AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6094/2014/01-02-03-04-05 Anexa 2 6095/2014/01-02-03-04 6096/2014/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CONCOR COR 2,5 mg comprimate filmate CONCOR COR 5 mg comprimate filmate CONCOR COR 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ CONCOR COR 2,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine fumarat de bisoprolol 2,5 mg. CONCOR COR 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine fumarat de bisoprolol 5 mg. CONCOR COR 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine fumarat de bisoprolol 10 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat CONCOR COR 2,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate albe, în formă de inimă, cu şanţ median pe ambele feţe. CONCOR COR 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate alb-gălbui, în formă de inimă, cu şanţ median pe ambele feţe. CONCOR COR 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate portocaliu pal-portocaliu deschis, în formă de inimă, cu şanţ median pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul formelor stabile cronice de insuficienţă cardiacă cu reducerea funcţiei sistolice ventriculare (vezi pct. 5.1). 1 4.2 Doze şi mod de administrare Pacienţii ar trebui să se stabilizeze (fără decompensare acută) atunci când este instituit tratamentul cu bisoprolol. Se recomandă ca medicul să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace. Doze Tratamentul insuficienţei cardiace stabile cu bisoprolol necesită o schemă de administrare. Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg odată pe zi. După tolerabilitatea fiecărui individ, doza este crescută la 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg şi 10 mg o dată pe zi în intervale de 2 săptămâni sau mai mult. Dacă creşterea unei doze nu este bine tolerată, tratamentul trebuie menţinut la o doză mai mică. Doza maximă recomandată este de 10 mg o dată pe zi. Pe perioada administrării conform schemei se recomandă monitorizarea atentă a semnelor vitale (frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială) şi a semnelor de agravare a insuficienţei cardiace. Modificarea tratamentului Dacă doza maximă recomandată nu este bine tolerată, poate fi luată în considerare reducerea treptată a dozei. În cazul agravării trecătoare a insuficienţei cardiace, hipotensiunii sau bradicardiei, se recomandă reconsiderarea dozajului medicaţiei concomitente. De asemenea, ar putea fi necesară scăderea temporară a dozei de bisoprolol sau să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu bisoprolol. Reluarea tratamentului şi/sau creşterea dozei de bisoprolol trebuie luată întotdeauna în considerare, după stabilizarea pacientului. Dacă se ia în considerare întreruperea tratamentului, se recomandă scăderea treptată a dozei de administrare, deoarece oprirea bruscă poate duce la agravarea serioasă a stării pacienţilor. În general, tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol este un tratament pe termen lung. Mod de administrare Comprimatele filmate de bisoprolol se vor administra dimineaţa şi pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Ele vor fi înghiţite cu o cantitate de lichid şi nu trebuie mestecate. Grupe speciale de pacienţi Pacienți cu insuficienţă renală sau hepatică Nu există date privind farmacocinetica bisoprololului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu afectarea funcţiei renale sau hepatice. De aceea, schema de dozaj la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie. Vârstnici Nu este necesară o ajustare a dozei. Copii Nu există date referitoare la administrarea de bisoprolol la copii şi, de aceea, nu poate fi recomandat pentru tratamentul acestora. 4.3 Contraindicaţii Bisoprololul este contraindicat în: -hipersensibilitate la bisoprolol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; -insuficienţă cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare care necesită tratament inotrop administrat i.v.; -şoc cardiogen; -bloc AV de gradul II sau III (fără pacemaker); -sindrom de sinus bolnav (“sick sinus syndrome”); -bloc sinoatrial; -bradicardie cu < 60 bătăi/minut înainte de iniţierea tratamentului; 2 -hipotensiune arterială (TA sistolică sub 100 mm Hg); -astm bronşic sever; -forme severe de arteriopatii periferice sau forme severe de sindrom Raynaud; -feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4); -acidoză metabolică. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Bisoprololul trebuie folosit cu prudenţă în următoarele situaţii: -bronhospasm (astm bronşic, afecţiuni obstructive ale căilor aeriene); -diabet zaharat cu fluctuaţii mari ale glicemiei; simptomele hipoglicemiei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol; -restricţii alimentare stricte; -tratamente concomitente pentru desensibilizare; -bloc AV de gradul I; -angină Prinzmetal; au fost observate cazuri de vasospasm coronarian. Deși este înalt beta 1- selectiv, atacurile de angina nu pot fi complet excluse atunci când bisoprololul este administrat la pacienții cu angină Prinzmetal. -arteriopatii periferice (agravarea simptomelor poate surveni mai ales la începutul tratamentului); -anestezie generală. La pacienţii ce vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale cu anestezie generală, beta-blocantele reduc riscul apariţiei aritmiilor şi ischemiei miocardice pe parcursul inducţiei şi intubaţiei şi în perioada postoperatorie. Se recomandă menţinerea acţiunii simpatolitice la nivelul receptorilor beta şi în perioada preoperatorie. Medicul anestezist trebuie avizat asupra tratamentului cu beta-blocante, deoarece există riscul de interacţiuni cu alte medicamente ce pot determina bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe şi scăderea capacităţii reflexe de a compensa pierderea de sânge. Dacă este totuşi necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante înaintea intervenţiei chirurgicale, aceasta se va face treptat, urmând a se opri complet cu 48 ore înaintea anesteziei. Nu există experienţă terapeutică referitoare la tratamentul cu bisoprolol a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă, dar şi cu alte afecţiuni ca, de exemplu: -diabet zaharat insulino-dependent (tip I); -afectarea severă a funcţiei renale; -afectarea severă a funcţiei hepatice; -cardiomiopatie restrictivă; -anomalii cardiace congenitale; -afectări valvulare organice, semnificative hemodinamic; -infarct miocardic în ultimele 3 luni. În general nu se recomandă combinarea bisoprololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil sau diltiazem, cu antiaritmice din clasa I şi cu antihipertensive cu acţiune centrală (vezi pct.4.5.). Deși β –blocantele selective (beta1) pot avea un efect mai mic asupra funcției pulmonare decât β –blocantele neselective și ca toate β-blocantele, acestea ar trebui să fie evitate la pacienții cu boli obstructive ale căilor respiratorii, cu excepția cazului în care există motive clinice întemeiate pentru utilizarea lor . În cazul în care astfel de motive există, Concor Cor poate fi folosit, cu precauție. La pacienţii cu astm bronşic sau cu alte afecţiuni obstructive pulmonare simptomatice se poate recomanda administrarea concomitentă de bronhodilatatoare. Uneori se poate constata o creştere a rezistenţei căilor aeriene la bolnavii de astm, ceea ce impune creşterea dozei de beta2-stimulante. Ca şi alte beta-blocante, bisoprololul poate creşte atât sensibilitatea la alergeni, cât şi severitatea reacţiilor anafilactice. Administrarea de adrenalină poate să nu aibă întotdeauna efectul terapeutic urmărit. Pacienţilor cu psoriazis (actual sau în antecedente) li se vor administra beta-blocante (de exemplu bisoprolol) doar după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu. 3 La bolnavii cu feocromocitom nu se va administra bisoprolol decât după blocarea alfa-receptorilor. Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol. Iniţierea tratamentului cu bisoprolol necesită o monitorizare regulată. Pentru posologie şi mod de administrare vezi pct. 4.2. În special la pacienţii cu ischemie cardiacă, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie efectuată brusc cu excepţia cazurilor în care există indicaţii clare, deoarece aceasta poate conduce la agravarea tranzitorie a stării pacientului (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.2.). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri nerecomandate Blocantele canalelor de calciu de tip verapamil şi, în mai mică măsură, de tip diltiazem: efect negativ asupra contractilităţii şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii cărora li se administrează beta-blocante poate determina hipotensiune arterială severă şi bloc atrioventricular. Antiaritmicele din clasa I (de exemplu: chinidina, disopiramida, lidocaina, fenitoina, flecainida, propafenona): pot determina potenţarea efectului asupra perioadei de conducere atrio-ventriculară şi creşterea efectului inotrop negativ. Antihipertensivele cu acţiune centrală ca de exemplu clonidina şi altele (metildopa, moxonidina, rilmenidina): asocierea cu aceste medicamente poate duce la agravarea insuficienţei cardiace determinând o scădere a tonusului simpatic central (ducând la reducerea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac şi la vasodilataţie). Întreruperea bruscă a tratamentului, mai ales dacă se face înaintea opririi administrării de beta-blocante, poate creşte riscul apariţiei "hipertensiunii de rebound". Asocieri care necesită prudenţă Blocantele canalelor de calciu de tip dihidropiridină ca felodipina şi amlodipina: utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune şi nu poate fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare a funcţiei de pompă ventriculară la bolnavii cu insuficienţă cardiacă. Antiaritmicele din clasa III (de exemplu amiodarona): poate fi potenţat efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară. Beta-blocantele de uz topic (de exemplu, picăturile oftalmice folosite pentru tratamentul glaucomului) pot determina potenţarea efectelor sistemice ale bisoprololului. Medicamentele parasimpatomimetice: utilizarea concomitentă poate creşte perioada de conducere atrio-ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei. Insulina şi antidiabeticele orale: intensificarea efectului hipoglicemiant al acestora. Prin acţiunea de blocare a receptorilor beta se pot masca simptomele hipoglicemiei. Medicamentele anestezice: atenuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de hipotensiune (pentru informaţii suplimentare privind anestezia generală vezi pct.4.4). Glicozidele digitalice: creşterea perioadei de conducere atrio-ventriculară, scăderea frecvenţei cardiace. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS): AINS pot reduce efectul hipotensiv al bisoprololului. Medicamentele beta-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalina, dobutamina): asocierea cu bisoprolol poate reduce efectul ambelor categorii de medicamente. 4 Simpatomimeticele cu acţiune asupra receptorilor beta- şi alfa- (de exemplu: adrenalina, noradrenalina): asocierea cu bisoprolol poate amplifica efectele vasoconstrictoare mediate prin alfa-adrenoreceptori ale acestor substanţe, determinând creşterea tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente. Aceste fenomene apar mai frecvent în cazul beta-blocantelor neselective. Folosirea concomitentă a altor antihipertensive, ca şi a altor medicamente cu potenţial efect hipotensiv (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate creşte riscul apariţiei hipotensiunii. Asocieri care trebuie luate în considerare Meflochina: Creşte riscul de apariţie a bradicardiei. Inhibitorii de monoaminoxidază (cu excepţia IMAO-B): creşterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor dar şi a riscului de apariţie a crizelor hipertensive. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Efectele bisoprololului pot determina consecinţe negative asupra sarcinii şi/sau fătului sau nou-născutului. În general, blocantele beta adrenergice reduc perfuzia placentară, fenomen ce se poate asocia cu încetinirea creşterii fetale, moartea fătului intrauterin, avort spontan sau travaliu prematur. Reacţiile adverse (hipoglicemia, bradicardia) pot apărea şi la făt şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu beta-blocante este neapărat necesar, se preferă utilizarea blocantelor beta1-selective. Bisoprololul nu este recomandat pe parcursul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. În aceste situaţii, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul apariţiei efectelor negative asupra sarcinii sau a fătului, se recomandă a se lua în considerare posibilitatea unui tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptome de hipoglicemie şi bradicardie sunt de aşteptat în general în primele 3 zile. Alăptarea Nu există date legate de excreţia bisoprololului în laptele matern. De aceea, nu se recomandă alăptarea pe durata administrării de bisoprolol. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Un studiu efectuat asupra bolnavilor cu boală ischemică coronariană nu a demonstrat afectarea capacităţii de conducere a vehiculelor. Şi totuşi, datorită răspunsului individual al pacienţilor la tratament, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Acest fenomen este mai probabil la începutul tratamentului, la schimbarea medicaţiei sau în cazul consumului de alcool. 4.8 Reacţii adverse În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100) Rare (≥1/10.000 şi <1/1.000) Foarte rare (<1/10.000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Investigaţii diagnostice Rare: valori crescute ale trigliceridelor, valori crescute ale enzimelor hepatice (ALAT, ASAT) 5 Tulburări cardiace Foarte frecvente: bradicardie Frecvente: agravare a insuficienţei cardiace pre-existente Mai puţin frecvente: tulburări de conducere A-V Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeală, cefalee Rare: sincopă Tulburări oculare Rare: reducerea secreţiei lacrimale (atenţie la pacienţii cu lentile de contact) Foarte rare: conjunctivită Tulburări acustice şi vestibulare Rare: tulburări de auz Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu obstrucţii ale căilor aeriene în antecedente Rare: rinită alergică Tulburări gastro-intestinale Frecvente: tulburări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, diaree, constipaţie Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: reacţii de hipersensibilitate (prurit, erupţii, eritem și angioedem) Foarte rare: alopecie. Beta-blocantele pot produce sau agrava psoriazisul sau pot determina erupţii psoriaziforme. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: crampe musculare, astenie musculară Tulburări vasculare Frecvente: parestezii şi senzaţie de frig la extremităţi, hipotensiune Mai puţin frecvente: hipotensiune ortostatică Tulburări generale Frecvente: astenie, senzaţie de oboseală Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Rare: disfuncție erectilă Tulburări psihice Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului, depresie Rare: coşmaruri, halucinaţii Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 6 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome În cazurile de supradozare (doză zilnică de 15 mg în loc de 7,5 mg) s-au raportat cazuri de bloc A-V gradul III, bradicardie, vertij. În general semnele cele mai frecvente ce pot apărea după supradozarea cu un beta-blocant sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, insuficienţă cardiacă acută şi hipoglicemie. Până în prezent au fost raportate câteva cazuri de pacienţi cu supradozare cu bisoprolol (doza maximă fiind de 2000 mg) la bolnavi cu hipertensiune arterială şi/sau cardiopatie ischemică; la aceşti pacienţi s-a constatat bradicardie şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii au avut o evoluţie favorabilă. Există o variaţie inter-individuală mare privind sensibilitatea bolnavilor la o singură doză mare de bisoprolol, iar pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt probabil foarte sensibili. De aceea, se impune creşterea progresivă a dozei conform schemei de la pct. 4.2. Abordare terapeutică În cazurile de supradozaj, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi instituirea unui tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Date insuficiente sugerează că bisoprololul se elimină greu prin dializă. Pe baza efectelor farmacologice cunoscute şi a recomandărilor valabile pentru alte beta-blocante, se recomandă aplicarea următoarelor măsuri generale, sub supraveghere clinică: Bradicardie: Administrarea de atropină intravenos. În caz de răspuns inadecvat, se poate administra cu prudenţă isoprenalină sau o altă substanţă cu proprietăţi cronotrop pozitive. În anumite situaţii poate fi necesară inserţia transvenoasă a unui pacemaker cardiac. Hipotensiune: Se administrează intravenos lichide şi vasopresoare. Poate fi utilă şi administrarea intravenoasă de glucagon. Bloc AV (de gradul II sau III): Pacienţii trebuie monitorizaţi atent; li se va administra o perfuzie cu isoprenalină sau li se va implanta transvenos un pacemaker. Agravare bruscă a insuficienţei cardiace: Se administreaza i.v. diuretice, agenţi inotropi, vasodilatatoare. Bronhospasm: Se instituie tratament bronhodilatator cu isoprenalină, substanţe beta2-simpatomimetice şi/sau aminofilină. Hipoglicemie: Se administrează i.v. glucoză. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective; Codul ATC: C07 AB07 Mecanism de acțiune Bisoprololul este un blocant al receptorilor betal-adrenergici, cu înaltă selectivitate, ce nu posedă activităţi de stimulare intrinsecă sau de stabilizare a membranei celulare. El prezintă doar o uşoară afinitate pentru 7 receptorii beta2-adrenergici din muşchii netezi ai bronhiilor şi vaselor de sânge, ca şi pentru receptorii beta2 implicaţi în reglarea metabolică. De aceea, bisoprololul nu are efecte la nivelul căilor aeriene sau metabolice datorate stimulării receptorilor beta2. Selectivitatea sa beta1 se menţine chiar dacă sunt depăşite dozele terapeutice. Eficacitate și siguranță clinică În total, în studiul CIBIS II au fost incluşi 2647 pacienţi: 83% (n = 2202) prezentau NYHA Clasa III, iar 17% (n = 445) - clasa IV NYHA. Ei prezentau o insuficienţă cardiacă simptomatică stabilă (cu fracţie de ejecţie ≤ 35% demonstrată ecocardiografic). Mortalitatea totală a scăzut de la 17,3 % la 11,8 % (o scădere relativă de 34%). De asemenea, s-a mai constatat o scădere a cazurilor de moarte subită (la 3,6 % faţă de 6,3 %, cu o scădere relativă de 44 %) şi o scădere a numărului de agravări ce necesită internare în spital (la 12% faţă de 17,6%, cu o scădere relativă de 36%). În sfârşit, s-a observat şi o îmbunătăţire funcţională a statusului funcţional conform clasificării NYHA. În timpul iniţierii treptate a tratamentului cu bisoprolol, s-au raportat internări în spital pentru bradicardie (0,53 %), hipotensiune (0,23%) şi decompensare acută (4,97%), dar aceste cazuri nu au fost mult mai frecvente faţă de grupul placebo (respectiv 0%, 0,3% şi 6,74%). Numărul accidentelor vasculare cerebrale fatale sau dezabilitante pe timpul perioadei de studiu a fost de 20 la grupul cu bisoprolol şi de 15 la grupul placebo. Studiul CIBIS III a urmărit 1010 pacienţi cu vârste peste 65 de ani suferind de insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată (insuficienţă cardiacă cronică , NYHA clasa II sau III) şi fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 35 %, netrataţi anterior cu inhibitori ai enzimei de conversie, beta blocante sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei. Studiul a urmărit eficacitatea şi siguranţa monoterapiei iniţiale cu bisoprolol timp de 6 luni (doza ţintă 10 mg bisoprolol/zi), căreia i s-a adăugat inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA), enalapril (doza ţintă 10 mg de două ori pe zi), pe o perioadă de 6-24 luni în comparaţie cu monoterapia iniţială cu IECA, la care s-a adăugat corespunzător bisoprolol. Fiecare grup a inclus 505 pacienţi. Cele două strategii terapeutice au fost comparate orb cu privire la obiectivul primar combinat de mortalitate de orice etiologie şi/sau spitalizare şi fiecare dintre acestea individual. În cadrul populaţiei studiate obiectivul final primar a fost atins la 178 de pacienţi (35,2%) în grupul tratat iniţial cu bisoprolol faţă de 186 (36,8 %) la grupul tratat iniţial cu enalapril, demonstrând că tratamentul iniţial cu bisoprolol are eficienţa comparabilă (nu este inferioară) cu cea a tratamentului iniţial cu enalapril. În grupul tratat iniţial cu bisoprolol au murit 65 de pacienţi faţă de 73 din grupul tratat iniţial cu enalapril (diferenţa dintre grupuri p=0,44) şi 151 de pacienţi au fost spitalizaţi faţă de 157 (p=0,66). Numărul de reacţii adverse şi reacţii adverse grave a fost similar pentru cele două grupuri. Analiza datelor din primul an al studiului a arătat o tendinţă nesemnificativă în cadrul strategiei de administrare iniţială a bisoprololului de a reduce mortalitatea de orice etiologie cu 31% comparativ cu strategia bazată pe administrarea iniţială de enalapril. În principal, reducerea statistică semnificativă a riscului de moarte subită cu 46 % (p=0,049) în primul an, a contribuit la o supravieţuire mai bună în cadrul grupului tratat iniţial cu bisoprolol. Cele două strategii de iniţiere a tratamentului insuficienţei cardiace cronice (ICC) , au determinat un procent similar al mortalităţii cu cel al spitalizării, iar la grupul