AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14197/2021/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml conţine etopozidă 20 mg. Fiecare flacon de 5 ml conţine etopozidă 100 mg. Fiecare flacon de 10 ml conţine etopozidă 200 mg. Fiecare flacon de 12,5 ml conţine etopozidă 250 mg. Fiecare flacon de 20 ml conţine etopozidă 400 mg. Fiecare flacon de 25 ml conţine etopozidă 500 mg. Fiecare flacon de 50 ml conţine etopozidă 1000 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Alcool benzilic: 30 mg/ml Etanol anhidru: 240,64 mg/ml Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Medicamentul este o soluţie limpede, incoloră până la galben pal, practic lipsită de particule. pH: 3,0-4,0 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cancer testicular Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul de primă linie al cancerului testicular recurent sau refractar, la adulți. Cancer pulmonar cu celule mici Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, la adulți. Limfom Hodgkin Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul limfomului Hodgkin, la pacienții adulți, adolescenți și copii. Limfom non-Hodgkin 1 Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin la pacienții adulți, adolescenți și copii. Leucemie mieloidă acută Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul leucemiei mieloide acute, la pacienții adulți, adolescenți și copii. Neoplazie trofoblastică gestațională Etoposid Accord este indicat pentru terapia de primă linie și cea de-a doua linie în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul neoplaziei trofoblastice gestaționale cu risc crescut, la adulți. Cancer ovarian Etoposid Accord este indicat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici aprobați pentru tratamentul cancerului ovarian non-epitelial, la adulți. Etoposid Accord este indicat pentru tratamentul cancerului ovarian epitelial rezistent la terapia cu platină/refractar, la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare Etoposid Accord trebuie administrat și monitorizat numai sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4). Adulţi Doza de etopozidă recomandată la pacienții adulți este de 50-100 mg/m2/zi în zilele 1 până la 5 sau 100 mg până la 120 mg/m2 în zilele 1, 3 și 5, la interval de 3 până la 4 săptămâni, în asociere cu alte medicamente indicate în boala care urmează să fie tratată. Doza trebuie modificată pentru a ține seama de efectele mielosupresoare ale altor medicamente administrate în asociere sau de efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare (vezi pct. 4.4), care ar putea compromite rezervele de măduvă osoasă. Dozele utilizate după administrarea dozei inițiale trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile este mai mic de 500 celule/mm3 pentru mai mult de 5 zile. În plus, doza trebuie ajustată în caz de febră, infecții sau la un număr de trombocite sub 25000 celule/mm3, care nu este cauzat de boală. Următoarele doze trebuie ajustate în cazul apariției toxicității de gradul 3 sau 4 sau dacă clearance-ul creatininei renale este sub 50 ml/min. La un clearance al creatininei scăzut, cu valori de la 15 la 50 ml/min, se recomandă o reducere a dozei cu 25%. Precauţii pentru administrare: La fel ca în cazul altor medicamente cu potenţial toxic, se recomandă precauţie în manipularea şi prepararea etopozidei. Este posibil să apară reacţii cutanate asociate cu expunerea accidentală la etopozidă. Se recomandă purtarea mănuşilor. Dacă Etoposid Accord intră în contact cu pielea sau mucoasele, se spală imediat pielea şi mucoasele cu apă şi săpun din abundenţă și se clătesc mucoasele cu apă (vezi pct. 6.6). Copii şi adolescenţi: Acest medicament conține alcool benzilic. Pentru atenționări și precauții de luat în considerare inainte de a iniția ciclul de tratament (vezi pct. 4.4). Limfom Hodgkin; limfom non-Hodgkin; leucemie mieloidă acută La copii și adolescenți, Etoposid Accord a fost utilizat în intervalul de doze de la 75 până la 150 mg/m2/zi timp de 2 până la 5 zile în asociere cu alți agenți antineoplazici. Regimul de tratament trebuie ales în conformitate cu standardul local de terapie. Cancer ovarian; cancer pulmonar cu celule mici; neoplazie trofoblastică gestațională; cancer testicular Siguranța și eficacitatea etopozidei la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Pacienţi vârstnici 2 