AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14035/2021/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rapibloc 20 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare ml concentrat conține clorhidrat de landiolol 10 mg echivalent cu landiolol 9,35 mg. Fiecare fiolă a 2 ml concentrat pentru soluție injectabilă conține clorhidrat de landiolol 20 mg echivalent cu landiolol 18,7 mg. Vezi pct. 4.4. După diluare, concentrația soluției este de 2 mg/ml clorhidrat de landiolol (vezi pct 6.6). Excipienți cu efect cunoscut Rapibloc concentrat conține alcool etilic (96%) 672 mg pentru fiecare doză unică maximă (calculat pentru un pacient de 70 kg). Vezi pct. 6.6. Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) sodiu şi mai puţin de 1 mmol (39 mg) potasiu per fiolă, adică practic „nu conţine sodiu şi potasiu”. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluție injectabilă. Soluţie limpede și incoloră până la gălbuie, fără particule vizibile. Rapibloc concentrat are pH 6,9 și osmolalitate 8,13 Osm/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tahicardie supraventriculară și pentru controlul rapid al frecvenței ventriculare la pacienții cu • fibrilație atrială sau flutter atrial perioperator, postoperator, sau alte condiții în care controlul pe termen scurt al ratei ventriculare cu un agent cu acțiune de scurtă durată este oportun. • rapidă necesită o intervenție specifică. • Tahicardie sinusală decompensată în cazul în care, în opinia medicului, frecvența cardiacă Landiolol nu este destinat utilizării în condiţii cronice. 1 4.2 Doze și mod de administrare Doze Landiolol este destinat utilizării intravenoase într-o condiţie monitorizată. Landiololul trebuie administrat numai de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Doza de landiolol trebuie ajustată pentru fiecare individ. Se administrează o injecție intravenoasă în bolus de 0,1 - 0,3 mg/kg greutate corporală (GC). Se recomandă ca doză inițială 0,1 – 0,2 mg/kg GC. Efectul bradicardic poate dura între 5 și 20 minute. În caz de eficacitate scăzută, se crește doza până la 0,2 sau 0,3 mg/kg GC. Atunci când este necesar, administrarea în bolus poate fi repetată până la o doză zilnică maximă de 100 mg/pacient/zi. Această doză poate fi divizată în 5-15 doze per zi (5 × 20 mg/subiect/doză corespunzând la 5 × 0,3 mg/kg GC - 15 x 7 mg/subiect/doză corespunzând la 15 x 0,1 mg/kg GC). Pentru administrare îndelungată utilizaţi o perfuzie cu landiolol preparată din Rapibloc pulbere pentru soluţie perfuzabilă. În cazul unei reacții adverse (vezi pct 4.8), o doză nouă de landiolol trebuie redusă sau evitată, iar pacienții trebuie să beneficieze de tratament medical corespunzător, dacă este necesar. La pacienții cu tensiune arterială sistolică scăzută, este necesară prudență sporită atunci când se ajustează doza. Grupe speciale de pacienți Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică: Datele privind tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică sunt limitate (vezi pct. 5.2). Este recomandată dozarea atentă, începând cu doza mai mică, la pacienții aflaţi în toate stadiile de insuficiență hepatică. Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4). Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea landiolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Rapibloc concentrat conţine alcool etilic şi prin urmare, nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). O altă formă farmaceutică (de exemplu, Rapibloc pulbere pentru soluție perfuzabilă) poate fi mai potrivită pentru administrare la această populație. Datele disponibile în prezent cu privire la această formulare sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza. Mod de administrare Fiolele cu concentrat Rapibloc sunt destinate unei singure utilizări. Medicamentul trebuie să fie diluat înainte de administrare (pentru instrucțiuni vezi pct 6.6). Landiolol nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Landiolol trebuie administrat intravenos. Trebuie să fie evitată injectarea subcutanată sau perivasculară venoasă sau intra-arterială. Pentru a evita riscul de toxicitate locală, landiolol trebuie 2 injectat intravenos direct într-o venă centrală sau periferică mare, printr-un ac de calibru mare sau un cateter intravenos. Landiolol nu trebuie să fie administrat prin aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente (vezi pct. 6.6). 