AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15259/2023/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Citarabină Accord 20 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluţie conţine citarabină 20 mg. Fiecare flacon a 2 ml soluție conţine citarabină 40 mg. Fiecare flacon a 5 ml soluție conţine citarabină 100 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare flacon conține sodiu <1 mmol. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră, lipsită de particule vizibile. pH: 7,0 până la 9,5 Osmolalitate: aproximativ 300 mOsmol/kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pentru inducerea remisiunii în leucemia mieloidă acută la adulţi şi pentru alte tipuri de leucemii acute, la adulţi, adolescenţi şi copii, inclusiv profilaxia și tratamentul implicării SNC (leucemie meningeală).. 4.2 Doze şi mod de administrare Citarabină Accord este destinat administrării intravenoase, intramusculare, subcutanate sau intratecale. Injecția subcutanată este în general bine tolerată și poate fi recomandată atunci când este administrată în terapia de întreținere. Citarabină Accord poate fi diluat cu soluție sterilă de apă pentru preparate injectabile, soluție perfuzabilă de glucoză sau soluție perfuzabilă de clorură de sodiu. Tratamentul cu citarabină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă vastă în tratamentul cu citostatice sau în consultare cu acesta. Se pot oferi numai recomandări generale, deoarece leucemia acută este tratată, aproape exclusiv, cu asocieri de medicamente citostatice. 1 Recomandările cu privire la doze pot fi efectuate în funcţie de greutatea corporală (mg/kg) sau în funcţie de suprafaţa corporală (SC, mg/m2). Exprimarea dozelor recomandate în funcţie de masa corporală poate fi transformată în exprimarea în funcţie de suprafaţa corporală prin intermediul nomogramelor. Inducerea remisiunii Tratament continuu: doza uzuală pentru leucemie este de 2 mg/kg/zi în injecție rapidă intravenoasă, zilnic, timp de 10 zile. Dacă după 10 zile nu se observă niciun efect anti-leucemic şi nu există toxicitate aparentă, se poate creşte doza la 4 mg/kg/zi şi se menţine până când răspunsul terapeutic sau toxicitatea devin evidente. Aproape toţi pacienţii pot prezenta toxicitate la aceste doze. Se poate adminstra o doză de 0,5-1,0 mg/kg/zi printr-o perfuzie zilnică cu durata de 1 până la 24 de ore, timp de 10 zile, apoi doza poate fi crescută la 2 mg/kg/zi, până când apare toxicitatea. Se va continua până la apariţia toxicităţii sau până la apariţia remisiunii. Rezultatele obţinute ca urmare a perfuziilor cu durata de o oră au fost satisfăcătoare la majoritatea pacienţilor. Tratament intermitent: Citarabina poate fi administrată în doze intermitente intravenoase de 3-5 mg/kg zilnic, timp de cinci zile consecutiv. După o perioadă de pauză de 2 până la 9 zile, se poate repeta ciclul și se poate continua până apare răspuns sau toxicitate. Primele dovezi de ameliorare a funcţiei măduvei au fost raportate după 7-64 zile (în medie 28 de zile) de la începutul tratamentului. În general, în cazul în care un pacient nu prezintă nici toxicitate, nici remisie după o perioadă de probă, administrarea prudentă de doze mai mari este justificată. Ca regulă, s-a observat faptul că pacienţii tolerează doze mai mari atunci când se administrează prin injecţie intravenoasă rapidă, comparativ cu administrarea prin perfuzie lentă. Această diferenţă este determinată de metabolizarea rapidă a citarabinei şi, ca urmare, a duratei scurte de acţiune a dozei mari. Doza de citarabină 100-200 mg/m2/24 de ore, a fost utilizată sub formă de perfuzie continuă timp de 5- 7 zile în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice, incluzând, de exemplu, o antraciclină. Pot fi administrate cicluri adiţionale la intervale de 2-4 săptămâni, până când se atinge remisia sau se produce toxicitate inacceptabilă. Tratamentul de întreţinere: Remisiile pot fi menţinute prin injectarea intravenoasă sau subcutanată a dozei de 1 mg/kg săptămânal sau de două ori pe săptămână. De asemenea, citarabina a fost administrată în doze de 100-200 mg/m2 sub formă de perfuzie continuă timp de 5 zile, lunar, în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice. Administrarea intratecală Au fost administrate doze cuprinse între 5 și 30 mg /m2 SC. Pentru tratamentul leucemiei meningeale, se administrează de obicei o doză de 30 mg/m² SC o dată la 4 zile, până când rezultatele lichidului cefalorahidian sunt normale, urmată