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta > 65 ani), altfel decât pe baza funcției renale (vezi pct 5.2) Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie avută în vedere modificarea dozei iniţiale în funcţie de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei măsurat Doza de etopozidă > 50 ml/min 100% din doză 15-50 ml/min 75% din doză La pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min și la cei care efectuează ședințe de dializă, este posibil să fie necesară o reducere suplimentară a dozei, deoarece clearance-ul etopozidei este redus în continuare la acești pacienți (vezi pct. 4.4). Schemele terapeutice ulterioare în caz de insuficiență renală moderată și severă trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului şi pe efectul clinic (vezi pct. 4.4). Întrucât etopozida și metaboliții săi nu sunt dializabili, aceasta poate fi administrată înainte și după hemodializă (vezi pct. 4.9). Mod de administrare Etopozida este administrată prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei în decurs de 30 până la 60 de minute) (vezi pct. 4.4). Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 Alăptare (vezi pct. 4.6) Utilizarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene sau a altor vaccinuri cu virusuri vii este contraindicată la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Etopozida trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic calificat, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. În toate cazurile în care utilizarea etopozidei este luată în considerare pentru chimioterapie, medicul trebuie să evalueze necesitatea și utilitatea medicamentului comparativ cu riscul de reacții adverse. Majoritatea acestor reacții adverse sunt reversibile dacă sunt detectate devreme. Dacă apar reacții severe, trebuie redusă doza de medicament sau trtaamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri corective adecvate, conform raționamentului clinic al medicului. Reinstituirea tratamentului cu etopozidă trebuie efectuată cu prudență și cu luarea în considerare a nevoii suplimentare de medicament și o atenție deosebită pentru posibila reapariție a toxicității. Mielosupresie Supresia măduvei osoase care impune limitarea dozei este cea mai semnificativă toxicitate asociată cu tratamentul cu etopozidă. A fost raportată mielosupresie letală după administrarea etopozidei. Pacienții cărora li se administrează etopozidă trebuie monitorizați cu atenție și frecvent pentru mielosupresie atât în timpul cât și după tratament. Următorii parametri hematologici trebuie măsurați la începutul tratamentului și înainte de fiecare doză ulterioară de etopozidă: numărul de trombocite, hemoglobina, numărul de celule albe din sânge și numărul diferențiat de leucocite. Dacă a fost administrată radioterapie sau chimioterapie înainte de începerea tratamentului cu etopozidă, trebuie să se asigure un interval adecvat, pentru a permite recuperarea măduvei osoase. Etopozida nu trebuie administrată pacienților cu un număr de neutrofile mai mic de 1500 celule/mm3 sau cu număr de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepția cazului în care sunt cauzate de afecțiuni maligne. Dozele utilizate după administrarea dozei inițiale trebuie ajustate dacă numărul de neutrofile este mai mic de 3 500 celule/mm3 pentru mai mult de 5 zile sau este asociat cu febră sau infecție, dacă numărul trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare o toxicitate de gradul 3 sau 4 sau dacă clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/min. Poate apărea o mielosupresie severă, cu infecție sau hemoragie rezultante. Infecțiile bacteriene trebuie să fie controlate înainte de tratamentul cu etopozidă. Leucemie secundară Apariţia leucemiei acute, precedate sau nu de sindrom mielodisplazic a fost descrisă la pacienţii trataţi cu regimuri chimioterapice care conțineau etopozidă. Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii predispozanţi asociaţi cu apariţia leucemiei secundare. Au fost sugerate atât rolul schemelor de administrare, cât şi al dozelor cumulative de etopozidă, însă nu au fost clar definite. O anomalie a cromozomului 11q23 a fost observată în unele cazuri de leucemie secundară la pacienţii cărora li s-au administrat epipodofilotoxine. Această anomalie a fost constatată şi la pacienţii care au dezvoltat leucemie secundară după administrarea unor scheme terapeutice care nu includeau epipodofilotoxine, precum şi în cazul leucemiei apărută de novo. Altă caracteristică asociată cu leucemia secundară la pacienţii cărora li s-au administrat epipodofilotoxine pare a fi o scurtă perioada de latenţă, cu o medie a medianei timpului până la dezvoltarea leucemiei de aproximativ 32 de luni. Hipersensibilitate Medicii trebuie să fie conștienți de posibila apariție a unei reacții anafilactice la etopozidă, manifestată prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee și hipotensiune arterială, care poate fi letală. Tratamentul este simptomatic. Terapia cu etopozidă trebuie întreruptă imediat, urmată de administrarea de substanțe vasopresoare, corticosteroizi, antihistaminice sau expandante volemice, conform deciziei medicului. Hipotensiune arterială Etopozida trebuie administrată numai prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei în decurs de 30 până la 60 de minute), deoarece hipotensiunea arterială a fost raportată ca o posibilă reacție adversă în cazul injecției intravenoase rapide. Reacție la locul de injectare Reacțiile la nivelul locului de injectare pot să apară în timpul administrării etopozidei. Având în vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzie, pentru depistarea posibilei infiltrări în timpul administrării medicamentului. Albumină serică scăzută Albumina serică scăzută este asociată cu expunerea crescută la etopozidă. De aceea, pacienții cu albumină serică scăzută pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu etopozida. Disfuncție renală La pacienții cu insuficiență renală moderată (ClCr = 15 până la 50 ml/min) sau cu insuficiență renală severă (ClCr <15 ml/min), etopozida trebuie administrată la o doză redusă (vezi pct. 4.2). Este necesară măsurarea parametrilor hematologici și ajustarea dozelor în ciclurile ulterioare pe baza toxicității hematologice și a efectului clinic la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă. Insuficiență renală acută Mai ales la copii, a fost raportată insuficiență renală acută reversibilă atunci când au fost utilizate doze mari (2220 mg/m2 sau 60 mg/kg) de Etoposid Accord și iradiere corporală totală pentru transplantul de celule stem hematopoietice. Funcția renală trebuie evaluată înainte și după administrarea de Etoposid Accord până la recuperarea completă a funcției renale (vezi pct. 4.8). Disfuncție hepatică 4 La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizată în mod regulat funcția hepatică, din cauza riscului de acumulare. Sindromul de liză tumorală Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat după administrarea de etopozidă în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Este necesară o monitorizare atentă a pacienților, pentru a detecta semnele precoce ale sindromului de liză tumorală, în special la pacienții cu factori de risc cum ar fi tumorile tratabile voluminoase și insuficiență renală. Trebuie luate în considerare și măsuri preventive adecvate la pacienții cu risc de această complicație a terapiei. Potențialul mutagen Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, este necesară o contracepție eficace atât pentru pacienții de sex masculin cât și pentru cei de sex feminin în timpul tratamentului și până la 6 luni după terminarea tratamentului. Consultația genetică este recomandată dacă pacientul dorește să aibă copii după terminarea tratamentului. deoarece etopozida poate scădea fertilitatea masculină, conservarea spermatozoizilor poate fi luată în considerare, în scopul concepției ulterioare (vezi pct. 4.6). Excipient(ţi) de care medicul trebuie să ţină cont: Etanol Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine alcool etilic (etanol) 30,5%, corespunzând la 240,64 mg de etanol per ml de concentrat, adică până la 1,2 mg de etanol per flacon de 5 ml, echivalentul a 30 ml de bere sau12,55 ml de vin şi până la 3 mg de etanol per flacon de 12,5 ml, echivalentul a 75 ml de bere sau 31,4 ml de vin. Există riscuri pentru sănătate în cazul pacienţilor cu probleme hepatice, alcoolism, epilepsie, boli cerebrale organice, în cazul femeilor gravide, al femeilor care alăptează şi al copiilor, printre alţii. Este posibil ca efectul altor medicamente să fie redus sau potenţat. Alcool benzilic Etoposid Accord conține alcool benzilic. Alcoolul benzilic poate cauza reacții alergice. Alcoolul benzilic a fost asociat cu un risc de reacții adverse