4.3 Contraindicații - - - - - - - - - - - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Bradicardie severă (mai puțin de 50 bătăi pe minut) Sindrom de sinus bolnav Tulburări severe de conducere atrioventriculară (fără stimulator cardiac): bloc AV de gradul II şi III Șoc cardiogen Hipotensiune arterială severă Insuficiență cardiacă decompensată Hipertensiune pulmonară Feocromocitom netratat Criza acută de astm bronşic Acidoză metabolică severă care nu poate fi corectată 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Rapibloc concentrat trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6). Rapibloc concentrat este hiperosmolar și ar putea prezenta un risc de tromboflebită, trebuie monitorizat locul injectării. Extravazarea trebuie evitată, iar dacă este detectată trebuie să fie tratată în mod corespunzător. În cazul injectării accidentale extravasculare, trebuie să se utilizeze un alt loc de injectare. Landiolol trebuie administrat cu precauție la pacienții diabetici sau în caz de hipoglicemie. Hipoglicemia este mai severă decât cea a beta-blocantelor cardio-selective. Beta-blocantele pot masca simptomele prodromale ale hipoglicemiei, cum ar fi tahicardia. Cu toate acestea, este posibil ca ameţeala şi transpiraţiile să nu fie influenţate. Cea mai frecventă reacţie adversă observată este hipotensiunea arterială, care este rapid reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Se recomandă să se monitorizeze în mod continuu tensiunea arterială şi ECG la toţi pacienţii trataţi cu landiolol. Beta-blocantele trebuie evitate la pacienţii cu sindrom de preexcitaţie asociat cu fibrilaţie atrială. La aceşti pacienţi, beta-blocarea nodulului atrioventricular poate creşte conducerea pe o cale accesorie şi poate precipita fibrilaţia ventriculară. Din cauza efectului lor negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de grad I (vezi, de asemenea, pct. 4.3). Administrarea concomitentă a landiolol cu verapamil sau diltiazem, nu este recomandată la pacienții cu tulburări de conducere atrio-ventriculare (vezi, de asemenea, pct. 4.5). Beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor anginoase la pacienţii cu angină Prinzmetal datorită vasoconstricţiei coronariene mediate de receptorii alfa neblocaţi. Beta-blocantele neselective nu trebuie sa fie utilizate la aceşti pacienţi şi blocantele beta-1-selective numai cu cea mai mare prudenţă. 3 În insuficiența cardiacă congestivă, beta-blocarea prezintă un risc potenţial de deprimare suplimentară a contractilităţii miocardice şi de declanşare a unei insuficienţe mai severe. La primul semn sau simptom al insuficienței cardiace iminente, nu trebuie administrate alte doze de landiolol, iar pacienții trebuie să beneficieze de tratament medical adecvat. Utilizarea landiololului pentru controlul răspunsului ventricular la pacienții cu aritmii supraventriculare trebuie efectuată cu precauție în cazul în care pacientul este compromis hemodinamic sau ia alte medicamente care scad toate sau oricare dintre următoarele: rezistența periferică, umplerea miocardului, contractilitatea miocardului, sau propagarea impulsului electric în miocard. Principalul metabolit al landiolol este excretat prin rinichi și se poate acumula la pacienții cu insuficiență renală. Deși acest metabolit nu are nicio activitate de beta-blocant, chiar și la doze de 200 de ori mai mari decât cele ale medicamentul părinte, landiolol trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu deficienţe ale funcţiei renale. Landiolol trebuie utilizat cu precauție și numai după pre-tratamentul cu blocante ale receptorilor alfa la pacienții cu feocromocitom (vezi de asemenea pct. 4.3). În general, pacienții cu afecțiuni bronhospastice nu trebuie să primească beta-blocante. Datorită selectivităţii beta-1 și a capacităţii de titrare relativ ridicate, landiolol poate fi utilizat cu precauție la acești pacienți. Landiolol trebuie ajustat cu atenție pentru a obține cea mai mică doză eficace posibilă. În caz de bronhospasm, nu trebuie să se administreze alte doze de landiolol și trebuie să se administreze un agonist beta-2, dacă