de o doză suplimentară. Injectarea trebuie să fie lentă. Vezi pct. 4.8. Doze mari: Sub supraveghere medicală strictă, citarabina se administrează în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice, în doză de 2-3 g/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1-3 ore, la interval de 12 ore, timp de 2-6 zile (în total 12 doze pe ciclu). Nu trebuie să se depăşească o doză totală de 36 g/m2 per tratament. Frecvenţa ciclurilor de tratament depinde de răspunsul la tratament şi de toxicitatea hematologică şi non-hematologică. A se consulta, de asemenea, măsurile de precauţie (vezi pct. 4.4) pentru cerinţele de întrerupere a tratamentului. Copii şi adolescenţi: 2 Copiii par să tolereze doze mai mari decât adulții și, acolo unde sunt citate dozele, copiii trebuie să primească doza mai mare, iar adulții pe cea mai mică. Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală: dozele trebuie reduse. Citarabina poate fi eliminată prin dializă. Prin urmare, citarabina nu trebuie administrată imediat înainte sau după şedinţa de dializă. Vârstnici: Tratamentul cu doze mari la pacienţii cu vârsta > 60 de ani trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului risc-beneficiu. Nu există informații care să sugereze că o modificare a dozei este justificată la vârstnici. Cu toate acestea, pacientul în vârstă nu tolerează toxicitatea medicamentului, nici pacientul mai tânăr, trebuind acordată astfel atenție deosebită leucopeniei induse de medicament, trombocitopeniei și anemiei, cu inițierea corespunzătoare a terapiei de susținere atunci când este indicată. Mod de administrare: Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la citarabină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Anemie, leucopenie şi trombocitopenie de etiologie non-malignă (de exemplu, aplazie medulară), cu excepția situației în care beneficiile depășesc riscurile. Encefalopatii degenerative şi toxice, în special după utilizarea metotrexatului sau după tratament cu radiaţii ionizante. În timpul sarcinii, citarabina trebuie administrată numai la indicație strictă, în cazul în care beneficiile medicamentului la mamă sunt comparate cu riscurile posibile pentru făt (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare General: Numai medicii cu experiență în chimioterapia cancerului trebuie să administreze citarabină. Atenţionări: Citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase; severitatea depinde de doza medicamentului și de schema de administrare. Tratamentul trebuie început cu prudenţă la pacienţii cu supresie medulară indusă de tratamentele medicamentoase anterioare. Pacienții tratați cu acest medicament trebuie supravegheați îndeaproape, iar în timpul tratamentului de inducție, numărul de leucocite și de trombocite trebuie evaluat zilnic. Examinarea medulară trebuie efectuată frecvent după dispariţia blaştilor din sângele periferic. Principalul efect toxic al citarabinei este supresia măduvei osoase cu leucopenie, trombocitopenie, anemie, megaloblastoză și reticulocite reduse. Toxicitatea mai puțin gravă include greață, vărsături, diaree și durere abdominală, ulcerații orale și disfuncție hepatică (vezi pct. 4.8). După perfuzii constante timp de 5 zile sau injecții acute de 50 mg/m2 până la 600 mg/m2, scăderea numărului leucocitelor urmează o traiectorie bifazică. Indiferent de numărul inițial, nivelul dozei sau schema de tratament, se înregistrează o scădere inițială începând cu primele 24 de ore cu un maxim în zilele 7-9. Aceasta este urmată de o scurtă creștere care se ridică în jurul zilei 12. Cea de-a doua și mai adâncă cădere atinge valoarea maximă în zilele 15-24. Apoi, se înregistrează o creștere rapidă până la valoarea inițială în următoarele 10 zile. Scăderea plachetară este vizibilă la 5 zile, cu un vârf al scăderii 3 care apare între zilele 12-15. Apoi, o creștere rapidă față de valoarea inițială are loc în următoarele 10 zile. Trebuie asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate pentru tratamentul complicaţiilor, aplazie medulară posibil letală (infecţii induse de granulocitopenie şi diminuarea altor mijloace de apărare a organismului, hemoragii determinate de trombocitopenie). Ca urmare a tratamentului cu citarabină au apărut reacţii anafilactice. A fost raporată anafilaxie, care a avut ca rezultat stop cardiorespirator acut, care a necesitat resuscitare. Această reacţie a apărut imediat după administrarea intravenoasă a citarabinei. A fost raportată toxicitate SNC, GI şi