AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8773/2016/01-02-03-04 Anexa 2 8774/2016/01-02-03-04 8775/2016/01-02-03-04 8776/2016/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Concor AM 5 mg/5 mg comprimate Concor AM 5 mg/10 mg comprimate Concor AM 10 mg/5 mg comprimate Concor AM 10 mg/10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Concor AM 5 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat). Concor AM 5 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat). Concor AM 10 mg/5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat). Concor AM 10 mg/10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Concor AM 5 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, având forma alungită, uşor convexe cu lungimea de 9,5 mm şi lățimea de 4,5 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Concor AM 5 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, rotunde, aplatizate, cu margini teşite, cu diametrul de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Concor AM 10 mg/5 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, având forma ovală, uşor convexe, cu lungimea de 13 mm și lățimea de 7 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 1 Concor AM 10 mg/10 mg: comprimate albe sau aproape albe, fără miros, rotunde uşor convexe, cu diametrul de 10 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu MS pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Concor AM este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ca tratament de substituţie pentru pacienţii la care s-au administrat separat medicamentele individuale în aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă. 4.2 Doze şi mod de administrare Concor AM este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este adecvat controlată prin administrarea separată a componentelor medicamentului în aceleaşi doze ca şi combinaţia în doză fixă recomandată. Doze Doza zilnică recomandată este de un comprimat corespunzător fiecărei concentraţii. Tratamentul nu trebuie întrerupt brusc deoarece acest lucru poate duce la agravarea stării clinice. Tratamentul nu trebuie întrerupt brusc mai ales în cazurile în care pacienţii prezintă şi cardiopatie ischemică. Se recomandă reducerea treptată a dozelor. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: În cazul insuficienţei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi întârziată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu a fost stabilită doza recomandată în ceea ce priveşte amlodipina. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă. Medicamentul trebuie administrat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). În cazul insuficienţei hepatice severe doza zilnică maximă de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10 mg. Pacienţi cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul unei insuficienţe renale uşoare până la moderată. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă (vezi pct. 4.4). În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei <20 ml/min) doza zilnică de bisoprolol nu trebuie să depăşească 10 mg. Vârstnici La pacienţii vârstnici pot fi administrate dozele uzuale; cu toate acestea este recomandată precauţie la creşterea dozelor (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa si eficacitatea Concor AM la copii şi la adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Concor AM trebuie administrat dimineaţa, cu sau fără alimente, fără a fi mestecat. 4.3 Contraindicaţii Legate de amlodipină 2 - hipotensiune arterială severă, - şoc (inclusiv şoc cardiogen), - obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad mare), - insuficienţă cardiacă hemodinamic instabilă după infarct miocardic acut. Legate de bisoprolol: - insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare a insuficienţei cardiace ce necesită tratament inotrop pozitiv administrat i.v., - şoc cardiogen, - bloc atrio-ventricular (BAV) de gradul II sau III (fără pacemaker), - sindromul sinusului bolnav, - bloc sino-atrial, - bradicardie simptomatică, - hipotensiune arterială simptomatică, - astm bronşic sever, - forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud, - feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4), - acidoză metabolică. Legate de Concor AM: - hipersensibilitate la amlodipină, derivaţi de dihidropiridină, bisoprolol şi/sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Legate de amlodipină: Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu a fost stabilită. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată care a inclus pacienţi suferind de insuficienţă cardiacă severă (grad NYHA III şi IV), incidenţa cazurilor de edem pulmonar raportată a fost mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât la grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece acestea pot crește riscul evenimentelor cardiovasculare viitoare și mortalitatea. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Prin urmare, amlodipina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară monitorizarea atentă. Utilizarea la pacienţii vârstnici La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 5.2). Utilizarea în insuficienţă renală Amlodipina poate fi administrată în doze normale la aceşti pacienţi. Schimbările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. Amlodipina nu este dializabilă. Legate de bisoprolol Cu excepţia cazurilor în care este neapărat necesară, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie făcută brusc, mai ales la pacienţii cu cardiopatie ischemică, deoarece aceasta poate determina agravarea tranzitorie a afecţiunii (vezi pct. 4.2). Bisoprololul trebuie utilizat cu atenţie deosebită la pacienţii cu hipertensiune arterială sau angină pectorală şi insuficienţă cardiacă asociată. 