este necesar. În cazul în care pacientul utilizează deja un agent de stimulare a receptorului beta-2, poate fi necesar să se reevalueze doza acestui medicament. La pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă), beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie deoarece poate să apară agravarea acestor boli. Beta-blocantele pot crește atât sensibilitatea la alergeni cât și gravitatea reacțiilor anafilactice. Pacienții care utilizează beta-blocante pot să nu răspundă la dozele uzuale de adrenalină utilizate pentru tratarea reacțiilor anafilactice (vezi, de asemenea, pct. 4.5). Rapibloc concentrat conține alcool etilic (96%) 672 mg pentru fiecare doză unică maximă (calculat pentru un pacient de 70 kg) echivalent cu mai puțin de 17 ml bere sau 7 ml vin pe doză. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Blocantele canalelor de calciu, cum ar fi derivaţi de dihidropiridină (de exemplu, nifedipina), pot crește riscul de hipotensiune arterială. La pacienții cu insuficiență cardiacă, tratamentul concomitent cu medicamente beta-blocante poate duce la insuficiență cardiacă. Se recomandă ajustarea atentă a landiololului și monitorizarea hemodinamică adecvată. Administrarea landiololului trebuie adaptată cu precauție atunci când este utilizat concomitent cu verapamil, diltiazem, antiaritmice clasa I, amiodaronă sau preparate digitalice, deoarece administrarea concomitentă poate avea ca rezultat suprimarea excesivă a funcției cardiace și/sau tulburări de conducere atrioventriculare. Landiolol nu trebuie utilizat concomitent cu verapamil sau diltiazem la pacienții cu tulburări de conducere atrioventriculare (vezi de asemenea pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a landiololului cu insulină sau medicamente antidiabetice orale poate afecta efectul de scădere a zahărului din sânge. O atenție deosebită trebuie acordată nivelului de zahăr din sânge, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent, deoarece blocarea beta- adrenergică poate masca semne de hipoglicemie, cum ar fi tahicardia. 4 Medicamente utilizate în timpul anesteziei Continuarea utilizării beta-blocantelor în timpul inducerii anesteziei, intubării și la încetarea anesteziei reduce riscul de aritmie. In cazul în care statusul volumului intravascular al pacientului este nesigur sau sunt administrate concomitent cu landiolol medicamente antihipertensive, tahicardia reflexă poate fi atenuată, iar riscul de hipotensiune arterială poate crește. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează un agent beta- blocant, pe lângă landiolol. Efectele hipotensive ale anestezicelor inhalatorii pot fi crescute în prezența landiololului. Doza fiecărui agent poate fi ajustată după cum este necesar pentru a menține hemodinamica dorită. Administrarea de landiolol trebuie crescută treptat, cu precauție, atunci când sunt utilizate concomitent cu anestezice cu efect bradicardic, substraturi pentru esterază (de exemplu, clorura de suxametoniu) sau inhibitori de colinesterază (de exemplu neostigmină) deoarece administrarea concomitentă poate intensifica efectul bradicardic sau prelungi durata de acțiune a landiolol. Un studiu in vitro, folosind plasmă umană a constatat că administrarea concomitentă de suxametoniu poate crește concentrația sanguină maximă de clorhidrat de landiolol cu aproximativ 20%. Inhibarea antagonistă poate provoca, de asemenea, prelungirea duratei blocului neuromuscular indus de clorura de suxametoniu. Interacțiuni cu alte medicamente Combinația landiololului cu agenţi blocanţi ai ganglionilor poate creşte efectul hipotensiv. AINS pot reduce efectul hipotensiv al beta-blocantelor. Trebuie luate măsuri speciale de precauţie atunci când se utilizează floctafenina sau amisulprida concomitent cu beta-blocante. Administrarea concomitentă a landiololului cu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine sau medicamente antihipertensive poate crește efectul de scădere a tensiunii arteriale. Administrarea landiololului trebuie ajustată cu atenție pentru a evita hipotensiunea arterială neașteptată. Efectele landiololului pot fi contracarate dacă se administrează concomitent cu medicamente simpatomimetice care au activitate agonistă beta-adrenergică. Poate fi necesară