AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14617/2022/01-02 Anexa 2 14618/2022/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Meropenem AptaPharma 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Meropenem AptaPharma 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Meropenem AptaPharma 500 mg: Fiecare flacon conține meropenem trihidrat 570 mg echivalent cu meropenem anhidru 500 mg. Meropenem AptaPharma 1000 mg: Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 1140 mg echivalent cu meropenem anhidru 1000 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon de Meropenem AptaPharma 500 mg conține carbonat de sodiu 104 mg corespunzător la sodiu 45 mg (1,96 mmol). Fiecare flacon de Meropenem AptaPharma 1000 mg conține carbonat de sodiu 208 mg corespunzător la sodiu 90 mg (3,92 mmol). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Meropenem AptaPharma este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, la copii cu vârsta peste 3 luni și adolescenți (vezi pct. 4.4 şi 5.1): • • • • • • • Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată cu ventilația asistată Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Infecţii complicate ale tractului urinar Infecţii complicate intra-abdominale Infecţii intra- şi postpartum Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi Meningită bacteriană acută 1 Meropenem AptaPharma poate fi utilizat în tratamentului pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană. Tratament pentru pacienţi cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Tabelul de mai jos furnizează recomandări generale cu privire la schemele de tratament. Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să fie în funcţie de tipul infecţiei tratate, inclusiv severitatea acesteia şi de răspunsul clinic. O doză de până la 2000 mg de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii, pot fi adecvate în mod special în cazul tratamentului unor tipuri de infecţii cum sunt cele determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau a unor infecţii foarte grave. În cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare aspecte suplimentare în ceea ce priveşte schema de tratament (vezi mai jos). Adulţi şi adolescenţi Infecţie Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilației asistate Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Infecţii complicate ale tractului urinar Infecţii complicate intra-abdominale Infecţii intra- şi post-partum Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi Meningită bacteriană acută Tratamentului pacienţilor cu neutropenie febrilă Doza administrată la fiecare 8 ore 500 mg sau 1000 mg 2000 mg 500 mg sau 1000 mg 500 mg sau 1000 mg 500 mg sau 1000 mg 500 mg sau 1000 mg 2000 mg 1000 mg Meropenem se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durată de aproximativ 15 până la 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de până la 1000 mg pot fi administrate prin injectare intravenoasă în bolus, într-un interval de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile sunt limitate în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2000 mg la adulţi prin injectare intravenoasă în bolus. Insuficienţa renală Doza la adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, după cum este indicat mai jos. Datele sunt limitate în ceea ce priveşte administrarea dozelor ajustate în cazul unei unităţi de doză de 2000 mg. 2 Clearance-ul creatininei (ml/min) 26-50 10-25 <10 Doza (pe baza intervalului de „unitate de doză” de 500 mg, 1000 mg sau 2000 mg, vezi tabelul de mai sus) o unitate de doză jumătate dintr-o unitate de doză jumătate dintr-o unitate de doză Frecvenţă la fiecare 12 ore la fiecare 12 ore la fiecare 24 ore Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după terminarea şedinţei de hemodializă. Nu există recomandări stabilite privind schema de tratament la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală. Insuficienţa hepatică Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Doza la pacienţii vârstnici Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici care au o funcţie renală normală sau un clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min. Copii şi adolescenţi Copii cu vârstă mai mică de 3 luni Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copii cu vârstă sub 3 luni nu au fost stabilite şi nu a fost precizată schema de tratament optimă. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează faptul că administrarea a 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată (vezi pct. 5.2). Copii cu vârstă cuprinsă între 3 luni şi 11 ani, cu greutate corporală până la 50 kg Schemele de tratament recomandate sunt prezentate în tabelul de mai jos: Infecţie Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilației asistate Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Infecţii complicate ale tractului urinar Infecţii complicate intra-abdominale Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi Meningită bacteriană acută Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă Doza administrată la fiecare 8 ore 10 sau 20 mg/kg 40 mg/kg 10 sau 20 mg/kg 10 sau 20 mg/kg 10 sau 20 mg/kg 40 mg/kg 20 mg/kg Copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mare de 50 kg Trebuie administrată doza recomandată unui adult. Nu există experienţă privind utilizarea la copii și adolescenți cu insuficienţă renală. Mod de administrare Meropenem se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate în bolus intravenos, cu durata de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile 3 sunt limitate pentru a susţine administrarea unei doze de 40 mg/kg la copii prin injectare intravenoasă în bolus. După reconstituire, medicamentul se prezintă sub forma unei soluții incolore până la galben, lipsite de particule vizibile. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. Hipersensibilitate la alte antibiotice din clasa carbapenemelor. Hipersensibilitate severă (adică reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de antibiotic betalactamic (adică peniciline sau cefalosporine). