AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15316/2024/01 Anexa 2 NR. 15317/2024/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Midazolam SUN 1 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută Midazolam SUN 2 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Midazolam SUN 1 mg/ml: Fiecare ml de soluție injectabilă/perfuzabilă conține midazolam 1 mg. Fiecare seringă preumplută de 50 ml conține midazolam 50 mg. Midazolam SUN 2 mg/ml: Fiecare ml de soluție injectabilă/perfuzabilă conține midazolam 2 mg. Fiecare seringă preumplută de 50 ml conține midazolam 100 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare seringă preumplută de 50 ml conține sodiu 157,36 mg (6,84 mmol). Fiecare ml conține sodiu 3,15 mg (0,14 mmol). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluție injectabilă/perfuzabilă Soluție limpede spre vâscoasă, incoloră, cu valori ale pH-ului cuprinse între 2,9 și 3,7 și osmolalitate cuprinsă între 230 și 290 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Midazolamul este un medicament cu durată scurtă de acțiune pentru inducerea somnului, indicat la adulți pentru sedare în unități de terapie intensivă. 4.2 Doze și mod de administrare Midazolamul trebuie administrat numai de către medici cu experiență, într-un spațiu echipat complet cu aparatură pentru monitorizarea și susținerea funcțiilor respiratorie și cardiovasculară, și de către persoane 1 special instruite în recunoașterea și abordarea terapeutică a evenimentelor adverse așteptate, inclusiv în resuscitare cardiorespiratorie. Dozele standard Midazolam este o substanță activă cu efect sedativ puternic, ce necesită ajustarea treptată a dozei și administrare lentă. Ajustarea treptată a dozei este recomandată pentru obținerea în siguranță a gradului dorit de sedare, în concordanță cu necesitățile clinice, starea fizică, vârsta și medicația concomitentă. În cazul adulților cu vârsta peste 60 ani și al pacienților debilitați sau cu afecțiuni cronice, doza va fi stabilită cu atenție, luându-se în considerare factorii de risc pentru fiecare pacient. Dozele standard sunt prezentate în tabelul de mai jos. Informații suplimentare sunt prezentate în textul consecutiv tabelului. Indicație Adulți Sedare în unități de terapie intensivă i.v. Doză de încărcare: 0,03 - 0,3 mg/kg, doza fiind crescută în trepte a câte 1 - 2,5 mg Doză de întreținere: 0,03 - 0,2 mg/kg și oră Sedare în unități de terapie intensivă Gradul dorit de sedare este obținut prin ajustarea gradată a dozei de midazolam, în trepte, urmată de perfuzarea continuă, în concordanță cu necesitățile clinice, starea fizică, vârsta și medicația concomitentă (vezi pct. 4.5). Adulți Doza i.v. de încărcare: 0,03 până la 0,3 mg/kg trebuie administrată lent; doza trebuie crescută în trepte. Fiecare doză crescută în trepte a câte 1 la 2,5 mg trebuie injectată în interval de 20 până la 30 secunde, cu pauză de 2 minute între administrările succesive. În cazul pacienților cu hipovolemie, vasoconstricție sau hipotermie, doza de încărcare trebuie redusă sau omisă. Când midazolamul este administrat concomitent cu analgezice puternice, mai întâi vor fi administrate analgezicele, astfel încât efectele sedative ale midazolamului să se poată instala treptat, în condiții de siguranță, în plus față de posibilele efecte sedative ale analgezicului. Doza i.v. de întreținere: dozele pot varia de la 0,03 la 0,2 mg/kg și oră. În cazul pacienților cu hipovolemie, vasoconstricție sau hipotermie, doza de întreținere trebuie redusă. Gradul de sedare trebuie evaluat periodic. În cazul sedării pe termen lung se poate dezvolta toleranță, și poate fi necesară creșterea dozei. Midazolam SUN 2 mg/ml trebuie utilizat dacă sunt necesare doze mai mari. Atunci când se inițiază administrarea perfuzabilă a midazolamului la pacienții compromiși hemodinamic, doza uzuală de încărcare trebuie ajustată treptat, cu doze mici, și trebuie monitorizată instabilitatea hemodinamică a pacientului, de exemplu, hipotensiunea arterială. Acești pacienți sunt, de asemenea, vulnerabili la efectele de deprimare respiratorie ale midazolamului, și necesită o monitorizare atentă a frecvenței respiratorii și a saturației de oxigen. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), midazolam poate fi însoțit de sedare mai pronunțată și prelungită, posibil incluzând depresie respiratorie și cardiovasculară relevantă clinic. Prin urmare, midazolam trebuie administrat cu atenție la acest grup de pacienți și titrat pentru efectul dorit (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei 2 < 10 ml/minut), parametrii farmacocinetici ai midazolamului după administrarea i.v. a unei doze unice sunt similari cu cei raportați la voluntari sănătoși. Totuși, în cazul administrării perfuzabile prelungite la pacienții din unitățile de terapie intensivă (UTI), durata medie a efectului sedativ la grupa de pacienți cu blocaj renal a fost considerabil crescută, cel mai probabil pe seama acumulării de 1’-hidroximidazolam glucuronoconjugat (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficiență hepatică Insuficiența hepatică reduce clearance-ul midazolamului administrat i.v., cu o creștere ulterioară a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Prin urmare, efectele clinice la pacienții cu insuficiență hepatică pot fi mai puternice și prelungite. Doza necesară de midazolam poate fi redusă și trebuie instituită monitorizarea corespunzătoare a semnelor vitale (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Midazolamul nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți, din cauza cantității totale de midazolam conținută în seringile preumplute. Mod de administrare Midazolam SUN este pentru administrare intravenoasă. Soluția trebuie examinată vizual înainte de administrare. Trebuie utilizate numai soluții fără particule vizibile. O seringă preumplută trebuie utilizată pentru un singur pacient. Atunci când Midazolam SUN este utilizat pentru menținerea anesteziei, este recomandată în fiecare caz utilizarea echipamentelor precum pompele injectomat sau pompele de perfuzie volumetrice, pentru controlul vitezelor de perfuzare. Înainte de utilizarea seringii preumplute într-o pompă injectomat, trebuie asigurată compatibilitatea acestora. În mod deosebit, pompa trebuie să fie prevăzută cu supapă antisifonare și cu alarmă de ocluzie. Utilizatorii trebuie să fie familiarizați cu manualul de utilizare a pompei de perfuzie și cu modul corect de utilizare a sistemului de identificare a seringii. 4.3 Contraindicații - - hipersensibilitate la substanța activă, la benzodiazepine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sedarea conștientă la pacienții cu insuficiență respiratorie severă sau deprimare respiratorie acută. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Au fost raportate evenimente adverse cardiorespiratorii severe. Acestea au inclus deprimare respiratorie, apnee, stop respirator și/sau stop cardiac. Astfel de incidente care pot pune viața în pericol au o probabilitate mai mare de apariție dacă injecția este administrată cu viteză prea mare sau atunci când se administrează o doză mare (vezi pct. 4.8). Benzodiazepinele nu sunt recomandate pentru tratamentul primar al bolilor psihice. Midazolamul se va administra cu precauție deosebită în cazul pacienților cu grad crescut de risc: - - adulți cu vârsta peste 60 ani pacienți cu afecțiuni cronice sau debilitați, de exemplu 3 - - - pacienți cu insuficiență respiratorie cronică pacienți cu insuficiență renală cronică pacienți cu afectare a funcției hepatice (benzodiazepinele pot precipita sau exacerba encefalopatia la pacienții cu insuficiență hepatică severă) pacienți cu afectare a funcției cardiace. - Acești pacienți cu grad crescut de risc necesită doze mai mici (vezi pct. 4.2) și trebuie monitorizați constant pentru depistarea semnelor precoce de alterare a funcțiilor vitale. Midazolamul se va administra cu precauție deosebită în cazul pacienților cu miastenia gravis. Toleranță A fost raportată o reducere a eficacității la utilizarea midazolamului pe termen lung în UTI. Dependență La utilizarea midazolamului pe termen lung pentru sedare în UTI, trebuie avută în vedere posibilitatea dezvoltării dependenței fizice de midazolam. Riscul dezvoltării dependenței crește odată cu doza și durata tratamentului; de asemenea, riscul este crescut în cazul pacienților cu antecedente medicale de abuz de alcool și/sau substanțe psihoactive (vezi pct. 4.8). Simptome de sevraj În timpul tratamentului prelungit cu midazolam în UTI, se