ajustarea dozei fiecărui medicament în funcție de răspunsul pacientului, sau avută în vedere utilizarea de agenți terapeutici alternativi. Agenţii care reduc nivelul de catecolamine sau agenţii simpatolitici (de exemplu, rezerpina, clonidina, dexmedetomidina) pot avea un efect aditiv atunci când sunt administraţi concomitent cu landiolol. Pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția simptomelor de hipotensiune arterială sau bradicardie marcată. Utilizarea concomitentă a clonidinei cu beta-blocante creşte riscul de “rebound” al hipertensiunii arteriale. Deși timp de 24 de ore de la administrarea landiolol nu a fost observat un efect de “rebound” hipertensiv, un astfel de efect nu poate fi exclus în cazul în care landiolol este utilizat în asociere cu clonidina. Reacțiile anafilactice provocate de alte medicamente pot fi mai grave la pacienții care au luat beta- blocante. Acești pacienți pot fi rezistenţi la tratamentul cu adrenalină la doza normală, dar injectarea intravenoasă de glucagon este eficientă (vezi de asemenea pct. 4.4). 5 Atunci când heparina a fost administrată intravenos în timpul perfuziei cu landiolol la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală cardiovasculară, s-a observat o scădere cu 50% a concentrațiilor plasmatice de landiolol împreună cu o scădere a tensiunii arteriale indusă de heparină precum și o creștere a timpului în circulație al landiololului. Valorile ritmului cardiac nu s-au modificat în această situație. Potențialul de interacțiune al metaboliților M1 și M2 ai landiololului, cu medicamentele utilizate concomitent, nu este cunoscut. Efectele farmacodinamice ale metaboliților sunt considerate clinic nerelevante (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Nu se cunoaște dacă amploarea interacțiunilor medicamentoase farmacocinetice şi farmacodinamice este similară la populația pediatrică, comparativ cu cea a adulților. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea Rapibloc concentrat la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea landiololului în timpul sarcinii. Pe baza acțiunii farmacologice a agenților beta-blocanţi, în ultima parte a sarcinii, trebuie luate în considerare reacţiile adverse asupra fătului și nou-născutului (în special hipoglicemie, hipotensiune arterială și bradicardie). Dacă tratamentul cu landiolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea fetusului trebuie monitorizate. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenție. Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4). Alăptarea Nu se cunoaște dacă landiolol sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacocinetice disponibile au demonstrat excreţia landiolol în lapte. Un risc pentru sugar nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu landiolol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Rapibloc concentrat conţine alcool (vezi pct. 2 şi 4.4). Fertilitatea În studiile la animale, nu s-a demonstrat că landiolol modifică fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu sunt relevante. 4.8 Reacții adverse a. Rezumatul profilului de siguranță Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate în literatura de specialitate publicată cu privire la studiile clinice (1569 pacienţi) și studiile privind rezultatele tratamentului/studiile privind utilizarea după punerea pe piață (1257 pacienţi) a landiololului au fost hipotensiunea arterială și bradicardia (≥1 până la <10%). 6 RAM sunt prezentate în format tabelar clasificate pe aparate și sisteme și frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). b. Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice mai puțin frecvente: Pneumonie rare: Mediastinită rare: Trombocitopenie, tulburări ale funcţiei plachetare mai puțin frecvente: Hiponatremie rare: Hiperglicemie mai puțin frecvente: Ischemie cerebrală, cefalee rare: Infarct cerebral, accident vascular cerebral, convulsii frecvente: Bradicardie mai puțin frecvente: Stop cardiac, stop sinusal, tahicardie rare: Infarct miocardic, tahicardie ventriculară, fibrilația atrială, sindrom de debit cardiac scăzut, bloc atrio-ventricular, blocul de ramură dreaptă a fasciculului, extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare frecvente: Hipotensiune