pulmonară (diferită faţă de cea observată în schemele de tratament convenţionale cu citarabină), severă şi uneori letală, ca urmare a unor scheme terapeutice cu doze experimentale mari (2-3 g/m2) de citarabină. Aceste reacţii includ toxicitate corneană reversibilă, disfuncţie cerebrală şi cerebeloasă, de obicei reversibilă; somnolenţă; convulsii; ulceraţii gastrointestinale severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică, care poate duce la peritonită, sepsis şi abces hepatic şi edem pulmonar. Citarabina s-a dovedit a fi mutagenă cancerigenă la animale. Posibilitatea unui efect similar trebuie avută în vedere atunci când se concepe abordarea terapeutică de lungă durată a pacientului. Precauţii: Pacienții tratați cu citarabină trebuie monitorizați îndeaproape. Evaluarea frecventă a numărului de trombocite și de leucocite este obligatorie. În cazul în care numărul de trombocite este sub 50000 sau numărul de leucocite polimorfonucleare sub 1000/mm3 trebuie avută în vedere posibila întrerupere a tratamentului sau modificarea schemei terapeutice. Numărul elementelor mature din sângele periferic poate continua să scadă după întreruperea tratamentului medicamentos şi să atingă cele mai scăzute valori după intervale de 12-24 zile de la întreruperea administrării medicamentului. Dacă este indicat, tratamentul poate fi reluat numai după apariţia semnelor de remisiune medulară (constatată după examene medulare succesive). În cazul pacienţilor cărora nu li se mai administrează medicamentul până la “normalizarea” valorilor din sângele periferic, tratamentul poate scăpa de sub control. Neuropatiile periferice motorii şi senzoriale au apărut la pacienţii adulţi cu leucemie acută nonlimfocitară, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină şi asparaginază. Pacienţii trataţi cu doze mari de citarabină trebuie ţinuţi sub observaţie pentru apariţia neuropatiilor, întrucât pot fi necesare modificări ale schemei terapeutice, pentru a evita tulburări neurologice ireversibile. Ca urmare a administrării tratamentului cu citarabină în schemele terapeutice cu doze mari s-au produs toxicitate pulmonară, severă şi uneori letală, sindrom de destresă respiratorie la adulţi şi edem pulmonar. În cazul utilizării experimentale de doze mari de citarabină în asociere cu ciclofosfamidă în pregătirea pentru transplant medular, au fost raportate cazuri de cardiomiopatie cu deces ulterior. Aceasta poate să fie dependentă de schema de tratament. Atunci când dozele intravenoase sunt administrate rapid, pacienţii resimt frecvent greaţă şi pot prezenta vărsături timp de mai multe ore după aceea. Această problemă tinde să fie mai puţin severă dacă medicamentul este administrat prin perfuzie. La pacienţii trataţi cu doze convenţionale de citarabină în asociere cu alte medicamente au fost raportate sensibilitate abdominală (peritonită) şi colită guaiac-pozitivă, concomitent cu neutropenie şi trombocitopenie. Pacienţii au răspuns la tratament medical nechirurgical. 4 Paralizia progresivă ascendentă apărută tardiv, având rezultat letal, a fost raportată la copii cu LMA (leucemie mielogenă acută) ca urmare a administrării intravenoase de citarabină la doze convenţionale, în asociere cu alte medicamente. Afectare hepatică și renală Ficatul uman aparent detoxifică o fracție substanțială a unei doze administrate de citarabină. În special, pacienții cu insuficiență renală sau hepatică pot avea o probabilitate mai mare de toxicitate asupra SNC după tratamentul cu doze mari de citarabină. Utilizați medicamentul cu prudență și la doză redusă la pacienții a căror funcție hepatică este slabă. În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică, citarabina trebuie administrată doar cu precauţie maximă. În cazul tratamentului cu citarabină, se recomandă examinarea periodică a funcţiilor medulară, hepatică şi renală. Siguranța administrării acestui medicament la sugari nu este stabilită. Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei rapide a celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia şi să aibă disponibile mijloace farmacologice şi de susţinere necesare intervenţiei în aceste situaţii. Efecte imunosupresive/susceptibilitate crescută la infecţii Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă indusă de administrarea de medicamente chimioterapice, inclusiv citarabină, poate duce la infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu citarabină. Pot fi administrate vaccinurile inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat. Doze mari Riscul de toxicitate la nivelul SNC crește dacă se administrează doze mari de citarabină împreună cu alte tratamente cu toxicitate asupra SNC, cum este radioterapia sau la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament la nivelul SNC sub formă de chimioterapie administrată intratecal. Trebuie evitată transfuzia concomitentă de granulocite, deoarece a fost raportată insuficienţă respiratorie severă. În cazul utilizării experimentale de doze mari de citarabină în asociere cu ciclofosfamidă în pregătirea pentru transplant medular, au fost raporate cazuri de cardiomiopatie cu deces ulterior. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1mmol (23 mg) în 5 ml, adică practic ”nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Digoxină După administrarea de beta-acetildigoxină şi chimioterapie cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison, cu sau fără utilizarea concomitentă de citarabină sau procarbazină apare o scădere reversibilă a concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a digoxinei şi a eliminării renale a glicozidului. Date limitate sugerează că gradul de absorbție a digoxinei la nivel GI nu este în mod substanțial afectat de administrarea concomitentă a schemelor de chimioterapie combinată cunoscute a scădea absorbția digoxinei. De aceea, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de digoxină la pacienţii trataţi cu asocieri de chimioterapice cum sunt cele menţionate. Utilizarea de digitoxină la aceşti pacienţi poate fi considerată o alternativă. Gentamicină 5 Un studiu de interacţiune in vitro între gentamicină şi citarabină a arătat antagonismul citarabinei faţă de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. La pacienţii trataţi cu citarabină cărora li se administrează concomitent gentamicină pentru infecţii cu K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic prompt poate indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene. 5-Fluorocitozina 5-Fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina, întrucât s-a demonstrat faptul că 5- fluorocitozina nu are eficacitate terapeutică în cadrul unei astfel de scheme de tratament. Utilizarea citarabinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresoare Din cauza acţiunii imunosupresoare a citarabinei, infecţiile virale, bacteriene, fungice, parazitare sau saprofite, cu diverse localizări în organism, pot fi asociate cu utilizarea citarabinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresive, ca urmare a utilizării unor doze imunosupresive, care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecţii pot fi uşoare dar, uneori, pot fi severe şi chiar letale. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile cu potențial fertil/contracepție la bărbați și femei Femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. Având în vedere faptul că citarabina are un potenţial mutagen, care ar putea induce anomalii cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, barbaţii care urmează tratament cu citarabină şi partenerele lor trebuie sfătuiţi să folosească o metodă contraceptivă de încredere în timpul și până la 6 luni după tratament. Sarcina Citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Administrarea citarabinei la gravide sau la femei care plănuiesc să devină gravide se va face numai după evaluarea beneficiilor şi riscurilor potenţiale. Din cauza potențialului de apariție de anomalii datorate terapiei citotoxice, în special în timpul primului trimestru, o pacientă care este sau care poate rămâne gravidă în timpul tratamentului cu citarabină trebuie să fie informată despre riscul potențial pentru făt și despre oportunitatea continuării sarcinii. Există un risc clar, dar semnificativ redus dacă terapia este inițiată în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru. Deși sugari normali au fost născuți de paciente tratate în toate cele trei trimestre de sarcină, se recomandă monitorizarea acestor sugari. Alăptarea Nu se știe dacă acest medicament este excretat în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman și datorită potențialului de reacții adverse grave la copiii care sunt alăptați în timpul tratamentului cu citarabină, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului, luând în considerare importanța medicamentului pentru mamă. De regulă, acest medicament nu trebuie administrat pacientelor gravide sau mamelor care alăptează. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii de fertilitate pentru a evalua toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a citarabinei. Suprimarea funcţiei gonadelor, având ca rezultate amenoree sau azoospermie, poate să apară la pacienţii care urmează tratament cu citarabină, mai ales în asociere cu agenţi alchilanţi. În general, aceste efecte par a fi legate de doză şi de durata tratamentului şi pot fi ireversibile (vezi pct. 4.8). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Citarabina nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie pot avea o capacitată scăzută de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi trebuie avertizaţi cu privire la această posibilitate, fiind sfătuiţi să evite astfel de activităţi, dacă sunt afectaţi. 6 4.8 Reacţii adverse Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu citarabină. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarele convenţii: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile) Cele mai frecvente reacții adverse includ greață, vărsături, diaree, febră, erupție cutanată tranzitorie, anorexie, inflamație orală sau ulcerație și disfuncție hepatică. Tulburări hematologice și limfatice: deoarece citarabina este un supresor al maduvei osoase, pot fi de așteptate anemii, leucopenie, trombocitopenie, megaloblastoză și reticulocite reduse ca urmare a administrării. Severitatea acestor reacții adverse este proporțională cu doza și cu regimul de administrare. Sunt de așteptat modificări morfologice la nivel medular și pe frotiurile de sânge periferic. Infecții și infestări Tulburări ale sistemului imunitar Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Tulburări hematologice și limfatice Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Mai puțin frecvente: Sepsis (imunosupresie), celulită la locul administrării Cu frecvență necunoscută: Pneumonie, abces hepatic Cu frecvență necunoscută: Anafilaxie, edem alergic Mai puțin frecvente: Lentigo Frecvente: Trombocitopenie,anemie, megalobastoză, leucopenie Frecvente: Anorexie, hiperuricemie Frecvente: La doze mari, influențe cerebeloase sau cerebrale, cu deterioare a nivelului de conștiență, dizartrie, nistagmus Mai puțin frecvente: Cefalee, neuropatie periferică și paraplegie la administrarea intratecală Cu frecvență necunoscută: Amețeli, nevrită, toxicitate neuronală Frecvente: Conjunctivită hemoragică reversibilă (fotofobie, senzație de arsură, tulburări vizuale, lacrimație accentuată), keratită, conjunctivită (poate fi asociată cu erupție cutanată tranzitorie) Mai puțin frecvente: Pericardită Cu frecvență necunoscută: Bradicardie sinusală Cu frecvență necunoscută: Tromboflebită 7 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente: Dispnee, dureri în gât Frecvente: Disfagie, greață, vărsături, diaree, inflamație sau ulcerație orală sau anală, diaree, dureri abdominale Mai puțin frecvente: Esofagită, ulcerație esofagiană, pneumatoză intestinală cistoidă, colită necrozantă, peritonită. Cu frecvență necunoscută: Pancreatită, necroză gastrointestinală Frecvente: Efecte reversibile asupra ficatului, cu creșterea concentrațiilor enzimelor Cu frecvență necunoscută: Disfuncție hepatică, icter Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Efecte adverse reversibile care afectează pielea, precum eritem, dermatită buloasă, urticarie, vasculită, alopecie. Mai puțin frecvente: Ulcerație a pielii, prurit, Foarte rare: Hidradenită ecrină neutrofilică Cu frecvență necunoscută: Pistrui, erupție cutanată tranzitorie, sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare Mai puțin frecvente: Mialgie, artralgie Frecvente: Insuficiență renală, retenție urinară. Frecvente: Febră, tromboflebită la locul de administare Cu frecvență necunoscută: Dureri în piept și reacții la nivelul locului de injectare (durere și inflamație la nivelul locului de injetare subcutanată) Cu frecvență necunoscută: Reticulocite reduse, modificări celulare în morfologia medulară și pe frotiurile de sânge periferic Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări renale și ale căilor urinare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice Sindrom citarabinic (Ara-C): (efect imunoalergic): Pot apărea febră, mialgie, dureri osoase, dureri ocazionale în piept, exantem, conjunctivită și stare generală de rău la 6-12 ore după administrarea medicamentului. Corticosteroizii pot fi luați în considerare în tratamentul sau prevenția sindromului. Dacă sunt eficace, tratamentul cu citarabină poate continua. Dupa administrarea intratecala Tulburări ale sistemului nervos 8 Riscul toxicității la nivelul SNC crește dacă tratamentul cu citarabină – administrat în doză mare i.v. sau intratecal – este combinat cu un alt tratament toxic asupra SNC, cum ar fi radioterapia, metotrexatul în doze mari administrat intratecal sau când este administrat intratecal în intervale scurte sau în doze mai mari de 30 mg/m². După tratamentul intratecal au fost raportate leucencefalopatie necrotizantă, deprimarea măduvei osoase, mielopatie care a condus la para- sau cvadriplegie, paralizie și alte neurotoxicități izolate. Tulburări oculare Orbire. Tulburări gastrointestinale Greață, vărsături. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Cefalee, febră și/sau alte simptome de arahnoidită Reacțiile adverse determinate de tratamentul cu citarabină în doze mari, altele decât observate în cazul dozelor convenționale, includ: Infecții și infestări Sepsis, apces hepatic Toxicitate hematologică: Se manifestă ca pancitopenie profundă, care poate dura 15-25 de zile împreună cu aplazie a măduvei spinării mai severă decât observată la doze convenționale. Tulburări ale sistemului nervos După tratamentul cu doze mari de citarabină, la 8-37% dintre pacienți au fost observate simptome de influență cerebrală sau cerebeloasă, precum modificări de personalitate și ale stării de alertă, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus, cefalee, confuzie, somnolență, amețeli, comă, convulsii, neuropatii motorii și senzoriale. Incidența la vârstnici (>55 ani) poate fi chiar mai mare. Alți factori predispozanți sunt afectare a funcției hepatice și renale, tratamente anterioare la nivelul SNC (de exemplu radioterapie) și abuz de alcool etilic. Tulburările SNC sunt în cele mai multe cazuri reversibile. Riscul de toxicitate la nivelul SNC crește dacă tratamentul cu citarabină este administrat intravenos în doze mari și în asociere cu alte tratamente toxice pentru SNC, precum radioterapia sau medicamente citotoxice în doze mari. Toxicitate corneană şi conjunctivală: Au fost descrise leziuni reversibile la nivelul corneei şi conjunctivită hemoragică. Aceste fenomene pot fi prevenite sau diminuate în intesitate prin instilarea unor picături oculare cu corticosteroizi. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Pot să apară semnele clinice ale edemului pulmonar/SDRA, în special la tratamenul în doze mari. Reacţia este cauzată, probabil, de o lezare a capilarelor alveolare. Este dificil de făcut o evaluare a frecvenţelor (declarate ca 10-26% în diverse publicaţii), întrucât, de regulă, pacienţii sunt în stadiul de recidivă, iar în acest caz alţi factori pot contribui la această reacţie. La pacienți tratați cu doze intermediare experimentale de citarabină (1g/m2) cu și fără alți agenți chimioterapeutici (meta-AMSA, daunorubicină, VP-16), s-a raportat o pneumonită interstițială difuză fără cauză clară care poate fi asociată cu citarabina. A fost raportat un sindrom de detresă respiratorie bruscă, care progresează rapid la edem pulmonar și o cardiomegalie radiografică pronunțată, după o terapie cu doze mari experimentale cu citarabină administrată pentru tratamentul leucemiei recidive; s-a raportat și deces. Tulburări gastrointestinale: 9 Necroză gastrointestinală, colită necrozantă, ulcerații gastrointestinale (incluzând pneumatoza cistoidă intestinală care duce la peritonită). Pot apărea reacţii mai severe, în plus faţă de simptomele frecvente, mai ales în cazul tratamentului cu doze mari de citarabină. Au fost raportate perforaţie intestinală sau necroză cu ileus şi peritonită. Tulburări hepatobiliare: Abcesele hepatice, hepatomegalia, sindromul Budd-Chiari (tromboză venoasă hepatică) şi pancreatita au fost observate după tratamentul cu doze mari. Afecțiuni cutanate și la nivelul țesutului subcutanat: Erupție cutanată tranzitorie care determină descuamare, alopecie. Altele: Ca urmare a tratamentului cu citarabină, au fost raportate cardiomiopatia şi rabdomioliza. A fost raporat un caz de anafilaxie care a avut ca rezultat stop cardiorespirator acut care a necesitat resuscitare. Această reacţie a apărut imediat după administrarea intravenoasă a citarabinei. Reacţiile adverse gastrointestinale sunt reduse dacă citarabina se administrează sub formă de perfuzie. Se recomandă administrarea locală a glucocorticoizilor ca profilaxie a conjuctivitei hemoragice. Amenoree și azoospermie (vezi pct. 4.6). Infecțiile virale, bacteriene, fungice, parazite sau saprofite în orice locație în organism pot fi asociate cu utilizarea citarabinei în monoterapie sau în asociere cu alte imunosupresoare în doze care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecții pot fi ușoare, dar și severe sau uneori letale. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există antidot specific pentru supradozajul cu citarabină. Întreruperea tratamentului, urmată de tratamentul deprimării medulare consecutive, incluzând transfuzie de sânge integral sau transfuzie de masă trombocitară şi antibiotice, după cum este necesar. Administrarea a douăsprezece doze de 4,5 g/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la interval de 12 ore, induce toxicitate la nivelul sistemului nervos central, ireversibilă şi letală. În cazul supradozei intratecale: lichidul trebuie înlocuit imediat cu soluție salină izotonică. Citarabina poate fi eliminată prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, antimetaboliți,analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC01. 10 Mecanism de acțiune Citarabina, un analog nucleozidic al pirimidinei, este o substanţă antineoplazică care inhibă sinteza acidului dezoxiribonucleic, în special în faza S a ciclului celular. Are de asemenea, proprietăţi antivirale şi imunosupresoare. Studiile detaliate privind mecanismul de citotoxicitate efectuate in vitro sugerează faptul că acţiunea principală a citarabinei este reprezentată de inhibarea sintezei deoxicitidinei prin intermediul metabolitului său trifosfat activ, arabinofuranozil citozin trifosfat ARA- CTP, deşi inhibarea citidilat kinazei şi încorporarea compusului în acizii nucleici poate avea, de asemenea, un rol în acţiunea sa citostatică şi citocidă. Schemele de tratament cu doze mari de citarabină pot să depăşească rezistenţa celulelor leucemice care nu mai răspund la doze convenţionale. Mai multe mecanisme par a fi implicate în această rezistenţă: - - intracelulară de ARA-CTP şi procentul de celule în fază S. Creşterea cantităţii de substrat Creşterea cantităţii intracelulare de ARA-CTP, deoarece există o corelaţie pozitivă între retenţia 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Admnistrare intravenoasă Biotransformare Citarabina este dezaminată la arabinofuranozil uracil la nivel hepatic şi renal. Se presupune că citarabina este metabolizată rapid, în principal de către ficat şi, posibil, de către rinichi. Eliminare După administrarea intravenoasă la om, doar 5,8% din doza administrată este eliminată nemodificată în urină în decurs de 12-24 de ore, iar 90% din doză este excretată sub formă de substanţă dezaminată inactivă, arabinofuranozil uracil (ARA-U). După administrarea intravenoasă de doze unice mari, concentraţiile plasmatice scad până la valori nemăsurabile în decurs de 15 minute, la majoritatea pacienţilor. Unii pacienţi prezintă concentraţii nemăsurabile de medicament în sângele circulant chiar şi la 5 minute după injectare. Timpul de înjumătăţire plasmatică a medicamentului este de 10 minute. După administrarea de citarabină în doze mari se ating concentraţii plasmatice maxime de până la 200 de ori mai mari decât cele observate în schemele de tratament cu doze convenţionale. Concentraţia plasmatică maximă a metabolitului inactiv, ARA-U, în cazul utilizării schemelor de tratament cu doze mari, se observă după numai 15 minute. Clearance-ul renal este mai lent în cazul administrării de citarabină în doze mari comparativ cu utilizarea dozelor convenţionale de citarabină. Concentraţiile atinse în lichidul cefalorahidian (LCR), după administrarea de doze de citarabină de 1-3 g/m2 în perfuzie intravenoasă, sunt în jur de 100-300 nanograme/ml. Administrare subcutanată Absorbție Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 20-60 de minute după administrarea subcutanată. La doze comparabile, acestea sunt semnificativ mai mici decât concentraţiile plasmatice obţinute după administrarea intravenoasă. Administrare intratecală Absorbție Citarabina trebuie administrată intratecal ca profilaxie și în tratamentul leucemiei SNC, deoarece citarabina administrată pe cale intravenoasă traversează în mod limitat bariera hemato-encefalică. Administrarea intratecală a citarabinei are ca rezultat concentrații plasmatice foarte scăzute. 