3 Bisoprololul trebuie utilizat cu precauţie: - la pacienţii cu diabet zaharat ce prezintă fluctuaţii mari ale valorilor glicemiei deoarece pot fi mascate simptomele hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitaţii sau diaforeză), - la pacienţii cu regim alimentar strict, - la pacienţii cărora li se efectuează tratament de desensibilizare. Ca şi în cazul celorlalte β-blocante, bisoprololul poate potenţa atât sensibilitatea faţă de alergeni cât şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu adrenalină poate să nu aibă în toate cazurile efectul terapeutic aşteptat. - la pacienţii cu BAV de gradul I, - la pacienţii cu angină Prinzmetal; Au fost observate cazuri de vasospasm coronarian. Deși este înalt beta 1- selectiv, atacurile de angina nu pot fi complet excluse atunci când bisoprololul este administrat la pacienții cu angină Prinzmetal. - la pacienţii cu arteriopatie obliterantă periferică (mai ales la începutul tratamentului, poate să apară agravarea simptomelor), - la pacienţii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi administrate doar după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiile terapeutice şi riscurile posibile, - Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol. - Bisoprololul nu trebuie administrat la pacienţii cu feocromocitom înainte de realizarea blocadei receptorilor alfa. - La pacienţii aflaţi sub anestezie generală blocada receptorilor β reduce incidenţa aritmiilor şi ischemiei miocardice în timpul inducţiei şi intubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă în mod curent ca blocada receptorilor β să fie menţinută şi perioperator. Medicul anestezist trebuie să ştie despre existenţa blocadei receptorilor β datorită potenţialelor interacţiuni cu alte medicamente, ce pot determina bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe şi diminuarea capacităţii de compensare reflexă a pierderii de sânge. Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu β-blocant înaintea intervenţiei chirurgicale, aceasta trebuie făcută treptat şi terminată cu 48 ore înaintea anesteziei. - Cu toate că β –blocantele selective (beta 1) pot avea un efect mai mic asupra funcţiei pulmonare decât β –blocantele neselective, la fel ca toate β-blocantele, acestea ar trebui evitate la pacienţii cu afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, cu excepţia cazului în care există motive clinice întemeiate pentru utilizarea lor. În cazul în care astfel de motive există, Concor AM poate fi folosit, cu precauţie. În cazul existenţei astmului bronşic sau a bronhopneumopatiei obstructive cronice, ce pot determina simptome, se recomandă asocierea tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacienţii cu astm bronşic poate să apară creşterea rezistenţei căilor aeriene, de aceea poate fi necesară creşterea dozei de β2 stimulante. În legătură cu excipienții: Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legate de amlodipină Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei - Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă cu amlodipină a unui inhibitor CYP3A4 puternic sau moderat (de exemplu inhibitori de protează ca indinavir, saquinavir sau ritonavir, antifungice azolice cum sunt fluconazol şi itraconazol, macrolide cum sunt eritromicina şi claritromicina, verapamil sau diltiazem), poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină, rezultând un risc crescut de hipotensiune arterială. Semnificația clinică a acestor variații de farmacocinetică poate fi mai pronunțată la pacienții vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozei. - Inductori ai CYP3A4: Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum). 4 Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină amplificarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Dantrolen (perfuzie) La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, s-au observat cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de hiperkaliemie, la pacienţi susceptibili de hipertermie malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, este recomandată evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina. Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere a tensiunii arteriale al altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus În cazul administrării concomitente cu amlodipină, există un risc de creştere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este cazul. Ciclosporină Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase dintre ciclosporină și amlodipină pe voluntari sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, unde au fost observate creșteri variabile ale concentrației (medie 0% - 40%) de ciclosporină. La pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, trebuie luată în considerare monitorizarea nivelurilor de ciclosporină și, dacă este necesar, doza de ciclosporină ar trebui să fie redusă. Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii în tratament concomitent cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi. În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, a digoxinei, sau a warfarinei. Legate de bisoprolol Asocieri nerecomandate: - Antagonişti ai calciului din grupa verapamilului şi, în mai mică măsură, din grupa diltiazemului: Efect inhibitor asupra contractilităţii, conducerii atrio-ventriculare şi tensiunii arteriale. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii aflaţi sub tratament cu β-blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular. - Medicamente antihipertensive cu acţiune centrală cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina: Utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune centrală poate determina scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac şi vasodilataţie. Întreruperea bruscă a administrării acestora poate determina creşterea riscului de apariţie a “hipertensiunii arteriale de rebound”. Asocieri ce trebuie utilizate cu precauţie: 5 -Antagonişti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclusă creşterea riscului deteriorării suplimentare a funcţiei pompei ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. - Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramidă, chinidină, lidocaină, fenitoină, flecainidă, propafenonă): Pot fi potenţate efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi efectul inotrop negativ. - Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă): Poate fi potenţat efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară. - Medicamente parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrio- ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei. - Medicamente β-blocante cu administrare locală (de exemplu: picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului): Pot potenţa efectele sistemice ale bisoprololului. -Insulină