arterială mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială rare: Șoc, bufeuri mai puțin frecvente: Edem pulmonar rare: Astm bronșic, detresă respiratorie, tulburări respiratorii, bronhospasm, dispnee, hipoxie mai puțin frecvente: Vărsături, greață rare: Disconfort abdominal, eliminare pe cale orală, respiraţie cu miros mai puțin frecvente: Tulburări hepatice rare: Hiperbilirubinemie rare: Eritemul, transpiraţie rece rare: Spasme musculare rare: Insuficiență renală, leziuni renale acute, oligurie rare: Febră, frisoane, disconfort toracic, durere la nivelul locului de administrare cu frecvență necunoscută: Durere la locul de aplicare, reacție la locul injectării, senzație de presiune frecvente: Scăderea tensiunii arteriale mai puțin frecvente: Electrocardiogramă cu subdenivelarea segmentului ST, index cardiac anormal, alanin-aminotransferaza (ALT /GPT) anormală, aspartat aminotransferază (AST /GOT) anormală, bilirubina sanguină anormală, număr anormal al celulelor albe din sânge, număr anormal al celulelor roşii din sânge, hemoglobină anormală, hematocrit anormal, număr anormal de trombocite, lactat dehidrogenază anormală în sânge, uree sanguină anormală, creatinina crescută în sânge, creatin fosfokinază anormală în sânge, proteine totale anormale, albumina din sânge anormală, sodiu anormal în sânge, potasiu anormal în sânge, trigliceride anormale în sânge, proteine prezente în urină rare: Tensiune arterială crescută, inversarea undei T în electrocardiogramă, electrocardiogramă: complex QRS prelungit, ritm 7 cardiac scăzut, presiune arterială pulmonară crescută, pO2 scăzută, număr anormal de neutrofile, fosfatază alcalină sanguină anormală, fosfatază alcalină leucocitară, acizii grași liberi anomali, clorură sanguină anormală, glucoză în urină c. Descrierea reacțiilor adverse selectate Hipotensiune arterială și bradicardia (vezi de asemenea pct 4.2) au fost cele mai frecvente evenimente adverse observate la pacienții tratați cu landiolol. Hipotensiunea arterială a fost observată la 8,5% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate (față de 2,1% tratați cu placebo, 8,5% tratați cu un comparator activ și 5,7% fără tratament) și la 8,6% din 581 pacienți în studii necontrolate. Bradicardia a fost observată la 2,1% din 948 pacienți tratați cu landiolol în studiile clinice controlate (față de 0% tratați cu placebo, 2,5% tratați cu un comparator și de 2,4% fără tratament) și la 0,5% din 581 pacienți în studii necontrolate. În studii privind rezultatele tratamentului/studii privind utilizarea landiololului după punerea pe piață, frecvența evenimentelor adverse pentru hipotensiune arterială și bradicardie a fost de 0,8%, respectiv 0,7% (din 1257 de pacienți). Toate cazurile de hipotensiune arterială și bradicardie referitoare la tratamentul cu landiolol descrise în studii au fost rezolvate sau îmbunătățite, fără a se lua nicio acțiune sau în câteva minute după întreruperea tratamentului cu landiolol și/sau un tratament suplimentar. Evenimente adverse grave, pe baza studiilor clinice/ studiilor privind utilizarea după punerea pe piață: Șocul datorat hipotensiunii excesive a fost raportat într-un studiu din perioada peri-operatorie la un pacient cu sângerări abundente (eveniment soluționat la 10 minute după landiolol, prostaglandine și întreruperea tratamentului cu izofluran). Stopul cardiac, blocul AV complet, blocul sinusal și bradicardia severă au fost asociate în principal cu pacienții vârstnici sau cu pacienții care au hipertensiune arterială sau boli cardiace ca și complicații. Măsurile care trebuie luate în cazul în care aceste reacții adverse specifice apar, sunt descrise la pct. 4.2. Parametri de laborator: Modificări anormale ale testelor de laborator au fost raportate în contextul evenimentelor adverse dar, de asemenea, au fost raportate şi separat. În studiile controlate, modificări anormale ale ALT, AST și bilirubinei au fost raportate la 5% dintre pacienții tratați cu landiolol (n = 241), iar la 7% din grupul de control (n = 243). Frecvența generală a modificărilor parametrilor de laborator din aceste studii a fost de 8,7% la pacienții tratați cu landiolol și 13,6% în grupul de control. Modificările valorilor de laborator au fost soluționate sau s-au remis și nu au fost considerate relevante clinic. Sunt disponibile date de siguranță limitate privind utilizarea landiololului la vârstnici. Trebuie avute în vedere incertitudinile cu privire la profilul de siguranță al landiolol, precum și evenimentele adverse care ar putea rezulta din utilizarea medicamentelor administrate concomitent sau în timpul anesteziei. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 8 În caz de supradozaj pot să apară următoarele simptome: hipotensiune arterială severă, bradicardie severă, bloc AV, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, insuficiența respiratorie, pierderea conștienței până la comă, convulsii, greață, vărsături, hipoglicemie, hiperpotasemie. În caz de supradozaj, nu trebuie administrate doze suplimentare de landiolol. Bronhospasm: trebuie să se administreze beta-2-simpatomimetice nebulizate. În cazul în care Bradicardia: trebuie să se administreze intravenos atropină sau un alt medicament anticolinergic Intervalul de timp necesar ca simptomele să dispară în urma supradozajul va depinde de cantitatea de landiolol administrată. Cu toate că efectul landiololului de a reduce frecvența cardiacă scade rapid după sfârșitul administrării, acest lucru poate dura mai mult decât cele 30 de minute observate la întreruperea tratamentului, la doze terapeutice. Pe baza efectelor clinice observate, trebuie avute în vedere următoarele măsuri generale: - și apoi un beta-1-stimulant (dobutamină, etc.). - acest tratament nu este suficient, poate fi luată în considerare administrare intravenoasă a beta-2- simpatomimeticelor sau aminofilinei. - intravenoasă. - Deprimare cardiovasculară sau șoc cardiac: pot fi administrate diuretice (în caz de edem pulmonar) sau simpatomimetice. Doza de simpatomimetice (în funcție de simptome, de exemplu dobutamină, dopamină, noradrenalină, adrenalină, etc.) depinde de efectul terapeutic. În cazul în care este necesară continuarea tratamentului, următorii agenți pot fi administrați intravenos: atropina, agenți inotropi, ionii de calciu. Hipotensiune simptomatică: fluide și/sau agenți presori trebuie administrați pe cale 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective, codul ATC: C07AB14. Mecanism de acțiune/Efecte farmacodinamice Landiolol este un antagonist înalt selectiv beta-1-adrenergic (selectivitatea pentru blocarea receptorilor beta-1-adrenergici este de 255 de ori mai mare decât pentru blocarea receptorilor beta-2-adrenergici), care inhibă efectele cronotrop pozitive ale catecolaminelor adrenalină și noradrenalină asupra inimii, unde beta-1-receptorii sunt predominant localizaţi. Landiolol, ca și alte beta-blocante, este menit să reducă conducerea simpatică, ceea ce duce la reducerea frecvenței cardiace, scăderea aprinderii spontane la nivelul stimulatoarelor cardiace ectopice, încetinirea conducerii și creștere perioadei refractare a nodului AV. Landiolol nu prezintă nicio activitate de stabilizare a membranei sau activitate simpatomimetică intrinsecă, in vitro. În studiile preclinice și clinice, landiolol a controlat tahicardia într-un mod de acţiune extrem de scurt cu debut şi sfârşit rapid al acţiunii, și în plus a demonstrat efecte anti-ischemice și cardioprotectoare. Eficacitate și siguranță clinică Pe baza datelor din studiile clinice publicate, 991 pacienți cu tahiaritmii supraventriculare peri- operatorii sau paroxistice (TSV) au fost tratați cu landiolol. Criteriul eficacităţii a fost stabilit ca fiind scăderea frecvenței cardiace și/sau conversia la ritmul sinusal în tratamentul tahicardiei sinusale sau TSV. Pentru a preveni fibrilația atrială peri-operatorie şi pentru tratamentul sau prevenirea reacţiilor adverse hemodinamice și a altor răspunsuri la stimuli specifici referitoare la procedurile invazive, 3039 pacienți au fost tratați cu landiolol. Controlul frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale au fost principalul parametru de eficacitate din aceste studii. La pacienții tratați cu landiolol s-au observat reducerea semnificativă a frecvenţei cardiace şi prevenirea fluctuaţiilor frecvenţei cardiace. 