AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15903/2025/01 Anexa 2 15904/2025/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Levofloxacină Atb 250 mg comprimate filmate Levofloxacină Atb 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține levofloxacină 250 mg sub formă de levofloxacină hemihidrat 256,23 mg. Fiecare comprimat filmat conține levofloxacină 500 mg sub formă de levofloxacină hemihidrat 512,46 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Levofloxacină Atb 250 mg comprimate filmate Comprimate filmate, de formă oblongă, biconvexe, de culoare roz deschis, cu linie mediană pe una din feţe, 13,3 ± 0,5 mm. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului. Levofloxacină Atb 500 mg comprimate filmate Comprimate filmate, de formă oblongă, biconvexe, de culoare roz deschis, cu linie mediană pe una din feţe, 16,0 ± 0,5 mm. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Levofloxacină Atb este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1): - Sinuzită bacteriană acută - Acutizări ale bronşitei cronice - Pneumonie comunitară - Pentru infecţiile menţionate mai sus, Levofloxacină Atb trebuie utilizată numai când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective. Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi - Pielonefrită acută și infecții complicate la nivelul tractului urinar (vezi pct. 4.4) - Prostatită bacteriană cronică - Cistită necomplicată (vezi pct. 4.4) 1 - Antrax respirator: profilaxie post-expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4). De asemenea, Levofloxacină Atb poate fi utilizată pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină administrată intravenos. Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile oficiale. 4.2 Doze și mod de administrare Levofloxacină Atb se administrează zilnic, o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat. De asemenea, Levofloxacină Atb poate fi utilizată pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină administrată intravenos; datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze. Doze Pot fi făcute următoarele recomandări privind doza: Doze pentru pacienţi cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/min) Indicaţie Schema de tratament pentru administrare zilnică (în funcţie de severitate) 500 mg o dată pe zi Durata tratamentului (în funcţie de severitate) 10 – 14 zile 500 mg o dată pe zi Sinuzită bacteriană acută Acutizări bacteriene ale bronşitei cronice 500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 – 14 zile Pneumonie comunitară 7 – 10 zile 500 mg o dată pe zi Pielonefrită 7 – 14 zile Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg o dată pe zi 3 zile 250 mg o dată pe zi Cistită necomplicată Prostatită bacteriană cronică 28 zile 500 mg o dată pe zi Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi Antrax respirator 500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 – 14 zile 500 mg o dată pe zi 7 – 10 zile 8 săptămâni Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) Clearance-ul creatininei 50-20 ml/min 19-10 ml/min < 10 ml/min (inclusiv hemodializă şi DPCA)1 Schema de tratament 250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/48 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/12 ore apoi: 125 mg/12 ore apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore 1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA). 2 Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o proporţie semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare funcţia renală (vezi pct. 4.4 „Tendinită şi ruptură de tendon” şi “Prelungirea intervalului QT”). Copii şi adolescenţi Levofloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3). Mod de administrare Comprimatele filmate de Levofloxacină Atb trebuie înghiţite fără a fi zdrobite şi cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele se pot administra în timpul meselor sau între mese. Comprimatele filmate de Levofloxacină Atb trebuie administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau la cel puţin 2 ore după administrarea de săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau administrarea de didanozină (doar forme farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) şi sucralfat, deoarece poate apărea scăderea absorbţiei (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicații Levofloxacina nu trebuie utilizată: - la pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacină sau la orice altă chinolonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; la pacienţi cu epilepsie; la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor cauzate de administrarea de fluorochinolone; la copii sau la adolescenţi în perioada de creştere; în timpul sarcinii; la femei care alăptează. - - - - - 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3). Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea levofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări. S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor diagnosticate sau suspectate cu SARM (infecţii cu Staphylococcus aureus meticilino-rezistent), cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate). Levofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul sinuzitei bacteriene acute şi al acutizărilor bronşitei cronice, atunci când aceste infecţii au fost diagnosticate în mod adecvat. 3 Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone. Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la tratamentul antraxului. Tendinită şi ruptură de tendon Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu levofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie. La pacienţii vârstnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearence-ul creatininei (vezi pct. 4.2). Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi dacă li se prescrie levofloxacină. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze medicului lor dacă prezintă simptome de tendinită. În cazul în care este suspectată o tendinită, tratamentul cu levofloxacină trebuie imediat oprit şi trebuie iniţiat un tratament adecvat (de exemplu imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Mioclonie Au fost raportate cazuri de mioclonie la pacienții cărora li se administrează levofloxacină (vezi pct. 4.8). Riscul de mioclonie este crescut la pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală dacă doza de levofloxacină nu este ajustată conform clearance-ului creatininei. Tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat la prima apariție a miocloniei și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Infecţie asociată cu Clostridium difficile Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease - CDAD). CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie imediat oprită şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie clinică. Pacienţi cu predispoziţie la crize convulsive Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie utilizată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la crize convulsive sau cu tratament asociat cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). Trebuie întrerupt tratamentul cu levofloxacină în cazul apariţiei crizelor convulsive (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază Pacienţii cu deficit în stare latentă sau manifest al activităţii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, pot fi predispuşi la reacţii hemolitice, atunci când sunt trataţi cu medicamente chinolonice antibacteriene. 4 Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei. Pacienţi cu insuficienţă renală Doza de Levofloxacină Atb trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece levofloxacina se excretă, în cea mai mare parte, pe cale renală (vezi pct. 4.2). Reacţii de hipersensibilizare Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilizare grave, potenţial letale (de exemplu angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului lor sau unui medic din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate. Reacții adverse cutanate severe La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (SCAR), incluzând necroliză epidermică toxică (TEN: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindrom Stevens Johnson (SJS) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), cu risc vital sau letală (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, TEN sau DRESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat la acest pacient în orice moment. Modificări ale glicemiei Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât şi hiperglicemie, de obicei, la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un medicament antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8). Prevenirea fotosensibilizării La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale (de exemplu lampă cu ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea. Pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K Din cauza unei posibile creşteri a valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau a apariţiei sângerărilor la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), testele de coagulare trebuie monitorizate atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Reacţii psihotice Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au evoluat până la ideaţie suicidară şi comportament de auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii, trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau la pacienţi cu antecedente de afecţiuni psihice. Prelungirea intervalului QT Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu: - sindrom de interval QT prelungit congenital 5 - utilizare concomitentă a medicamentelor despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice) - dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu hipokaliemie, hipomagneziemie) - afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie). Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la aceste grupe de pacienţi. (Vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9). Disecție și anevrisme de aortă, regurgitare la nivelul valvei cardiace/incompetență a valvei cardiace Conform studiilor epidemiologice se raportează un risc crescut de disecție și anevrisme de aortă, mai ales la pacienții vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice și valvei mitrale după administrarea de fluorochinolone, mai ales la pacienții vârstnici. S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8). De aceea, fluorochinolonele trebuie utilizate numai după o atentă evaluare beneficiu-risc și după evaluarea altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale de anevrism ori de boală congenitală de valvă cardiacă sau la cei cu antecedente de diagnostic de anevrism și/sau disecție de aortă ori boală valvulară cardiacă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni care determină predispoziție pentru apariția - - - atât a unui anevrism și a unei disecții de aortă, cât și a regurgitării la nivelul unei valve cardiace /incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv, precum sindrom Marfan sau sindrom Ehlers-Danlos de tip vascular, sindrom Turner, arterită Takayasu, arterită cu celule gigante, boală Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă ateroscleroză diagnosticată) sau, în plus, anevrism și disecție de aortă (de exemplu, tulburări vasculare, precum arterită Takayasu sau arterită cu celule gigante, ateroscleroză diagnosticată sau sindrom Sjögren) sau, în plus, regurgitării la nivelul unei valve cardiace/incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, endocardită infecțioasă). De asemenea, riscul de disecție și anevrisme de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemică. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze imediat unui medic din departamentul de urgență în cazul apariției bruște a unei dureri abdominale, toracice sau de spate. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în caz de dispnee acută, palpitații cardiace nou apărute sau apariție a unui edem la nivelul abdomenului sau al extremităților inferioare. Neuropatie periferică La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu levofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile (vezi pct. 4.8). Tulburări hepatobiliare La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală. 6 Agravare a miasteniei gravis Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după punerea pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu antecedente cunoscute de miastenia gravis. Tulburări vizuale În cazul afectării vederii sau la apariţia oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8). Suprainfecţii Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate. Afecțiuni ale sângelui În timpul tratamentului cu levofloxacină poate apărea insuficiență medulară, inclusiv leucopenie, neutropenie, pancitopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie, anemie aplastică sau agranulocitoză (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează oricare dintre aceste afecțiuni ale sângelui, hemoleucograma trebuie monitorizată. În cazul unor rezultate anormale, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu levofloxacină. Influenţarea rezultatelor testelor de laborator La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive. Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a opioizilor. Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul altor medicamente asupra Levofloxacină Atb Săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu, didanozină Absorbţia levofloxacinei este semnificativ diminuată atunci când se administrează săruri de fier sau antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau când se administrează didanozină (doar forme farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) în asociere cu Levofloxacină Atb. Administrarea fluorochinolonelor în asociere cu multi-vitamine care conţin zinc pare să scadă absorbţia orală a acestora. Se recomandă ca preparatele care conţin cationi bivalenţi sau trivalenţi, cum sunt sărurile de fier, sărurile de zinc sau antiacidele care conţin magneziu sau aluminiu sau didanozina (doar forme farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon) să nu fie utilizate cu 2 ore înainte şi timp de 2 ore după administrarea Levofloxacină Atb (vezi pct. 4.2). Sărurile de calciu au un efect minim asupra absorbţiei orale a levofloxacinei. Sucralfat Biodisponibilitatea levofloxacinei este semnificativ redusă atunci când se administrează în asociere cu sucralfat. Dacă pacientul trebuie tratat atât cu sucralfat, cât şi cu Levofloxacină Atb, se recomandă ca sucralfatul să se administreze după 2 ore de la administrarea comprimatului de Levofloxacină Atb (vezi pct. 4.2). Teofilină, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Cu toate acestea, poate să apară o scădere pronunţată a pragului convulsivant atunci când chinolonele sunt 7 administrate în asociere cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant. Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului, comparativ cu cele după administrarea în monoterapie. Probenecid şi cimetidină Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei. Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%). Aceasta se datorează faptului că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca diferenţele semnificative statistic privind cinetica să fie relevante din punct de vedere clinic. Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată în asociere cu medicamente care afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Alte informaţii semnificative Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată într-o măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată în asociere cu următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină. Efectul Levofloxacină Atb asupra altor medicamente Ciclosporină Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% atunci când a fost administrată în asociere cu levofloxacina. Antagonişti ai vitaminei K La pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), a fost raportată creşterea valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4). Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT). Alte informaţii semnificative Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2. Alte forme de interacţiune Alimente Nu există o interacţiune relevantă din punct de vedere clinic cu alimentele. Prin urmare, Levofloxacină Atb se poate administra fără a ţine cont de ingestia de alimente. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). 8 Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Alăptarea Levofloxacină Atb este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Fertilitatea Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări vizuale) pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu la conducerea unui vehicul sau la folosirea unui utilaj). 