed trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă timp de 15 până la 30 de minute. Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă. Depresie severă și de durată a măduvei osoase. Alăptare 4.4. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Risc de infecţii Riscul de infecţii (micotice, virale, bacteriene) este crescut. Efecte hematologice şi monitorizarea hemoleucogramei Reacţia adversă a treosulfanului care limitează doza este mielosupresia, care este de obicei reversibilă. Aceasta se manifestă prin reducerea numărului de leucocite şi de trombocite şi creşterea hemoglobinei. De obicei, leucocitele şi trombocitele ating nivelul de referinţă după 28 de zile. Deoarece inhibiţia măduvei osoase este cumulativă, hemoleucograma trebuie monitorizată la intervale mai scurte începând de la al treilea ciclu de tratament. Acest lucru este deosebit de important dacă treosulfanul este administrat în combinaţie cu alte forme de tratament care elimină funcţia măduvei osoase, cum ar fi radioterapia. Risc de malignitate În timpul tratamentului de lungă durată cu doze de treosulfan, opt pacienţi (1,4% din 553 de pacienţi) au dezvoltat o leucemie non-limfocitică acută. Riscul a depins de doza cumulată de treosulfan. Au fost raportate cazuri izolate de mielom, tulburare mieloproliferativă şi sindrom mielodisplastic. Toxicitate cardiacă Nu se poate exclude faptul că un caz de cardiomiopatie a fost asociat cu treosulfanul. Toxicitate pulmonară 3 Dacă se dezvoltă alveolită alergică sau fibroză pulmonară, tratamentul cu treosulfan trebuie întrerupt definitiv. Risc de cistită Din cauza posibilei dezvoltări a unei cistite hemoragice, pacienţilor li se recomandă să bea mai multe lichide timp de până la 24 de ore după perfuzia intravenoasă. Insuficienţă renală Deoarece treosulfanul este excretat prin intermediul rinichilor, hemoleucogramele trebuie monitorizate atent la pacienţii cu insuficienţă renală, iar doza trebuie ajustată în mod corespunzător (vezi pct. 4.2). Utilizare cu vaccinuri vii Tratamentul cu citostatice poate creşte riscul de infecţie generalizată după imunizarea cu ajutorul vaccinurilor vii. Aşadar, vaccinurile vii nu trebuie utilizate la pacienţii cărora li se administrează treosulfan. Extravazare În timpul perfuziei, trebuie luate măsuri pentru a se aplica o tehnică perfectă, deoarece pot apărea reacţii inflamatorii dureroase drept rezultat al extravazării soluţiei de treosulfan în ţesutul adiacent. Prevenirea sarcinii Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi în primele şase luni după tratament (vezi pct. 4.6). 4.5. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune La un pacient, efectul ibuprofenului/clorochinei a fost redus la administrarea împreună cu treosulfan. 4.6. Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și în primele șase luni după tratament (vezi pct. 4.4). Sarcina. Datele provenite din utilizarea Treosulfan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza experienței la om, Treosulfan, la fel ca toți agenții alchilanți, are potențial mutagen. Treosulfan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu Treosulfan. Dacă sarcina apare în timpul sau după tratamentul cu Treosulfan, trebuie avută în vedere posibilitatea unei consilieri genetice. Alăptarea Nu se cunoaște dacă Treosulfan/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Treosulfan este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Până în prezent, nu sunt disponibile date. 4 4.7. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu sunt disponibile date despre efectul treosulfanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În cazul în care apar greaţă sau vărsături, capacitatea dumneavoastră de a conduce vehicule sau a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8. Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt mielosupresia şi problemele gastrointestinale. Acestea sunt în general uşoare şi se rezolvă după tratamentul cu treosulfan. Supresia măduvei osoase este o reacţie adversă a treosulfanului care limitează doza. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Frecvenţă Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Infecţii şi infestări Frecvente: Infecţii (micotice, virale, bacteriene) Foarte rare: Sepsis Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente: Afecţiuni maligne secundare legate de tratament (leucemie non-limfocitică acută, sindrom mielodisplastic, mielom, tulburare mieloproliferativă) Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Mielosupresie (leucocitopenie, trombocitopenie, anemie) Rare: Pancitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Reacţii alergice Tulburări endocrine Foarte rare: Boala Addison Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare: Hipoglicemie Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare: Parestezie Tulburări cardiace Foarte rare: Cardiomiopatie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: Fibroză pulmonară, alveolită, pneumonie Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente: Vărsături, greaţă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: Alopecie (de obicei uşoară), pigmentarea pielii în culoarea bronzului 5 Foarte rare: Sclerodermie, declanşarea psoriasisului, eritem, Urticarie Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: Cistită hemoragică Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare: Simptome asemănătoare gripei, reacţii inflamatorii locale dureroase (în cazul extravazării) Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9. Supradozaj Nu există nicio experienţă privind supradozajul acut cu treosulfan, dar este de aşteptat să apară reacţii adverse ca greaţa, vărsăturile şi gastrita. Dozele prelungite sau excesive pot conduce la depresia măduvei osoase care, ocazional, a fost ireversibilă. Medicamentul trebuie suprimat şi sunt necesare o transfuzie de sânge, precum şi măsuri generale de ajutor. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi de alchilare, sulfonați de alchil Codul ATC: L01 AB02 Mecanism de acțiune Teosulfanul este un agent de alchilare bifuncţional, care s-a demonstrat că are activitate antineoplastică în studiile pe tumori animale şi în studiile clinice. Activitatea treosulfanului este datorată formării compusului epoxid in vivo. Treosulfanul este transformat in vitro în condiţii fiziologice (pH 7.4; 37 °C) neenzimatic, prin intermediul unui monoepoxid, în diepoxid (diepoxybutane), cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2,2 ore. Epoxizii formaţi reacţionează cu centrele nucleofilice din ADN şi sunt răspunzătoare pentru efectul antineoplazic, prin mecanismele biologice secundare. Este important că monoepixidul format mai întâi in vivo poate să alchileze deja un centrul nucleofilic al ADN. Acest fenomen fixează compusul la acest centru prin reacţie chimică înainte de formarea celui de-al doilea inel de epoxid. Efecte farmacodinamice Treosulfanul are o activitate largă antineoplazică şi antileucemică. Activitatea antineoplazică a fost demonstrată pe limfoame/leucemii sarcoame şi hepatoame, tumori umane xenogrefate şi biopsii de tumori umane transplantate la soareci şi şobolani. Treosulfanul este eficient in vivo atunci când este administrat intraperitoneal, intravenos, precum şi oral. Eficacitate şi siguranţă clinică 6 Eficacitatea clinică a treosulfanului administrat împreună cu cisplatin la pacienţi cu cancer ovarian a fost demonstrată în cadrul unui studiu randomizat de mare amploare. Un număr total de 519 pacienţi au fost randonizaţi pentru a primi cisplatin (70 mg/m²) împreună cu treosulfan (5 g/m²; schemă de tratament PT) sau ciclofosfamidă (1 g/m²; schemă de tratament PC). Ambele scheme de tratament au fost administrate la intervale de 4 săptămâni. După o urmărire medie de până la 5 ani, 366 de pacienţi (PC: 179; PT: 187) au putut fi evaluaţi pentru eficacitate şi 290 de pacienţi (PC: 135; PT: 155) pentru siguranţă. Timpul mediu de progres (criteriu de evaluare primar) a fost mai lung cu combinaţia cisplatin/treosulfan (20,6 faţă de 15,1 lui); cu toate acestea, diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (P = 0.3). Nu s-au putut observa diferenţă la ratele de reacţie între cele două scheme de tratamentul. Rata de supravieţuire nu a diferit între diferitele forme de tratament (29,4 faţă de 33,5 luni; P = 0,8). În forma PC, s-a observat o cădere semnificativ mai mare a părului