şi antidiabetice orale: Potenţarea efectului de scădere a glicemiei. Blocada receptorilor β adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei. - Medicamente anestezice: Diminuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de apariţie a hipotensiunii arteriale (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4). - Glicozide digitalice: reducerea frecvenţei cardiace, creşterea timpului de conducere atrio-ventriculară. - Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al bisoprololului. - Medicamente β-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalină, dobutamină): Asocierea cu bisoprolol poate diminua efectele ambelor medicamente. - Simpatomimetice ce activează atât receptorii α cât şi β-adrenergici (de exemplu: norepinefrină, epinefrină): Asocierea cu bisoprolol poate evidenţia efectele vasoconstrictoare ale acestor medicamente, mediate de către receptorii α-adrenergici, ce determină creşterea tensiunii arteriale. Astfel de interacţiuni sunt considerate a fi mult mai probabile în cazul utilizării β-blocantelor neselective. - Alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potenţial hipotensor (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine): Utilizarea concomitentă poate creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale. Asocieri ce trebuie avute în vedere: - Mefloquină: creşterea riscului de apariţie a bradicardiei. - Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu excepţia IMAO-B): Potenţarea efectului hipotensor al β- blocantului dar şi creşterea riscului de producere a crizei hipertensive. 4.6 Fertlitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte dăunătoare asupra sarcinii şi/sau fătului/nou-născutului. În general, blocantele receptorilor β-adrenergici reduc perfuzia placentară, care a fost asociată cu întârziere a creşterii, moarte intrauterină, avort spontan sau travaliu precoce. Reacţiile adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot să apară şi la făt sau la nou-născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor β-adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor selective ale receptorilor β1-adrenergici. 6 Siguranţa administrării amlodipinei la femeile însărcinate nu a fost stabilită. În studiile pe animale au fost observate la doze mari efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Administrarea Concor AM nu este recomandată în perioada de sarcină, decât dacă este neapărat necesară. Dacă tratamentul cu Concor AM este considerat necesar, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul în care apar efecte dăunătoare asupra sarcinii sau fătului trebuie avută în vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardia sunt de aşteptat să devină manifeste în decursul primelor 3 zile de viaţă extrauterină. Alăptarea La om nu există date referitoare la excreţia bisoprololului în lapte. Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Prin urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul administrării Concor AM. Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă. Modificări biochimice reversibile la nivelul spermatozoizilor au fost raportate la unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolan au fost observate efecte adverse asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3). Bisoprolol nu a avut nici o influenţă asupra fertilităţii sau asupra performanţei generale de reproducere în studiile pe animale. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Amlodipina are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii care iau amlodipină suferă de ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de a reacţiona le poate fi afectată. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu boală coronariană, bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variaţiilor individuale ale reacţiilor la administrarea medicamentului, un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu poate fi exclus. Aceasta trebuie avută în vedere mai ales la începutul tratamentului sau atunci când este schimbat medicamentul administrat precum şi în cazul consumului de alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse observate în cursul utilizării separate a celor două componente sunt prezentate utilizând următoarea convenţie privind frecvenţa: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Legate de amlodipină Cele mai frecvente reacţii adeverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, înroșirea feței, durere abdominală, greaţă, umflarea gleznelor, edem şi oboseală. Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: leucopenie, trombocitopenie 7 Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: reacţii alergice Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare: hiperglicemie Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Rare: depresie, schimbări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), insomnie confuzie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Mai puţin frecvente: Foarte rare: somnolenţă, ameţeli, cefalee (mai ales la iniţierea tratamentului) tremor, disgeuzie sincopă, hipoestezie, parestezie hipertonie, neuropatie periferică Tulburări oculare Frecvente: tulburări vizuale (inclusiv diplopie) Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: tinitus Tulburări cardiace Frecvente: Mai puţin frecvente: aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie palpitaţii Foarte rare: Tulburări vasculare Frecvente: Mai puţin frecvente: Foarte rare: atrială) infarct miocardic, aritmie înroșirea feței hipotensiune arterială vasculită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Mai puţin frecvente: dispnee tuse, rinită Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Mai puţin frecvente: Foarte rare: Tulburări hepatobiliare Foarte rare: dureri abdominale, greaţă, dispepsie, alterări intestinale (inclusiv diaree şi constipaţie) vărsături, xerostomie pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală hepatită*, icter*, enzime hepatice crescute* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Foarte rare: Cu frecvenţă necunoscută: alopecie, purpură, depigmentare a pielii, hiperhidroză, prurit, iritaţie trecătoare a pielii, exantem, urticarie angioedem, eritem multiform, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate Necroliză