severe, incluzând probleme respiratorii (numite “sindrom gasping”) la copiii mici. A nu se administra la nou născuți (cu vârsta până la 4 săptămâni). A nu se utiliza pe o perioadă mai mare de o săptămână la copiii mici (cu vârsta până la 3 ani). Trebuie luate măsuri de precauție la gravide sau femei care alăptează sau la pacienții cu boli hepatice sau renale. Acest lucru este necesar deoarece cantitățile mari de alcool benzilic se pot acumula în organism și pot cauza reacții adverse (numite “acidoză metabolică”) Polisorbat 80 Etoposid Accord conţine polisorbat 80. La nou-născuţi, un sindrom care pune în pericol viaţa, manifestat prin insuficienţă hepatică, colestază, insuficienţă renală, afectare a funcţiei pulmonare, trombocitopenie şi ascită a fost asociat cu un produs injectabil cu vitamina E care conţinea polisorbat 80. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etopozidei Doză mare de ciclosporină, care duce la concentraţii plasmatice peste 2000 ng/ml, administrată pe cale orală concomitent cu etopozidă a determinat creşterea cu 80% a expunerii la etopozidă (ASC), cu o scădere de 38% a clearance-ului total al etopozidei, în comparaţie cu etopozida administrată în monoterapie. Tratamentul concomitent cu cisplatină este asociat cu reducerea clearance-ului total al etopozidei. Tratamentul concomitent cu fenitoină sau fenobarbital este asociat cu creşterea clearance-ului etopozidei şi reducerea eficacităţii acesteia. De asemenea, alte tratamente antiepileptice care au efect inductor enzimatic pot fi asociate cu clearance crescut al etopozidei și cu eficacitate redusă a acesteia. 5 In vitro, legarea de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice. Efectul etopozidei asupra farmacocineticii altor medicamente Administrarea concomitentă a medicamentelor antiepileptice și a Etoposid Accord poate duce la scăderea controlului convulsiilor din cauza interacțiunilor farmacocinetice dintre medicamente. Administrarea concomitentă de warfarină și etopozidă poate determina creşterea raportului internaţional normalizat (INR). Se recomandă monitorizarea atentă a INR. Interacțiuni farmacodinamice Există un risc crescut de boală sistemică letală produsă de utilizarea vaccinului împotriva febrei galbene. Vaccinurile cu virusuri vii sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie (vezi pct. 4.3). Utilizarea anterioară sau concomitentă a altor medicamente cu acţiune mielosupresoare similară cu a etopozidei poate determina efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4). Rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă a fost raportată în studiile preclinice. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu etopozidă. Etopozida s-a dovedit a fi teratogenă la șoareci și șobolani (vezi pct. 5.3). Având în vedere potențialul mutagen al etopozidei, este necesar un contraceptiv eficace atât pentru pacienții de sex masculin cât și pentru cei de sex feminin în timpul tratamentului și până la 6 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.4). Consultația genetică este recomandată dacă pacientul dorește să aibă copii după terminarea tratamentului. Sarcina Nu există date sau informațiile privind utilizarea etopozidei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). În general, etopozida poate avea efect nociv asupra fătului atunci când este administrată la gravide. Etoposid Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu etopozid. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande evitarea sarcinii. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul și până la 6 luni după tratament. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament, pacienta trebuie să fie informată cu privire la potenţialul pericol asupra fătului. Alăptarea Etopozida este excretată în laptele matern. Există potenţial de reacţii adverse grave provocate de etopozidă la sugari. Trebuie luată o decizie asupra întreruperii alăptării sau a tratamentului cu Etoposid Accord, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul terapeutic pentru femeie (vezi pct. 4.3). Probabil că alcoolul benzilic este excretat în laptele matern şi poate fi absorbit pe cale orală de sugar. Fertilitate Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculină, bărbaţii pot avea în vedere conservarea spermei în vederea procreării ulterioare. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 6 Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Etopozida poate cauza reacții adverse care afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, precum oboseală, somnolenţă, greaţă, vărsături, cecitate corticală, reacţii de hipersensibilitate cu hipotensiune arterială. Pacienții care prezintă astfel de reacții adverse trebuie sfătuiți să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Supresia măduvei osoase care impune limitarea dozeieste cea mai semnificativă toxicitate asociată cu tratamentul cu etopozidă. În studiile clinice în care etopozida a fost administrată ca singur medicament la o doză totală ≥ 450 mg/m2, cele mai frecvente reacții adverse de orice severitate au fost leucopenie (91%), neutropenie (88%), anemie (72%), trombocitopenie 23%), astenie (39%), greață și/sau vărsături (37%), alopecie (33%) și frisoane și/sau febră (24%). Sumarul tabelar al reacțiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost raportate din studiile clinice cu etopozidă și experiența după punerea pe piață. Aceste reacții adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, care este definită de următoarele categorii: - - - - - foarte frecvente (1/10) frecvente (1/100 şi<1/10) mai puţin frecvente (1/1000 şi<1/100) rare (1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecții si infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvența Reacția adversă (termeni MedDRA) frecvente infecție frecvente Leucemie acută Tulburări hematologice şi limfatice neuropenie, trombocitopenie foarte frecvente anemie,leucopenie, mielosupresie*, Tulburări ale sistemului imunitar frecvente reacții anafilactice** Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos cu frecvență necunoscută cu frecvență necunoscută angioedem, bronhospasm sindrom de liză tumorală frecvente amețeală neuropatie periferică mai puțin frecvente 7 Tulburări cardiace Tulburări vasculare rare frecvente frecvente cecitate corticală temporară, neurotoxicităţi (de exemplu, somnolenţă, oboseală), nevrită optică, convulsii*** aritmie, infarct miocardic hipertensiune arterială, hipotensiune arterială sistolică temporară în urma administrării intravenoase rapide mai puțin frecvente haemoragie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale rare pneumonită interstițială, fibroză pulmonară cu frecvență necunoscută bronhospasm Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente durere abdominală, anorexie, constipaţie, greaţă şi vărsături frecvente diaree, mucozită (inclusiv stomatită și esofagită) rare disgeuzie, disfagie Tulburări hepatobiliare foarte frecvente creștere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei, creștere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline, creștere a valorilor serice ale aspartat amino transferazei, creștere a bilirubinemiei, hepatotoxicitate Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat foarte frecvente alopecie, pigmentare frecvente prurit, erupție cutanată tranzitorie, urticarie rare Reactivare a dermatitei de iradiere, sindrom Stevens-Johnsons, necroliză epidermică toxică Tulburări renale și urinare cu frecvență necunoscută insuficiență renală acută Tulburări ale aparatului genital şi sânului cu frecvență necunoscută infertilitate Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare foarte frecvente astenie, stare generală de rău frecvente extravazare****, flebită 8 rare pirexie * A fost raportată mielosupresie cu rezultat letal ** Reacțiile anafilactice pot fi letale *** Convulsia este ocazional asociată cu reacții alergice. **** Complicațiile raportate după punerea pe piață referitoare la extravazare au inclus toxicitate locală la nivelul țesuturilor moi, tumefiere, durere, celulită și necroză, inclusiv necroza pielii. Descrierea reacțiilor adverse selectate În paragrafele de mai jos incidența evenimentelor adverse, date ca procentaj mediu, este derivată din studii în care s-a utilizat etopozidă în monoterapie . Toxicitate hematologică După administrarea de etopozidă, s-a raportat mielosupresie (vezi pct. 4.4) cu rezultate leatale. Mielosupresia este cel mai adesea limitatoare de doză. În mod normal, refacerea măduvei osoase este completă până în ziua 20, şi nu a fost raportată toxicitate cumulativă. Numărul minim absolut pentru granulocite şi trombocite tinde să fie atins la circa 10-14 zile de la administrarea etopozidei, în funcţie de calea de administrare şi de schema