poate dezvolta dependență fizică. Din acest motiv, încetarea bruscă a tratamentului va fi însoțită de simptome de sevraj. Pot apărea următoarele simptome: cefalee, diaree, dureri musculare, anxietate extremă, stare de tensiune, neliniște, confuzie, iritabilitate, tulburări ale somnului, fluctuații ale dispoziției, halucinații și convulsii. În cazuri severe, pot apărea următoarele simptome: depersonalizare, amorțeală și furnicături ale extremităților, hipersensibilitate la lumină, zgomot și contact fizic. Întrucât riscul apariției simptomelor de sevraj este mai mare după încetarea bruscă a tratamentului, se recomandă scăderea treptată a dozelor. Amnezie Amnezia anterogradă poate să apară la doze terapeutice (în mod frecvent, acest efect este foarte dezirabil în situații cum sunt cele dinaintea sau din timpul procedurilor chirurgicale sau diagnostice), a cărei durată este în relație direct proporțională cu doza administrată cu creşterea riscului la doze mai mari. Amnezia prelungită poate ridica probleme pacienților tratați ambulator, care urmează să fie externați după intervenție. După administrarea parenterală a midazolamului, pacienții vor fi externați din spital sau din cabinetul de consultații numai dacă au un însoțitor. Reacții paradoxale La administrarea de midazolam a fost raportată apariția de reacții paradoxale, cum sunt: nelinişte, agitație, iritabilitate, mișcări involuntare (inclusiv convulsii tonico-clonice și tremor muscular), hiperactivitate, ostilitate, delir, furie, agresivitate, anxietate, coșmaruri, halucinații, psihoze, comportament inadecvat și alte efecte comportamentale adverse, excitație paroxistică și violență. Aceste reacții pot apărea la administrarea unor doze mari și/sau la administrarea cu viteză mare a injecției. Cea mai mare incidență a acestor reacții a fost raportată la vârstnici. În cazul acestor reacții, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Modificări în eliminarea midazolamului Eliminarea midazolamului poate fi afectată în cazul pacienților tratați concomitent cu medicamente cu efect inhibitor sau inductor asupra CYP3A4, astfel încât doza de midazolam poate necesita ajustare corespunzătoare (vezi pct. 4.5). De asemenea, eliminarea midazolamului poate fi întârziată în cazul pacienților cu disfuncție hepatică sau cu debit cardiac scăzut (vezi pct. 5.2). 4 Apnee în somn Midazolam trebuie utilizat cu precauție extremă la pacienții cu sindrom de apnee în somn, iar pacienții trebuie monitorizați în mod regulat. Consumul concomitent de alcool/administrarea concomitentă de deprimante ale SNC Utilizarea concomitentă de midazolam cu alcool și/sau deprimante ale SNC trebuie evitată. Această utilizare concomitentă poate intensifica efectele clinice ale midazolamului, cu posibilitatea apariției sedării severe care poate duce la comă sau deces sau a unei deprimări respiratorii relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5). Antecedente medicale de abuz de alcool sau de substanțe psihoactive Administrarea midazolamului sau a altor benzodiazepine trebuie evitată în cazul pacienților cu antecedente medicale de abuz de alcool sau de substanțe psihoactive. Criterii de externare După administrarea midazolamului, pacienții vor fi externați din spital sau din cabinetul de consultații numai la recomandarea medicului curant și dacă au un însoțitor. Este recomandat ca pacientul să fie însoțit la întoarcerea acasă după externare. Acest medicament conține sodiu 6,84 mmol (sau 157,36 mg) per seringă preumplută, echivalent cu 7,9% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Midazolam SUN nu este indicat pentru administrare orală. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacocinetice Midazolam este metabolizat de CYP3A4. Inhibitorii și inductorii CYP3A4 au potențialul de creștere și, respectiv, scădere a concentrațiilor plasmatice și, în consecință, a efectelor midazolamului, astfel încât dozele se vor ajusta în mod corespunzător. Interacțiunile farmacocinetice cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 sunt mai pronunțate în cazul midazolamului cu administrare pe cale orală, comparativ cu midazolamul cu administrare i.v., pe baza existenței CYP3A4 la nivelul tractului gastro-intestinal superior. Acest lucru este determinat de faptul că, în cazul căii de administrare orale, sunt modificate atât clearance-ul sistemic, cât și disponibilitatea, în timp ce, în cazul căii de administrare parenterale, este modificat numai clearance-ul sistemic. După administrarea i.v. a unei doze unice de midazolam, consecințele asupra efectului clinic maxim datorat inhibării CYP3A4 vor fi minore, în timp ce durata efectului poate fi prelungită. Cu toate acestea, după administrarea prelungită a midazolamului, atât magnitudinea, cât și durata efectului vor fi crescute în prezența inhibării CYP3A4. Nu există studii disponibile cu privire la modularea CYP3A4 în farmacocinetica midazolamului după administrarea rectală sau intramusculară. Se așteaptă ca aceste interacțiuni să fie mai puțin pronunțate în cazul căii de administrare rectală, față de calea de administrare orală, pe seama neimplicării tractului gastro-intestinal, pe când, după administrarea i.m., efectele asupra modulării CYP3A4 nu ar trebui să difere substanțial față de cele observate în cazul administrării i.v. de midazolam. Când se administrează concomitent cu un inhibitor al CYP3A4, efectele clinice ale midazolamului pot fi mai puternice și mai durabile și poate fi necesară o doză mai mică. În mod deosebit, administrarea dozelor mari de midazolam sau administrarea perfuzabilă a acestuia pe termen lung la pacienții cărora le sunt administrați și inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu în regim de terapie intensivă, poate produce efecte hipnotice de durată, recuperare întârziată și deprimare respiratorie, astfel încât se impun ajustări ale 5 dozei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor clinice și a semnelor vitale în timpul utilizării midazolamului cu un inhibitor al CYP3A4. Interacțiunile dintre midazolam și medicamente care inhibă CYP3A4 sunt enumerate în Tabelul 2. Efectul midazolamului poate fi mai slab și de durată mai scurtă atunci când este administrat concomitent cu un inductor CYP3A și poate fi necesară o doză mai mare. Interacțiunile dintre midazolam și medicamente care induc CYP3A4 sunt enumerate în Tabelul 3. Trebuie luat în considerare faptul că procesul de inducere necesită câteva zile pentru a atinge efectul maxim și, de asemenea, câteva zile pentru a se disipa. Spre deosebire de tratamentul pe termen de câteva zile cu un inductor, în cazul tratamentului pe termen scurt sunt așteptate mai puține interacțiuni medicamentoase aparente cu midazolamul. Totuși, în cazul inductorilor puternici, nu poate fi exclus un grad relevant de inducere, chiar și după tratamentul pe termen scurt. Midazolamul nu este cunoscut a modifica parametrii farmacocinetici ai altor medicamente. Tabelul 2: Interacțiuni între midazolam și medicamente care inhibă CYP3A Medicamente Antifungice azoliceb Ketoconazol, voriconazol Fluconazol, itraconazol Posaconazol Antibiotice macrolide Eritromicină Claritromicină Interacţiune cu midazolam administrat intravenos a Ketoconazol şi voriconazol au crescut de 5 ori, respectiv de 3-4 ori, concentrațiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a crescut de aproximativ 3 ori. Dacă midazolamul este administrat pe cale parenterală concomitent cu aceşti inhibitori puternici al CYP3A, această administrare trebuie făcută în cadrul unei unități de terapie intensivă (UTI) sau în spații cu condiții similare, care asigură monitorizare clinică și abordare medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie avute în vedere administrarea de doze crescute în trepte și ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o doză unică de midazolam, pe cale i.v. Aceeași recomandare se poate aplica și în cazul altor antifungice azolice ca urmare a raportării unor efecte sedative crescute, deși mai rare, ale midazolamului administrat i.v. Fluconazolul și itraconazolul au produs, ambele, o creștere de 2-3 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos în asociere cu o creștere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2,4 ori pentru itraconazol, respectiv de 1,5 ori pentru fluconazol. Posaconazolul a crescut concentrațiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos de aproximativ 2 ori. Eritromicina a produs o creștere de aproximativ 1,6-2 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos în asociere