P = 0,0001), iar în forma PT, mai multă leucocitopenie (P = 0.01). Calitatea vieţii a fost mai bună la pacienţii trataţi în forma cu treosulfan. Eficacitatea administrării intravenoase a treosulfanului în monoterapie (5 - 7 g/m²; o dată la 4 săptămâni) a fost demonstrată în faza II a studiului, la 88 de pacienţi pretrataţi (80 putând fi evaluaţi pentru eficacitate) cu cancer ovarian avansat. Au existat 2 răspunsuri complete şi 13 parţiale, conducând la o rată obiectivă de răspuns de 19%. În rândul pacienţilor care au răspuns, timpul mediu de supravieţuire a fost de 41 de luni. Treizeci şi patru la sută dintre pacienţi au avut o afecţiune stabilă, cu o supravieţuire medie de 18 luni. La 48 de femei cu afecţiune progresivă, în decurs de 12 luni de la terapia primară, a putut fi obţinută o rată de răspuns de 19% şi o afecţiune stabilă la 31%. Reacţiile adverse au fost rare şi de intensitate moderată. Nu s-au observat mielosupresie care să pună în pericol viaţa, emeză rezistentă la terapie şi alopecie. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea treosulfanului la copii şi adolescenţi cu tumori cu au fost încă stabilite. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia orală a treosulfanului este excelentă, cu o biodisponibilitate care se apropie de 100%. Distribuţie După administrarea intravenoasă, treosulfanul este distribuit rapid în corp. Treosulfamul nu se leagă de proteinele plasmatice. Metabolizare În condiţii fiziologice (pH 7,4, temperatură 37 °C), treosulfanul este transformat spontan (neenzimatic) din treosulfan inactiv farmacologic într-un intermediar monoepoxid activ şi, în cele din urmă, în L- diepoxibutan. La concentraţii de până la 100 μM, treosulfanul nu a avut niciun efect neunivoc asupra altor activităţi CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4 in vitro. Eliminare Timpul mediu (± SD) de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal t1/2ß) sau pentru treosulfanul administrat intravenos (8 g/m²) este de 1,94 ± 0,99 ore, cu o eliminare renală cumulativă de treosulfan netransformat de aproximativ 25 % (interval 5-49 %). 7 5.3. Date preclinice de siguranță Toxicitate acută La şoareci, LD 50 oral este de 3.360 mg treosulfan/kilocorp şi intravenos LD 50 >2.500 mg treosulfan/kilocorp. La şobolani, LD 50 oral este de 2.575 mg treosulfan/kilocorp şi intravenos LD 50 >2.860 mg treosulfan/kilocorp. Toxicitate subacută La maimuţele cărora li s-a administrat o doză subacută (56-111 mg/kg/zi), sistemul hematopoietic a fost deteriorat. La doze mai mari (222-445 mg/kg/zi) s-a observat şi diaree, anorexie şi scădere accentuată în greutate. Toxicitate cronică Administrarea treosulfanului la şobolani timp de şapte luni a dus la reducerea spermatogenezei la masculi şi la perturbări ale ciclului la femele. Toate celelalte organe au rămas neschimbate. Potenţial tumorigen şi mutagen La tratamentul de lungă durată cu doze orale de treosulfan, s-a observat o leucemie non-limfatică acută la 1,4% dintre pacienţi. Treosulfanul, ca alţi agenţi citostatici cu proprietăţi de alchilare, are potenţial mutagen. Aşadar, femeile cu potenţial de fertilitate trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului. Toxicitate reproductivă Treosulfanul nu a fost testat pentru toxicitate reproductivă în cadrul experimentelor pe animale. Cu toate acestea, în timpul testelor de toxicitate cronică la şobolani, s-a determinat spermatogeneză întârziată şi absenţa corpus luteum şi a foliculilor. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienților Fără excipienți 6.2. Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3. Perioada de valabilitate Medicament ambalat pentru vânzare: 2 ani Soluţii reconstituite Nu păstraţi medicamentul reconstituit în frigider (2 - 8°C), deoarece acest lucru poate produce precipitarea. Soluţiile care prezintă orice semn de precipitare nu trebuie folosite. A nu se păstra la frigider. Stabilitatea chimică şi fizică după reconstituire utilizare s-a demonstrat pentru 12 ore la 30°C. Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia cazului în care metoda de reconstituire preîntâmpină riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul până la utilizare şi condiţiile de după reconstituire sunt responsabilitatea utilizatorului. 