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuie să se facă luând în considerare utilizarea adecvată a unui antibiotic din clasa carbapenemelor în funcţie de factori cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a tulpinilor bacteriene rezistente la carbapeneme. Rezistenţa la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. variază în cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa la nivel local a rezistenţei acestor bacterii la peneme. Reacţii de hipersensibilitate Similar tuturor antibioticelor betalactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi, ocazional, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice betalactamice pot prezenta hipersensibilitate şi la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţii anterioare de hipersensibilitate la antibioticele betalactamice. Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului şi trebuie luate măsuri adecvate. Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET), reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), eritemul multiform (EM) și pustuloza exantematoasă generalizată acută (PEGA) au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat meropenem (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, meropenem trebuie retras imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Colita asociată utilizării de antibiotice Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul utilizării majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la o formă care poate pune viaţa în pericol. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii ce prezintă diaree în timpul sau în urma administrării de meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Medicamente care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate. 4 Convulsii Crizele convulsive au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei hepatice Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem din cauza riscului de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică însoţită de colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8). Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: în cazul pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente, funcţia hepatică trebuie monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2). Seroconversie la testul antiglobulinic direct (testul Coombs) În cursul tratamentului cu meropenem este posibilă obţinerea unui rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect. Utilizarea concomitentă cu acid valproic/ valproat de sodiu/ valpromidă Nu se recomandă utilizarea concomitentă a meropenemului cu acidul valproic/ valproatul de sodiu/ valpromida (vezi pct. 4.5). Meropenem AptaPharma conţine sodiu. Meropenem AptaPharma 500 mg: Acest medicament conține sodiu 45 mg (1,96 mmol) per flacon, echivalent cu 2,3% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Meropenem AptaPharma 1000 mg: Acest medicament conține sodiu 90 mg (3,92 mmol) per flacon, echivalent cu 4,5% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu medicamente specifice în afară de probenecid. Probenecidul se află în competiţie cu meropenemul în procesul de secreţie tubulară activă şi, în acest fel, inhibă excreţia renală de meropenem, având drept efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi concentraţia plasmatică a meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a probenecidului cu meropenemul. Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului potenţial al meropenemului asupra legării de proteinele plasmatice ale altor medicamente sau a metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, legarea de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte medicamente pe baza acestui mecanism. Au fost raportate scăderi ale concentrațiilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a concentrațiilor sanguine ale acidului valproic în aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic/ valproatului de sodiu/ valpromidei cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarina poate amplifica efectele anticoagulante ale acesteia. Au existat multe raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţi aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă. Riscul poate varia în funcţie de infecţia preexistentă, de vârstă şi de starea generală a pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (raportul internaţional normalizat) este 5 dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata și imediat după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral. Copii și adolescenți Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea Sarcina Datele privind utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt absente sau limitate. Studiile efectuate la animale nu au indicat prezenţa unor efecte nocive, directe sau indirecte, din punct de vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenemului în timpul sarcinii. Alăptarea Cantități mici de meropenem au fost detectate în laptele uman. Meropenem nu trebuie utilizat la femeile care alăptează decât dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru copil. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se țină seama de faptul că au fost raportate pentru meropenem cefalee, parestezii și convulsii. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul unei analize care a inclus 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la meropenem au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%), greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie apărută la locul de injectare (1,1%). Cele mai frecvente reacții adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 - 4,3%). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În tabelul de mai jos sunt prezentate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente 6 Frecvenţă Reacţie adversă candidoză orală şi vaginală trombocitemie eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie hemolitică angioedem, anafilaxie (vezi pct. Frecvenţă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Rare Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Reacţie adversă 4.3 şi 4.4) delir cefalee parestezie convulsii (vezi pct. 4.4) diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală colită asociată antibioterapiei (vezi pct. 4.4) creşterea valorilor serice ale transaminazelor, creşterea fosfatazei alcaline, creşterea lactat dehidrogenazei creştere a bilirubinemiei erupţie cutanată tranzitorie, prurit urticarie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens- Johnson, eritem polimorf (vezi pct. 4.4) reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS), pustuloza exantematoasă generalizată acută (PEGA) (vezi pct. 4.4) creştere a creatininemiei, creştere a uremiei inflamaţie, durere tromboflebită, durere la locul injectării Copii şi adolescenţi Meropenem este autorizat pentru copii cu vârsta peste 3 luni și adolescenți. Nu există nicio dovadă a unui risc crescut de reacție adversă la medicament la copii și adolescenți pe baza datelor disponibile limitate. Toate rapoartele primite au fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 7 Supradozajul relativ este posibil la pacienţi cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform celor descrise la pct. 4.2. Experienţa limitată, ulterioară punerii pe piaţă, indică faptul că, dacă apar reacţii adverse în urma supradozajului, acestea sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descris la pct. 4.8, sunt în general de severitate mică şi se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau scăderea dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic. La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă. Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02. Mecanism de acţiune Acţiunea bactericidă a meropenemului se exercită prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian la bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (penicillin- binding proteins, PBP). Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) S-a constatat că, similar cu alte antibiotice betalactamice, timpul în care concentraţiile de meropenem depăşesc concentraţiile minime inhibitorii CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficienţa. În modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată atunci când concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru organismele infectante, pentru aproximativ 40% din intervalul de dozare. Această ţintă nu a fost stabilită clinic. Mecanism de rezistenţă Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (din cauza diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBP ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapenemele. În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente la carbapeneme. Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene, când mecanismul implicat include impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux. Valori critice Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos. Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2021-01-01, v11.0) Microorganism Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Sensibil (S) (mg/l) ≤ 2 ≤ 2 8 Rezistent (R) (mg/l) > 8 > 8 Sensibil (S) (mg/l) ≤ 2 ≤ 2 ≤ 0,25 Microorganism Acinetobacter spp. Streptococcus grup A, B, C şi G nota 4 Streptococcus pneumoniae (alte infecții decât meningita) 1 Streptococcus pneumoniae (meningita) 2 Grupul Viridans de streptococi Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Moraxella catarrhalis5 Haemophilus influenzae (alte infecții decât meningita) 1 Haemophilus influenzae (meningita) 2 Neisseria meningitidis (meningita) 5 Anaerobi gram-pozitiv cu excepţia Clostridium difficile Anaerobi gram-negativ Listeria monocytogenes Valori critice care nu sunt legate de specie ≤ 2 -- nota 3 ≤ 2 ≤ 2 ≤ 2 ≤ 0,25 ≤ 2 ≤ 0,25 ≤ 2 ≤ 0,25 Rezistent (R) (mg/l) > 8 nota 4 > 2 > 0,25 > 2 -- nota 3 > 2 > 2 > 0,25 > 0,25 > 8 > 8 > 0,25 > 8 1 Nu în cazul meningitei (meropenemul este singura carbapenemă utilizată în tratamentul meningitei). 2 Meropenemul este singura carbapenemă utilizată în tratamentul meningitei. 3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Sensibilitatea streptococilor grup A, B, C și G la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la benzilpenicilină. 5 Tulpinile izolatele care nu prezintă sensibilitate sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele pentru identificare şi sensibilitate la antibiotice efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate trebuie confirmate iar tulpinile izolate trebuie trimise la un laborator de referinţă. -- = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii deoarece specia este o ţinta slabă pentru terapia medicamentoasă. Tulpinile izolate pot fi raportate ca R, fără testare prealabilă. Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini. Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a ghidurilor terapeutice. Specii frecvent sensibile Aerobi Gram-pozitiv Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (tulpini sensibile la meticilină)£ Speciile de Staphylococcus (tulpini sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Grup B) Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius) Streptococcus pneumoniae 9 Streptococcus pyogenes (Grup A) Aerobi Gram-negativ Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi Gram-pozitiv Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Speciile de Peptostreptococcus (incluzând P. micros, P anaerobius, P. magnus) Anaerobi Gram-negativ Bacteroides caccae Grupul Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Speciile în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă Aerobi Gram-pozitiv Enterococcus faecium$† Aerobi Gram-negativ Speciile de Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Microorganisme natural rezistente Aerobi Gram-negativ Stenotrophomonas maltophilia Legionella species Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Specii care demonstrează o sensibilitate intermediară naturală £ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la meropenem † Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE 10 Morvă şi melioidoză: utilizarea meropenemului la oameni se bazează pe datele de sensibitate in vitro pentru B. mallei şi B. pseudomallei şi pe date limitate la oameni. Medicii curanţi trebuie să se raporteze la ghidurile naţionale şi/sau internaţionale referitoare la tramentul pentru morvă şi melioidoză. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) iar valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/min la 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la 2000 mg. Administrarea dozelor de 500, 1000 şi 2000 mg prin perfuzie cu durata de 30 minute au determinat valori medii a Cmax de aproximativ 23, 49 şi, respectiv, 115 μg/ml, corespunzând unor valori ale ASC de 39,3, 62,3 şi, respectiv, 153 μg.h/ml. În urma administrării prin perfuzie cu durata de 5 minute, valorile Cmax au fost de 52 şi 112 μg/ml pentru doza de 500 şi, respectiv, de 1000 mg. Când sunt administrate doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu are loc acumularea meropenemului. Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi, dar un volum de distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l Distribuţie Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalorahidian, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale. Metabolizare Meropenemul este metabolizat prin hidrolizarea inelului betalactamic, generând un metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I. Eliminare Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50- 75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Suplimentar 28% din doză este recuperată ca metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare. Insuficienţa renală Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4- 23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi (ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2). Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie. 11 Insuficienţa hepatică Un studiu efectuat la pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice asupra farmacocineticii meropenemului după administrarea de doze repetate. Pacienţi adulţi Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative din punct de vedere farmacocinetic prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi având o stare echivalentă a funcţiei renale. Un model populaţional dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţie intra-abdominală sau pneumonie a arătat existenţa unei dependenţe a volumului central de greutatea corporală şi a clearance- ului creatininei şi de vârstă. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica la sugari, copii și adolescenți cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici subiecți (<6 luni t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni). Aproximativ 60% din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului. Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii și adolescenți cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile plasmatice concomitente, cu toate că există variaţii semnificative inter- individuale. Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe un model de FC populaţională a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii născuţi la termen. Vârstnici Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7 zile. Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg. DL50 a meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg. În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitari la câini. Nu au existat dovezi de potenţial mutagenic într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de 12 toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogenic în studiile efectuate la şobolani cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg. Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte. Formularea pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale. Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar în studiile efectuate la animale. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6. 6.1 Lista excipienţilor Carbonat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. După reconstituire: Administrare intravenoasă prin injectare în bolus Soluția pentru injectarea în bolus este obținută prin dizolvarea medicamentului în apă pentru preparate injectabile, sterilă, până se atinge o concentrație finală de 50 mg/ml. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei obținute pentru administrarea în bolus a fost demonstrată pentru 3 ore la temperaturi de până la 25°C sau pentru 12 ore în condiții de păstrare la frigider (2-8°C). Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de deschidere/ reconstituire/ diluare înlătură riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare până la administrare revine utilizatorului. Administrarea intravenoasă prin perfuzare Soluția perfuzabilă este obținută prin dizolvarea medicamentului fie în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie în soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) până se atinge o concentrație finală cuprinsă între 1 și 20 mg/ml. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile obținută prin dizolvarea medicamentului în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi de până la 25°C sau pentru 24 ore în condiții de păstrare la frigider (2-8°C). Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de deschidere/ reconstituire/ diluare înlătură riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare până la administrare revine utilizatorului. Soluția perfuzabilă de medicament, reconstituită cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), trebuie utilizată imediat. 13 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. Soluția reconstituită nu trebuie congelată. Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Meropenem AptaPharma 500 mg: Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis condiționată într-un flacon din sticlă transparentă de tip III, cu capacitatea de 20 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă detașabilă din aluminiu si plastic, de culoare violet. Meropenem AptaPharma 1000 mg: Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis condiționată într-un flacon din sticlă transparentă de tip III, cu capacitatea de 20 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă detașabilă din aluminiu si plastic, de culoare gri. Medicamentul este disponibil în cutii a câte 1 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaje să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Administrare injectabilă Meropenemul destinat administrării injectabile intravenoase în bolus trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile, sterilă. Perfuzare Pentru administrarea prin perfuzare intravenoasă, conţinutul flacoanelor de meropenem poate fi reconstituit direct cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare. La prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie să se utilizeze tehnicile de asepsie și antisepsie standard. După reconstituire, medicamentul se prezintă sub forma unei soluții incolore până la galben, lipsite de particule vizibile. Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare. Soluția trebuie inspectată vizual pentru depistarea eventualelor particule sau a pierderii culorii, înainte de administrare. Trebuie utilizate doar soluțiile lipsite de particule, incolore până la galben. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 14 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva Ulica 6, 1000 Ljubljana, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14617/2022/01-02 14618/2022/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2019 Data reînnoirii autorizației: August 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2023 15