cu o creștere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1,5-1,8 ori. Claritromicina a produs o creștere de aproximativ 2,5 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului în asociere cu o creștere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1,5-2 ori. 6 Telitromicină, roxitromicină Informații provenite din administrarea orală de midazolam Telitromicina a crescut nivelurile plasmatice ale midazolamului oral de 6 ori. Cu toate că nu sunt disponibile date cu privire la interacțiunea roxitromicinei cu midazolamul administrat i.v., efectul moderat al acesteia asupra timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare al midazolamului administrat oral sub formă de comprimate, care a crescut cu 30%, indică faptul că efectele roxitromicinei asupra midazolamului administrat intravenos ar putea fi minore. Anestezice administrate intravenos Propofol Propofolul intravenos a crescut ASC și timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului intravenos de 1,6 ori. Inhibitori de protează c Saquinavir și alți inhibitori ai proteazei HIV (virusul imunodeficienței umane) Inhibitori ai proteazei virusului hepatitei C (VHC) Administrarea concomitentă de inhibitori ai proteazei poate cauza o creștere semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului. În timpul administrării concomitente de lopinavir potențat cu ritonavir, concentrațiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos au crescut de aproximativ 5,4 ori, în asociere cu o creștere similară a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Dacă midazolamul cu administrare parenterală este administrat concomitent cu inhibitori ai proteazei HIV, ajustarea tratamentului trebuie să se conformeze descrierii de la punctul anterior cu privire la antifungicele azolice, ketoconazol şi voriconazol. Boceprevir și telaprevir reduc clearance-ul midazolamului. Acest efect a dus la o creștere de 3,4 ori a ASC midazolam după administrare i.v. şi prelungirea de 4 ori a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Blocante ale canalelor de calciu Diltiazem Alte medicamente/plante medicinale Atorvastatin Verapamil Fentanil Nefazodonă O doză unică de diltiazem administrată pacienților cu grefă de bypass a arterei coronare a crescut concentrațiile plasmatice ale midazolamului intravenos cu aproximativ 25%, iar timpul de înjumătățire plasmatică terminal a fost prelungit cu 43%. Aceasta a fost mai mică decât creșterea de 4 ori observată după administrarea orală de midazolam. Informații provenite din administrarea orală de midazolam Verapamil a crescut concentrațiile plasmatice ale midazolamului oral de 3 ori. Timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului a crescut cu 41%. Atorvastatin a determinat o creștere de aproximativ 1,4 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat i.v., comparativ cu grupul de control. Fentanil intravenos este un inhibitor slab al eliminării midazolamului: ASC și timpul de înjumătățire plasmatică a midazolam i.v a fost crescut de 1,5 ori în prezența fentanilului. Informații provenite din administrarea orală de midazolam Nefazodona a produs o creștere de aproximativ 4,6 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat pe cale orală 7 Inhibitori de tirozin kinază Antagoniști ai receptorilor NK1 Altele cu o creştere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1,6 ori. Informații provenite din administrarea orală de midazolam Inhibitorii tirozin kinazei s-au dovedit a fi inhibitori puternici ai CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) sau in vivo (idelalisib). După administrarea concomitentă de idelalisib, expunerea la midazolam administrat oral a crescut în medie de 5,4 ori. Informații provenite din administrarea orală de midazolam Antagoniștii receptorilor NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) au crescut în mod dependent concentrațiile plasmatice ale midazolamului oral până la aproximativ 2,5-3,5 ori și au crescut timpul de înjumătățire plasmatică cu aproximativ 1,5-2 ori. Informații provenite din administrarea orală de midazolam Pentru o serie de medicamente sau medicamente pe bază de plante, s-a observat o interacțiune slabă cu eliminarea midazolamului cu modificări concomitente ale expunerii acestuia (