8 6.4. Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5. Natura și conținutul ambalajului Flacoane cu capacitatea de 100 ml din sticlă transparentă (tip I) închise cu dop de cauciuc bromobutilic prevăzut cu sigiliu detașabil de 20 mm. Flacoanele pot fi învelite sau nu cu un manșon contractabil din plastic / bază protectoare (disc). Acest manșon din plastic nu este în contact cu produsul, și este acolo pentru a oferi protecție suplimentară în timpul transportului. Acest lucru îmbunătățește manipularea în siguranță a medicamentului, atât de către profesioniștii din domeniul sănătății, cât și de către personalul farmaceutic. Treosulfan Tillomed este disponibil în cutii care conţin 1 sau 5 flacoane. 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Treosulfan Tillomed este utilizat pentru perfuzii intravenoase după ce a fost dizolvat în 100 ml de apă pentru preparate injectabile. Soluţia reconstituită este limpede, incoloră. Inspectaţi vizual înainte de utilizare. Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule. Toate soluţiile reconstituite care prezintă urme de precipitare nu trebuie folosite şi trebuie distruse în conformitate cu reglementările locale. Pentru o singură utilizare, eliminaţi orice conţinut neutilizat. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Din cauza tuturor substanţelor citotoxice, trebuie luate măsuri de precauţie specială atunci când manipulaţi Treosulfan Tillomed. Instrucţiuni pentru manipularea în siguranţă a agenţilor antineoplazici: 1. Medicamentul trebuie reconstituit de către personal instruit. 2. Reconstituirea trebuie efectuată într-o zonă desemnată. 3. Trebuie purtate mănuşi, măşti şi îmbrăcăminte de protecţie adecvate. 4. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita intrarea accidentală a medicamentului în contact cu ochii. Dacă soluţia intră în contact cu pielea sau cu ochii. Zona afectată trebuie spălată cu cantităţi abundente de apă cu salinitate normală. Poate fi utilizată o cremă delicată pentru a trata senzaţiile trecătoare de înţepături pe piele. Dacă sunt afectaţi ochii, trebuie cerut sfatul medicului. 5. Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de angajate care ar putea fi însărcinate. 6. Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate pentru eliminarea articolelor (seringi, ace etc.) utilizate pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. 7. Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, cu protecţie de plastic pe spate. 8. Utilizaţi conectori Luer Lock pe toate seringile şi seturile. Se recomandă acele cu diametru mare, pentru a reduce la minimum presiunea și posibilitate de formare a aerosolilor. Aerosolii pot fi reduşi şi prin utilizarea unui ac de aerisire. Instrucţiuni pentru reconstituirea Treosulfan Tillomed Pentru a evita problemele de solubilitate în timpul reconstituirii, trebuie avute în vedere următoarele aspecte. 9 1. Solventul, apa pentru preparate injectabile, se încălzeşte la o temperatură de 25 – 30 °C (nu mai mare!) cu ajutorul unei băi de apă. 2. Treosulfan Tillomed se scoate cu atenţie de pe suprafaţa interioară a perfuziei, prin scuturare. Această procedură este foarte importantă, deoarece umidificarea pulberii care se lipeşte de suprafaţă duce la aglomerare. Dacă apare aglomerarea, flaconul trebuie scuturat puternic pentru o perioadă îndelungată. 3. O parte a canulei cu două feţe se pune pe dopul de cauciuc al sticlei de apă. Apoi, flaconul de Treosulfan Tillomed este aşezat la celălalt capăt al canulei, în poziţie inversată. Întreaga construcţie este răsturnată şi apa este lăsată să curgă în flaconul de jos, scuturând uşor sticla. Dacă urmaţi aceste instrucţiuni, întreaga procedură de reconstituire nu ar trebui să dureze mai mult de 2 minute. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Laboratorios Tillomed Spain S.L. Calle Del Cardenal Marcelo Spinola 8 Planta 1ª Puerta F, Madrid 28016 Spania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15221/2023/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Aprilie 2019 Data reînnoirii – Noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023