terapeutică. Numărul minim absolut tinde să fie atins mai devreme în cazul administrării intravenoase, în comparaţie cu administrarea pe cale orală. Leucopenia și leucopenia severă (mai puțin de 1000 celule/m3) au fost observate la 91% și, respectiv 17%, în cazul administrării de etopozidă. Trombocitopenia și trombocitopenia severă (mai puțin de 50000 trombocite/mm3) au fost observate la 23% și, respectiv 9%, în cazul administrării de etopozidă. De asemenea, au fost raportate foarte frecvent febra şi infecţiile la pacienţii neutropenici trataţi cu etopozidă. A fost raportată sângerare. Toxicitatea gastro-intestinală Greaţa şi vărsăturile sunt principalele toxicități gastro-intestinale induse de etopozidă. Greața și vărsăturile pot fi, de obicei, controlate prin terapie antiemetică. Alopecia Alopecia reversibilă, care progresează uneori până la calviţie totală, a fost observată la maximum 44% din pacienţii tratați cu etopozidă. Hipotensiune arterială Hipotensiunea arterială tranzitorie în urma administrării intravenoase rapide a fost raportată la pacienţii trataţi cu etopozidă şi nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau modificări ale electrocardiogramei. În mod normal, hipotensiunea arterială răspunde la oprirea administrării perfuziei cu etopozidă şi/sau la alte măsuri de suport, după caz. Atunci când rezultă din viteza de perfuzare, trebuie utilizat un debit mai mic. Nu a fost observată hipotensiunea arterială tardivă. Hipertensiune arterială În studiile clinice cu etopozidă administrată injectabil au fost raportate episoade de hipertensiune arterială. Dacă la pacienţii trataţi cu Etoposid Accord apare hipertensiunea arterială semnificativă clinic, trebuie iniţiat tratamentul de suport adecvat. Hipersensibilitate S-a raportat apariţia unor reacţii de tip anafilactic în timpul administrării intravenoase de etopozidă sau imediat după aceasta. Rolul jucat de concentraţie sau de viteza de perfuzare în apariţia reacţiilor de tip anafilactic este incert. De obicei, tensiunea arterială revine la normal în termen de câteva ore de la întreruperea perfuziei. Reacţiile anafilactice pot apărea de la prima doză de etopozidă. 9 Au fost raportate reacții anafilactice (vezi pct. 4.4), manifestate prin frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee, diaforeză, pirexie, prurit, hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială, sincopă, greață și vărsături la 3% (7 din 245 pacienți tratați cu etopozidă în 7 studii clinice) din pacienții tratați cu etopozidă. Eritemul facial a fost raportat la 2% dintre pacienți și erupțiile cutanate la 3%. Aceste reacții au răspuns, de obicei, cu promptitudine la oprirea perfuziei și administrarea de substanțe vasopresoare, corticosteroizi, antihistaminice sau expandante volemice, după caz. Reacţii letale acute asociate cu bronhospasmul au fost raportate la administrarea etopozidei. De asemenea, a fost raportată apnee, cu revenirea spontană a respirației după oprirea perfuziei. Insuficiență renală acută În experiența postcomercializare a fost raportată insuficiență renală acută reversibilă (vezi pct. 4.4). Complicaţii metabolice Sindromul de liză tumorală (uneori letal) a fost raportat în urma utilizării etopozidei în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Profilul de siguranță la copii și adolescenți se așteaptă să fie similar cu cel observat la adulți. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentuluişi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Dozele totale de etopozidă 2,4-3,5 g/m2 administrate intravenos timp de 3 zile au dus la apariția mucozitei severe şi a mielotoxicităţii severe. Acidoza metabolică şi cazuri severe de toxicitate hepatică au fost raportate la pacienţii la care s-au administrat doze de etopozidă mai mari decât cele recomandate. Nu există antidot specific. Ca urmare, se va administra tratament simptomatic şi de susţinere, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Etopozida și metaboliții săi nu sunt dializabili. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: citostatice, alcaloizi din plante și alte produse naturale, derivaţi de podofilotoxină; codul ATC: L01CB01 Mecanism de acțiune Principalul efect al etopozidei are loc, se pare, tardiv în faza S și precoce în faza G2 a ciclului celular în celulele de mamifere. Au fost obervate două răspunsuri dependente de doză: la concentraţii mari (10 µg/ml sau mai mult), se observă liza celulelor aflate în stadiile incipiente ale mitozei; la concentraţii scăzute (0,3 până la 10 µg/ml), celulele sunt inhibate în profază. Ansamblul microtubulilor nu este afectat. Efectul macromolecular predominant al etopozidei pare să fie ruperea catenei duble, printr-o interacțiune cu ADNtopoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi. S-a demonstrat că etopozida provoacă stoparea metafazei la fibroblastele de pui. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 10 Distribuție Volumele medii de distribuție la starea de echilibru variază de la 18 până la 29 de litri. Etopozida prezintă o penetrare scăzută în LCR. In vitro, etopozida se leagă în proporție mare (97%) de proteinele plasmatice umane. Rata de legare a etopozidei se corelează direct cu albumina serică la pacienții cu cancer și la voluntarii sănătoși (vezi pct. 4.4). Fracțiunea ne-legată de etopozidă se corelează semnificativ cu bilirubinemia la pacienții cu cancer. După administrarea fie prin perfuzie intravenoasă, valorile Cmax și ASC prezintă variabilitate marcată intra- și inter-subiect. Metabolizare Metabolitul hidroxiacid [4 '-dimetil-epipodofilic-9- (4,6-0-etiliden-β-Dglucopiranozid)], format prin deschiderea inelului lactonic, se găsește în urina adulților și a copiilor. Este, de asemenea, prezent în plasmă umană, probabil ca izomer trans. De asemenea,glucuronoconjugații și/sau conjugații sulfat ai etopozidei sunt excretați în urină la om. În plus, O-demetilarea inelului dimetoxifenolic are loc prin intermediul izoenzimelor CYP450 3A4 pentru a produce catecolul corespunzător. Eliminare La administrarea intravenoasă, dispunerea etopozidei este cel mai bine descrisă ca un proces bifazic, cu un timp de înjumătățire prin distribuție de aproximativ 1,5 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variind între 4-11 ore. Valorile clearance-ului total variază de la 33 la 48 ml/min sau 16-36 ml/minut/m2şi, similar timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare, sunt independente de doză, într-un interval de doze de 100-600 mg/m2. După administrarea intravenoasă de etopozidă C14 (100 până la 124 mg / m2), recuperarea medie a substanței marcate radioactiv în urină a fost de 56% (45% din doză a fost excretată ca etopozidă) și recuperarea substanței marcate radioactiv în materiile fecale a fost de 44% din doza administrată, la momentul de evaluare de la 120 ore. Liniaritate/non-liniaritate Clearance-ul total și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare sunt independente de doză, într- un interval de doze de 100 până la 600 mg/m2. În același interval de doze, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcței de timp (ASC) și valorile concentrației plasmatice maxime (Cmax) cresc liniar cu doza. Insuficiență renală Pacienții cu disfuncție renală tratați cu etopozidă au prezentat un clearance tootal redus, creștere a ASC și un volum de distribuție la starea de echilibru mai mare (vezi pct. 4.2). Disfuncție hepatică La pacienții adulți cu cancer, cu disfuncție hepatică, clearance-ul total al etopozidei nu este redus. Vârstnici Deși au fost observate diferențe minore în parametrii farmacocinetici între pacienți cu vârsta ≤ 65 ani și> 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Copii și adolescenți La copii, aproximativ 55% din doză se excretă în urină ca etopozidă în 24 de ore. Clearance-ul renal mediu al etopozidei este de 7 până la 10 ml/min/m2 sau aproximativ 35% din clearance-ul total într-un interval de doze de 80 până la 600 mg/m2. Etopozida, prin urmare, este eliminată atât prin procesele renale, cât și prin cele nerenale, adică prin metabolizare și excreție biliară. Efectul bolii renale asupra clearance-ului plasmatic al etopozidei nu este cunoscut la copii. La copii, valorile crescute ale SGPT sunt asociate cu o scadere a clearance-ul total al medicamentului. Utilizarea prealabilă a cisplatinei poate duce, de asemenea, la o scădere a clearance-ului total al etopozidei la copii. O relație inversă între valorile plasmatice ale albuminei și clearance-ul renal al etopozidei se observă la copii. Gen Deși au fost observate diferențe minore în parametrii farmacocinetici între sexe, acestea nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. 