epidermică toxică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Mai puţin frecvente: umflarea gleznelor, crampe musculare artralgie, mialgie, dorsalgii 8 Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: tulburări de micţiune, nicturie, frecvenţă urinară crescută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: disfuncție erectilă, ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: edeme fatigabilitate, astenie dureri toracice, durere, stare generală proastă Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: creştere în greutate, scădere în greutate *În cele mai multe cazuri cu colestază Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom piramidal. Legate de bisoprolol Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: creşterea valorilor serice de trigliceride Tulburări psihice: Mai puţin frecvente: Rare: depresie, tulburare de somn coşmar, halucinaţie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Rare: ameţeli**, cefalee** sincopă Tulburări oculare Rare: Foarte rare: scăderea secreţiei lacrimale (trebuie avut în vedere dacă pacientul poartă lentile de contact) conjunctivită Tulburări acustice şi vestibulare Rare: deficienţe de auz Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Tulburări vasculare Frecvente: Mai puţin frecvente: tulburări de conducere AV, deteriorare a insuficienţei cardiace pre- existente, bradicardie senzaţie de rece sau amorţeală la nivelul extremităţilor hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu afecţiuni obstructive ale căilor pulmonare în antecedente rinite alergice Rare: Tulburări gastro-intestinale Frecvente: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, constipaţie 9 Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: Foarte rare reacţii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor, erupţie cutanată tranzitorie. alopecie, beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot provoca reacţii cutanate asemănătoare psoriazisului. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: slăbiciune musculară şi crampe musculare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: disfuncție erectilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Mai puţin frecvente: oboseală** astenie** Investigaţii diagnostice Rare: creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) **Aceste simptome apar mai ales la începutul tratamentului. Sunt în general uşoare şi adesea dispar după 1-2 săptămâni. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Legat de amlodipină: Experienţa supradozajului intenţionat la om este limitată. Simptome Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică prelungită puternică până la şoc cu sfârşit letal. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Tratament Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită măsuri de susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar. 10 Un vasoconstrictor poate fi util în restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi benefic în reversibilitatea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi utilizarea cărbunelui activat până la 2 ore după administrarea amlodipinei 10 mg a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficientă. Legat de bisoprolol: Simptome Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu β-blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul, insuficienţa cardiacă acută şi hipoglicemia. Până în prezent au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau boală ischemică cardiacă: au fost semnalate bradicardia şi/sau hipotensiunea arterială. Toţi pacienţii au fost recuperaţi. Există o largă variabilitate interindividuală a sensibilităţii la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol şi este probabil ca pacienţii cu insuficienţă cardiacă să fie foarte sensibili la acesta. Tratament În general, dacă se produce supradozajul, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi efectuarea tratamentului de susţinere şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este greu dializabil. Pe baza acţiunilor farmacologice aşteptate şi recomandărilor făcute pentru alte β-blocante, următoarele măsuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic. Bradicardie: Se recomandă administrarea intravenoasă de atropină. Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, poate fi administrată, cu precauţie, isoprenalină sau alt medicament cu proprietăţi cronotrop pozitive. În unele cazuri poate fi necesară inserarea transvenoasă a unui pacemaker. Hipotensiune arterială: Trebuie administrate intravenos fluide şi medicamente vasopresoare. Poate fi utilă administrarea intravenoasă de glucagon. Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze isoprenalină în perfuzie sau trebuie să li se insereze transvenos un pacemaker. Agravarea acută a insuficienţei cardiace: Se recomandă administrarea intravenoasă de diuretice, medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare. Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare precum: isoprenalina, medicamentele β2-simpatomimetice şi/sau aminofilina. Hipoglicemie: Administrarea intravenoasă de glucoză. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective şi alte antihipertensive Codul ATC: C07 FB07 Mecanismul de acţiune al amlodipinei Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare. Mecanismul acţiunii antihipertensive al amlodipinei se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce riscul ischemic prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină) crescând performanţa inimii. Deoarece ritmul cardiac rămâne constant, această îmbunătățire a activităţii cardiace reduce consumul de energie al miocardului şi necesarul de oxigen. 11 2. De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare, atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte aportul de oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină Prinzmetal sau angină). Efecte farmacodinamice La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială bruscă. La pacienţii cu angină, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de efort total, întârzie apariţia crizelor de angină şi a subdenivelării la 1 mm a segmentului ST, şi scade, atât frecvenţa crizelor de angină, cât şi numărul de comprimate de nitroglicerină. Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu efecte adverse de tip metabolic, sau modificări ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi poate fi utilizată la pacienţii cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.. Mecanismul de acţiune al bisoprololului Bisoprololul este un blocant selectiv al receptorilor β1-adrenergici, lipsit de activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI) şi fără activitate importantă de stabilizare membranară. Are afinitate foarte scăzută pentru receptorii β2-adrenergici din muşchiul neted de la nivelul bronhiilor şi al vaselor precum şi pentru receptorii β2-adrenergici implicaţi în reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de aşteptat ca bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor respiratorii şi efectele metabolice β2 mediate. β1 selectivitatea se extinde şi în cazul dozelor ce depăşesc intervalul dozelor terapeutice. Bisoprololul nu are efect inotrop negativ pronunţat. Bisoprololul îşi manifestă efectul terapeutic maxim după 3-4 ore de la administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10-12 ore asigură eficacitatea terapeutică pentru intervalul de 24 ore în cazul administrării unice zilnice. Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, în general, după 2 săptămâni. În cazul administrării acute la pacienţii cu boală coronariană fără insuficienţă cronică, bisoprololul reduce frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie, reducând astfel debitul cardiac şi consumul de oxigen. În cazul administrării cronice scade rezistenţa periferică crescută iniţial. Printre altele, inhibarea activităţii reninei plasmatice este luată în discuţie ca mecanism responsabil pentru efectul antihipertensiv al β-blocantelor. Efectul farmacodinamic al medicamentului sub formă de combinaţie în doză fixă Această combinaţie în doză fixă permite creşterea eficacităţii antihipertensive şi a efectului anti-anginos printr-un mecanism de acţiune complementar al celor două componente: efect vasoselectiv al blocării canalelor de calciu dat de amlodipină (scade rezistenţa periferică) şi bisoprololul care este beta-blocant selectiv (scade sarcina cardiacă). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Amlodipina: Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu un maxim al concentraţiei plasmatice cuprins între 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a substanţei active netransformate este estimată la 64-80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente. Biotransformare/eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este intens metabolizată pe cale hepatică la metaboliţi inactivi, prin urină fiind excretaţi 10% din compusul iniţial şi 60% sub formă de metaboliţi. Insuficienţă hepatică 12 Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. Pacienţi vârstnici Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale „ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii vârstnici cu insuficienţă cardiacă congestivă este de aşteptat o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Bisoprolol: Absorbţie: După administrare orală, bisoprololul este absorbit aproape complet (> 90%) din tractul gastro- intestinal. Din cauza metabolizării sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 90% după administrare orală. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie este de 3,5 l/kg. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 30%. Metabolizare şi eliminare Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 căi cu eficacitate egală: 50% este transformat la nivel hepatic în metaboliţi inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală. Restul de 50% este excretată sub formă nemodificată pe cale renală. De aceea, nu este, de regulă, necesară ajustarea dozei de bisoprolol la pacienţii cu tulburări uşoare sau moderate ale funcţiei hepatice sau renale. Clearance-ul total al medicamentului este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore. Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă. Medicamentul sub formă de combinaţie în doză fixă Un studiu de interacțiune farmacocinetică a demonstrat că nu există nici o interacțiune între cei doi compuşi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Legate de amlodipină: Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor, în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Influenţă asupra fertilităţii La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi ale testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli. Carcinogenitate, Mutagenitate: Studiile la şobolani şi şoareci trataţi cu amlodipină pe o perioadă de 2 ani la concentraţii calculate la nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg/zi nu au pus în evidenţă carcinogenitate. Cea mai mare doză (pentru şoareci, doză similară cu doza maximă clinic recomandată de 10 mg, şi la şobolani o 13 doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2), a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale medicamentului atât la nivelul genelor cât şi al cromozomilor. *Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg. Legate de bisoprolol: Datele preclinice nu indică vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obişnuite de toxicitate a dozei unice sau a dozelor repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Testele privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că bisoprololul nu a influenţat fertilitatea sau abilitatea de reproducere. Ca şi alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate maternă (diminuarea aportului alimentar şi a creşterii în greutate) şi embrio/fetală (creşterea incidenţei resorbţiilor, greutate scăzută a puilor la naştere, întârzierea dezvoltării fizice), dar nu a avut efect teratogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Amidon glicolat de sodiu tip A Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie de carton cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56 sau 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Romania SRL Str. Gara Herăstrău, nr. 4D, Clădirea C, etaj 6, 020334, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8773/2016/01-04 14 8774/2016/01-04 8775/2016/01-04 8776/2016/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii - Martie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2023 15