9 Din studiile clinice, sunt disponibile datele de siguranță pentru 1569 subiecți (vezi pct 4.8). În cadrul studiilor controlate, au fost observate evenimente adverse la 12% dintre pacienții tratați cu landiolol (față de 5,8%, tratați cu placebo, 20,5%, tratați cu un comparator activ și 6,1%, fără tratament). În studiile necontrolate, rata evenimentelor adverse la pacienții tratați cu landiolol a fost de 16%. Într-un studiu privind rezultatele tratamentului/utilizarea după punerea pe piață, 1257 pacienți cu TSV peri/post-operatorie (inclusiv flutter atrial) au fost tratați cu landiolol. Rata de evenimente adverse a fost de 8,0%. Copii și adolescenți Nu se recomandă utilizarea Rapibloc concentrat la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2). Datele privind tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare cu o altă formulă landiolol (și anume, pulbere pentru soluție perfuzabilă) la copii sunt limitate și se bazează pe literatura de specialitate publicată. O perfuzie continuă cu 4 micrograme/kg greutate corporală/minut de landiolol a scăzut ritmul cardiac şi a întors ritmul sinusal la normal la un copil în vârstă de 3 luni, cu tahicardie joncţională ectopică postoperatorie (TJE). Patru pacienți cu vârste cuprinse între 14 zile și 2 ani, care au dezvoltat TJE perioperatorie au fost tratați cu landiolol. La toți pacienții, administrarea landiolol într-o doză care variază de la 1,0 până la 10,0 micrograme/kg greutate corporală/minut, a fost obținută rata de succes a controlului. Nu s-au înregistrat evenimente adverse, cum ar fi bradicardie, hipotensiune arterială, și hipoglicemie. Într-o analiză retrospectivă, 12 pacienți cu vârste cuprinse între 4 zile și 5 ani diagnosticați cu tahiaritmiile postoperatorii au fost tratați cu landiolol (doza medie de întreținere a fost de 6,8 ± 0,9 micrograme/kg greutate corporală/minut) pentru reducerea frecvenței cardiace sau pentru conversia la ritm sinusal. Tahiaritmiile au fost convertite în ritm sinusal în 70,0% din cazuri, iar durata medie necesară pentru a realiza o reducere a frecvenței cardiace a fost de 2,3 ± 0,5 ore. Bradicardia a fost observată la un pacient tratat cu landiolol la o doză de 10 micrograme/kg greutate corporală/minut. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție Valoarea medie a concentrației plasmatice maxime de landiolol a fost de 316 ng/ml, 847 ng/ml/ml și 1,269 ng/ml, respectiv, după administrarea unică în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg la voluntari sănătoși peste 15, 30 și 45 secunde. Având în vedere caracteristicile moleculare ale landiolol (greutate moleculară mică de aproximativ 0,5 kDa și capacitatea scăzută de legare de proteine), nu se anticipează o reabsorbţie semnificativă prin transportul activ prin intermediul transportorilor de absorbţie renală OAT1, OAT3 sau OCT2. Distribuție Volumul de distribuție al landiolol a fost de 0,3 l/kg - 0,4 l/kg, după o singură administrarea în bolus de 100 - 300 micrograme/kg sau în stare de echilibru în timpul unei perfuzii landiolol de 20 - 80 micrograme/kg/minut. Legarea landiolol de proteine este scăzută (<10%) și dependentă de doză. Metabolizare Landiolol este metabolizat prin hidroliza grupării ester a landiololului. Datele in vitro și in vivo sugerează că landiolol este metabolizat în principal în plasmă de către pseudocolinesterază și carboxilesterază. Hidroliza eliberează un cetal (componenta alcoolică), care este scindat în continuare pentru a produce glicerol și acetonă, iar componenta acid carboxilic (metabolit M1), care este supusă ulterior beta- oxidării pentru a forma metabolitul M2 (un acid benzoic substituit). Activitatea de blocare beta-1- adrenergică a metaboliților landiololului M1 și M2 este 1/200 sau mai mică faţă de cea a compusului 10 de bază indicând un efect neglijabil asupra farmacodinamiei, ținând cont de doza maximă recomandată de landiolol. Nici substanța landiolol-bază, nici metaboliții M1 și M2 nu au prezentat in vitro efecte inhibitoare asupra activității metabolice a diferitelor specii moleculare ale citocromului P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4). Conținutul de citocromul P450 nu a fost afectat după administrarea intravenoasă repetată a landiololului la șobolan. Nu există date cu privire la un potențial efect al landiololului sau al metaboliților săi asupra inducţiei CYP-P450 sau inhibiție dependentă de timp disponibilă. Eliminare