tratat iniţial cu bisoprolol a fost observată o tendinţă către prelungirea supravieţuirii, în special prin reducerea frecvenţei morţii subite. Rezultatele demonstrează că este la fel de sigur şi eficient de a iniţia tratamentul ICC, atât cu bisoprolol cât şi cu enalapril. Bisoprololul este indicat şi pentru tratamentul hipertensiunii şi anginei pectorale. Prin administrare acută la bolnavii cu boala arterelor coronare fără insuficienţă cardiacă, bisoprololul reduce frecvenţa cardiacă şi volumul de ejecţie, ceea ce are ca efect scăderea debitului cardiac şi a consumului de oxigen. În cazul administrării cronice, rezistenţa periferică iniţial crescută va scădea. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Bisoprololul are o cinetică lineară, independentă de vârstă. Absorbţie După absorbţie, bisoprololul are o biodisponibilitate de 90% după administrarea orală. 8 Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este de circa 30%. Volumul de distribuţie este de 3,5 l/kg. Metabolizare şi eliminare Clearance-ul total este de aproximativ 15 l/h. Timpul de înjumătăţire plasmatică de 10 - 12 ore îi conferă un efect de 24 ore după o singură administrare zilnică. Bisoprololul este eliminat din organism prin două căi: 50% este metabolizat în ficat în metaboliţi inactivi ce sunt eliminaţi apoi prin rinichi, iar restul de 50% este eliminat tot pe cale renală sub formă nemetabolizată. Deoarece eliminarea se realizează în proporţii egale în ficat şi rinichi, bisoprololul nu necesită ajustări ale dozei la bolnavii cu afectare hepatică sau insuficienţă renală. Grupuri speciale de pacienţi Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă şi cu afectarea funcţiei renale sau hepatice nu a fost studiată. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (clasa III NYHA), concentraţiile plasmatice de bisoprolol sunt mai mari şi timpul de înjumătăţire plasmatic este mai lung în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică maximă în faza de platou este de 64 ± 21 ng/ml la o doză zilnică de 10 mg, iar timpul de înjumătăţire este de 17 ± 5 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Ca şi alte beta-blocante, bisoprololul în doze crescute prezintă toxicitate în perioada sarcinii (scăderea aportului alimentar şi scădere în greutate) şi toxicitate embrio-fetală (creşterea frecvenţei resorbţiilor, scăderea greutăţii la naştere, retardarea dezvoltării psihice), dar nu s-a demonstrat a fi teratogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Crospovidonă Celuloză microcristalină Amidon de porumb Hidrogenofosfat de calciu anhidru Film: Dimeticonă Macrogol 400 Oxid galben de fer (E 172) (doar pentru CONCOR COR 5 mg şi 10 mg comprimate filmate) Oxid roşu de fer (E 172) (doar pentru CONCOR COR 10 mg comprimate filmate) Dioxid de titan (E 171) Hipromeloză 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 9 Concor Cor 2,5 mg 3 ani Concor Cor 5 mg 5 ani Concor Cor 10 mg 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Concor Cor 2,5 mg A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Concor Cor 5 mg A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. Concor Cor 10 mg A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Concor Cor 2,5 mg Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere PVC/ Al a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 5 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 10 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 1 blister PVC/Al cu 30 comprimate filmate Concor Cor 5 mg Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere PVC/ Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 5 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 10 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Concor Cor 10 mg Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 5 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 10 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck Romania SRL Str. Gara Herăstrău Nr. 4D, Clădirea C, Etaj 6 Sector 2, 020334 Bucureşti, România Tel: +40 21 319 8850 Fax: +40 21 319 8848 10 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 6094/2014/01-02-03-04-05 6095/2014/01-02-03-04 6096/2014/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei, Ianuarie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 11