4.8 Reacții adverse Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate de studii clinice efectuate la peste 8300 de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii fungice, inclusiv infecţii cu Candida Rezistenţa microorganismu- lui patogen Leucopenie Eozinofilie Trombocitopenie Neutropenie Angioedem Hipersensibilizare (vezi pct. 4.4) Anorexie Hipoglicemie, în special la 9 Insuficiență medulară, inclusiv anemie aplastică Pancitopenie Agranulocitoză Anemie hemolitică a Şoc anafilactic Reacţie a anafilactoidă (vezi pct. 4.4) Hiperglicemie Comă hipoglicemică (vezi pct. 4.4) Tulburări endocrine Tulburări psihice* Insomnie Anxietate Stare confuzională Nervozitate pacienţii cu diabet zaharat (vezi pct. 4.4) Sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) Reacţii psihotice (de exemplu cu halucinaţii, paranoia) Depresie Agitaţie Vise anormale Coşmaruri Tulburări ale sistemului nervos* Cefalee Ameţeli Somnolenţă Tremor Disgeuzie Convulsii (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Parestezii Tulburări oculare* Tulburări acustice şi vestibulare* Tulburări cardiace** Tulburări vizuale, cum este vederea înceţoşată (vezi pct. 4.4) Vertij Tinitus Tahicardie Palpitaţii 10 Tulburări psihotice cu comportament de auto-vătămare, inclusiv ideaţie suicidară sau tentativă de suicid (vezi pct. 4.4) Manie Neuropatie periferică senzitivă (vezi pct. 4.4) Neuropatie periferică senzitivo- motorie (vezi pct. 4.4) Parosmie, inclusiv anosmie Diskinezie Tulburări extrapiramidale Ageuzie Sincopă Hipertensiune intracraniană benignă Mioclonie Pierderea tranzitorie a vederii (vezi pct. 4.4) Pierderea auzului Afectarea auzului Tahicardie ventriculară, care poate duce la stop cardiac Aritmii ventriculare şi torsada vârfurilor (raportată predominant la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT observată pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.9) Bronhospasm Pneumonită alergică Diaree - hemoragică, care în cazuri foarte rare poate să indice o enterocolită, inclusiv colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4) Pancreatită Icter şi leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de insuficienţă hepatică acută letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe (vezi pct. 4.4) Hepatită Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens- Johnson Eritem polimorf Reacţii de fotosensibilizare (vezi pct. 4.4) Vasculită leucocitoclastică Stomatită Hiperpigmentarea pielii Rabdomioliză Ruptură de tendon (de exemplu a tendonului lui Ahile) (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Ruptură de ligament Ruptură musculară Artrită Hipotensiune arterială Reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4), Erupție fixă indusă medicamentos Afecţiuni ale tendoanelor (vezi pct. 4.3 şi 4.4), inclusiv tendinită (de exemplu la nivelul tendonului lui Ahile) Slăbiciune musculară, care poate avea o importanţă deosebită la Tulburări vasculare** Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Diaree Vărsături Greaţă Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT/ASAT, fosfatază alcalină, GGT) Dispnee Dureri abdominale Dispepsie Flatulenţă Constipaţie Creşterea bilirubinemiei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat b Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Urticarie Hiperhidroză Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv* Artralgii Mialgii 11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare* Creşterea creatininemiei pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4 ) Insuficienţă renală acută (de exemplu din cauza nefritei interstiţiale) Astenie Febră Durere (inclusiv dureri de spate, toracice şi la nivelul extremităţilor) *Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie și nevralgie, oboseală, simptome psihiatrice (inclusiv tulburări de somn, anxietate, atacuri de panică, depresie și ideație suicidară), tulburări de memorie și concentrare și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4). ** S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace /incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4). a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ: - crize de porfirie la pacienţii cu porfirie. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Conform studiilor cu privire la toxicitate efectuate la animale sau studiilor de farmacologie clinică efectuate cu doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat după supradozajul acut cu levofloxacină sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzia, ameţelile, afectarea stării de conştienţă şi crizele convulsive, prelungirea intervalului QT, precum şi reacţii gastro-intestinale, cum sunt greaţă şi eroziuni la nivelul mucoasei. În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională, convulsii, mioclonie, halucinaţii şi tremor. În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizare ECG, din cauza posibilităţii prelungirii intervalului QT. Pentru protecţia mucoasei gastrice, se pot folosi 12 antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPCA, nu sunt eficace pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există un antidot specific. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12. Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul S (-) al substanţei active racemice, ofloxacina. Mecanism de acţiune Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN – ADN - girază şi topoizomerazei IV. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă (Cmax) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI). Mecanismul rezistenţei Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux, pot de asemenea influenţa sensibilitatea la levofloxacină. Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente antibacteriene. Valori critice Valori critice ale CMI recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pentru levofloxacină, care separă organismele sensibile de cele cu sensibilitate intermediară şi pe cele cu sensibilitate intermediară de cele rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l). Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 13.1, 01- 01-2023): Microorganism patogen Enterobacterales Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus aureus Staphylococcus spp. coagulazo-negativ Enterococcus spp.1 Streptococcus pneumoniae Streptococ de tip A, B, C și G Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Helicobacter pylori Pasteurella spp. Aerococcus sanguinicola și urinae2 Kingella kingae Sensibil ≤ 0.5 mg/l ≤0.001 mg/l ≤0.5 mg/l ≤0.001 mg/l ≤4 mg/l ≤0.001 mg/l ≤0.001 mg/l ≤0.06 mg/l ≤0.125 mg/l ≤1 mg/l ≤0.06 mg/l ≤2 mg/l ≤0.125 mg/l 13 Rezistent >1 mg/l >2 mg/ >1 mg/l >1 mg/l >4 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >0.06 mg/l >0.125 mg/l >1 mg/l >0.06 mg/l >2 mg/l >0.125 mg/l Aeromonas spp Vibrio spp. Bacillus spp. Valori critice care nu depind de specie 1 Infecții necomplicate ale tractului urinar 2Sensibilitatea poate fi dedusă din sensibilitatea la ciprofloxacină ≤0.5 mg/l ≤0.25 mg/l ≤0.001 mg/l ≤0.5 mg/l >1 mg/l >0.25 >1 mg/l >1 mg/l Prevalenţa rezistenţei pentru specii selectate poate varia în funcţie de zona geografică şi în timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special atunci când sunt tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât oportunitatea utilizării medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării. Specii frecvent sensibile Bacterii aerobe Gram-pozitiv Bacillus anthracis Staphylococcus aureus sensibil la meticilină Staphylococcus saprophyticus Streptococci de grup C şi G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Bacterii aerobe Gram-negativ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Bacterii anaerobe Peptostreptococcus Altele Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă Bacterii aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus rezistent la meticilină Staphylococcus spp coagulazo-negativ # Bacterii aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii 14 Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Bacterii anaerobe Bacteroides fragilis Tulpini cu rezistenţă intrinsecă Bacterii aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecium # S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie Levofloxacina administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de 1 – 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 - 100%. Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei. Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după o schemă de tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi. Distribuţie Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40%. Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului. Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea, levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian. Metabolizare Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind levofloxacină- demetilată şi N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă sub 5% din doză şi sunt eliminaţi prin urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală. Eliminare După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent (t1/2: 6-8 ore). Excreţia are loc, în principal, pe cale renală (>85% din doza administrată). Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min. Nu există diferenţe majore între farmacocinetica levofloxacinei după administrarea intravenoasă şi cea după administrarea orală, ceea ce sugerează că cele două căi, orală şi intravenoasă, sunt interschimbabile. 15 Liniaritate Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg. Grupe speciale de pacienţi Subiecţi cu insuficienţă renală Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei renale, scad eliminarea renală şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos: Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral ClCR [ml/min] ClR [ml/min] t1/2 [oră] < 20 13 35 20-49 26 27 50-80 57 9 Subiecţi vârstnici Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei vârstnici, cu excepţia acelora asociate diferenţelor clearance-ului creatininei. Diferenţe între sexe Analizele separate pentru subiecţii de sex masculin şi pentru subiecţii de sex feminin, au arătat diferenţe mici până la marginale ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe între sexe să fie relevante clinic. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne. Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus aberaţii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburilor de cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial genotoxic. Studii efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate. Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu Celuloză microcristalină tip 101 Hipromeloză (6 Cp) Crospovidonă tip A Stearil fumarat de sodiu 16 Film Opadry 200 Pink 200F240029 care conține: Alcool polivinilic parţial hidrolizat (E1203) Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) Macrogol/PEG 4000 (E1521) Acid metacrilic copolimer tip C Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Hidrogenocarbonat de sodiu (E500) Oxid negru de fer (E172). 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un blister PVC/Al a 10 comprimate filmate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ ANTIBIOTICE SA Jud. Iaşi, Municipiul Iaşi, Str. VALEA LUPULUI, Nr. 1, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15903/2025/01 15904/2025/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 17