La om, principala cale de excreţie a landiololului este prin urină. După administrarea intravenoasă, aproximativ 75% din doza administrată (54,4% ca metabolit M1 și 11,5% ca metabolit M2) este excretată în decurs de 4 ore. Principala calea de excreție/eliminare a landiololului este prin urină, cu o rată de excreție urinară > 99% în decurs de 24 de ore pentru landiolol și metaboliții săi principali M1 și M2. Clearance-ul total al landiololului a fost 66,1 ml/kg/minut, 57,3 ml/kg/minut și 54,1 ml/kg/minut, după o singură administrare în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg la voluntari sănătoși. Timpul de înjumătățire plasmatică al landiololului a fost 3,20 – 3,63 minute după o singură administrare în bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg sau 0,3 mg/kg. Liniaritate/Non-liniaritate Landiolol a arătat o relație liniară între doză şi concentraţia plasmatică în intervalul de doze recomandate. Grupe speciale de pacienţi. Insuficienţa hepatică Impactul funcției hepatice asupra farmacocineticii landiololului a fost investigată la șase pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (5 pacienți Child-Pugh clasa A, un pacient Child-Pugh clasa B, nivelului mediu al colinesterazei plasmatice -62%) și șase voluntari sănătoși. Pacienții cu insuficiență hepatică arată o reducere a volumului de distribuție pentru landiolol și o creștere a concentrațiilor plasmatice cu 40% pentru landiolol. Timpul de înjumătățire prin eliminare a medicamentului nu este diferit faţă de al adulților sănătoși. Insuficienţă renală Farmacocinetica nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficiență renală. Populația caucaziană și asiatică Nu există diferențe majore între farmacocinetica landiololului observată la populația caucaziană și cea japoneză. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică sau repetată, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării, landiolol nu a afectat fertilitatea la şobolan şi nu a avut nicio reacţie adversă asupra dezvoltării embriofetale până la doze toxice materne. Într-un studiu cu privire la dezvoltare peri- şi postnatală la șobolan, au fost observate la doze toxice materne scăderea creșterii în greutate și scăderea supraviețuirii la 4 zile după naştere la puii F1 cu doze mari. Acest efect nu este probabil clinic relevant, deoarece acesta a apărut după administrare repetată. 11 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Hidroxipropilbetadex Macrogol 300 Etanol 96% Clorura de sodiu Clorura de potasiu Fosfat disodic Dihidrogenfosfat de potasiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării şi înainte de utilizare devin responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2C – 8C). Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Fiolă din sticlă incoloră (tip 1) de 3 ml, care conțin 2 ml concentrat pentru soluție injectabilă. Mărimea ambalajului: cutie cu 5 fiole. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Rapibloc concentrat nu trebuie să fie administrat fără diluare. Numai pentru utilizare unică. Instrucţiuni de utilizare Se prepară o soluție de 2 mg/ml prin diluarea a 2 ml de concentrat cu 8 ml din una dintre următoarele soluții: • soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%) • soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) • soluție Ringer • soluție Ringer-lactat Informații privind pH-ul și osmolalitatea soluțiilor landiolol gata pentru administrare: Clorhidrat de landiolol pH Osmolalitate [Osm/kg] 12 20 mg/2 ml concentrat diluat cu soluție NaCl 9 mg/ml (0,9%) soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) soluție Ringer soluție Ringer-lactat Soluţie diluata (fără particule vizibile) 6,3 6,4 6,3 6,4 1,896 1,918 1,799 1,802 Soluțiile diluate trebuie să fie examinate vizual pentru particule vizibile și modificări de culoare. Trebuie să fie utilizate numai soluțiile limpezi și incolore. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Amomed Pharma GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Viena Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14035/2021/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări - Octombrie 2016 Reînnoirea autorizației: Iulie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2022 13