11 Interacțiuni medicamentoase Într-un studiu al efectelor altor agenți terapeutici asupra legării in vitro a etopozidei C14 de proteine plasmatice umane, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu și acidul acetilsalicilic au deplasat etopozida legată de proteine, la concentrații obținute în general in vivo (vezi pct. 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate cronică Anemia, leucopenia și trombocitopenia au fost observate la șobolani și șoareci, în timp ce câinii au avut o ușoară deteriorare reversibilă a funcțiilor hepatice și renale. În studiile preclinice, dozele repetate (bazate pe doze mg/m2) care au indus aceste rezultate, din punct de vedere al valorii dozei la care nu se observă efecte adverse au fost ≥ de aproximativ 0,05 ori, comparativ cu cea mai mare doză clinică. Din punct de vedere istoric, speciile incluse în studiile preclinice au fost mai sensibile, comparativ cu oamenii, față de agenții citotoxici. Atrofia testiculară, stoparea spermatogenezei și întârzierea creșterii au fost raportate la șobolani și șoareci. Mutagenitate Etopozida este mutagenă pe celulele de mamifere. Toxicitate asupra funcției de reproducere În studiile la animale, etopozida a fost asociată cu embriotoxicitate și teratogenitate, dependente de doză. Potențialul carcinogen Având în vedere mecanismul său de acțiune, etopozida trebuie să fie considerată ca o posibilă substanță carcinogenă la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid citric anhidru Alcool benzilic Polisorbat 80 Macrogol 300 Etanol anhidru 6.2 Incompatibilităţi Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte medicamente atunci când este administrat. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis: 3 ani După diluare: Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei diluate până la o concentraţie de 0,2 mg/ml şi 0,4 mg/ml a fost demonstrată în cazul diluării cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) şi cu soluţie de glucoză (5% m/v), timp de maximum 96 de ore şi, respectiv, 48 de ore, la temperatura de 20-25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare a medicamentului diluat şi condiţiile anterioare utilizării sunt 12 responsabilitatea utilizatorului. A nu se păstra medicamentul diluat în frigider (la temperaturi de 2-8 °C), deoarece se poate produce precipitarea. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra flaconul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la frigider sau congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Concentratul este disponibil în flacoane de 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml sau 50 ml, din sticlă transparentă, cu dop din cauciuc acoperit cu teflon şi sigiliu din Al tip capsă detașabilă. Mărimi de ambalaj: 1 flacon  5 ml 1 flacon  10 ml 1 flacon  12,5 ml 1 flacon  20 ml 1 flacon  25 ml 1 flacon  50 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Trebuie urmate procedurile pentru manipularea și eliminarea adecvată a medicamentelor anticanceroase. Trebuie luate măsuri de precauție de fiecare dată când se manipulează medicamente citostatice. Se vor lua întotdeauna măsuri pentru a preveni expunerea. Ca și în cazul altor substanțe potențial toxice, trebuie luate măsuri de precauție în manipularea și prepararea soluțiilor de etopozidă. Pot apărea reacții cutanate asociate cu expunerea accidentală la etopozidă. Utilizarea mănușilor este recomandată. Dacă etopozida intră în contact cu pielea sau mucoasele, se spală imediat pielea cu săpun și apă și se clătesc mucoasele cu apă. Etoposid Accord trebuie utilizat în conformitate cu instrucţiunile privind medicamentele citotoxice. Dacă soluţia prezintă semne de precipitare sau conţine particule vizibile trebuie eliminată. Înainte de utilizare, Etoposid Accord trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu (0,9 % m/v) sau cu soluţie de glucoză (5% m/v) până la concentraţia de 0,2 mg/ml (adică 1 ml de concentrat la 100 ml de solvent), respectiv până la 0,4 mg/ml (adică 2 ml de concentrat la 100 ml de solvent). Concentraţia soluţiei diluate nu trebuie să depăşească 0,4 mg/ml, din cauza riscului de precipitare. În cursul preparării și reconstituirii trebuie utilizate tehnici stricte de asepsie. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia 13 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14197/2021/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2014 Data reînnoirii autorizației: Decembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2023 14