5.3 Date preclinice de siguranţă Citarabina este embriotoxică și teratogenă la rozătoare, dacă este administrată în timpul perioadei de organogeneză și în doze relevante din punct de vedere clinic. S-a raportat că citarabina determină toxicitate în procesul de dezvoltare, inclusiv leziuni la nivelul creierului aflat în dezvoltare, atunci când este administrat în perioada peri- și postnatală. Nu au fost efectuate studii formale de fertilitate, 11 deși au fost observate anomalii ale capului spermatozoizilor ca urmare a tratamentului cu citarabină la șoarece. Citarabina este mutagenă și clastogenă, producând transformări maligne in vitro în celulele murine. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Soluţiile care conţin citarabină sunt incompatibile cu diverse medicamente, de exemplu carbenicilină sodică, cefalotină sodică, sulfat de gentamicină, heparină sodică, hidrocortizon succinat sodic, insulină normală, metil-prednisolon succinat, 5-fluorouracil, nafcilină sodică, oxacilină sodică, penicilina G sodică (benzilpenicilină), metotrexat și prednisolon succinat. Cu toate acestea, incompatibilitatea depinde de mai mulţi factori (de exemplu, concentraţia medicamentului, solvenţii specifici utilizaţi, pH-ul rezultat, temperatura). Pentru informaţii specifice privind compatibilitatea, trebuie consultate referinţele de specialitate. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de prima deschidere a flaconului: 3 ani Perioada de valabilitate după deschiderea flaconului: Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru concentrații de 0,04 mg/ml, 0,1 mg/ml, 1,0 mg/ml și 4,0 mg/ml. Medicamentul este stabil timp de 8 zile la o temperatură mai mică de 25 ° C. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C. A nu se păstra la frigder sau congela. Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 2 ml: flacon din sticlă incoloră cu dop din cauciuc butilic și capsă detaşabilă din aluminiu cu sigiliu de culoare albastră. 5 ml: flacon din sticlă incoloră cu dop din cauciuc butilic și capsă detaşabilă din aluminiu cu sigiliu de culoare roşie. Flaconul din sticlă este acoperit cu o folie de protecție cu bază non-PVC. Mărimi de ambalaj: 2 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 25 flacoane 12 5 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 25 flacoane Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminare și ale precauții de utilizare Numai pentru o singură administrare. Orice soluție rămasă nefolosită trebuie eliminată. Citarabină Accord este destinat pentru administrarea intravenoasă, intramusculară, subcutanată sau intratecală. Soluţia diluată trebuie să fie limpede, incoloră, lipsită de particule vizibile. Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru a detecta prezența particulelor și a decolorării, înainte de administrare, ori de câte ori soluția și ambalajul permit acest lucru. Dacă soluția are altă culoare sau conține particule vizibile, trebuie eliminată. Citarabină Accord poate fi diluat cu soluții sterile de apă pentru preparate injectabile, soluție injectabilă de glucoză 5%, sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. În cazul contactului cu pielea, zona afectată trebuie spălată cu cantități mari de apă apoi spălată bine cu apă și săpun. Dacă soluția intră în ochi, clătiți foarte atent cu cantități mari de apă, după care trebuie consultat imediat un medic oftalmolog. Femeile gravide din personalul medical nu trebuie să lucreze cu acest medicament. Reguli privind manipularea substanțelor citotoxice Administrare Se administrează numai de către sau sub supravegherea directă a unui medic calificat, cu experienţă în utilizarea chimioterapicelor citotoxice. Preparare (reguli) 1. Medicamentele chimioterapeutice trebuie pregătite pentru a fi administrate numai de către specialişti instruiţi în utilizarea în siguranţă a medicamentului. 2. Operaţiunile cum sunt diluarea şi transferul în seringi trebuie să se desfăşoare numai în zona desemnată. Personalul care efectuează aceste proceduri trebuie protejat în mod corespunzător cu îmbrăcăminte, mănuşi şi protecţie pentru ochi. Angajatele gravide sunt sfătuite să nu manevreze medicamente chimioterapeutice. 3. 4. Contaminare a) În cazul contactului cu pielea sau ochii, zona afectată trebuie spălată cu cantități mari de apă sau soluție salină normală. O cremă emolientă poate fi utilizată pentru a trata usturimea tranzitorie a pielii. Trebuie să discutați cu un medic dacă ochii sunt afectați. b) vărsată cu un burete ținut la îndemână în acest scop. Clătiți zona de două ori cu apă. Puneți toate soluțiile și bureții într-o pungă de plastic și sigilați-o. În cazul în care se produc scurgeri, operatorii trebuie să folosească mănuși și să adune soluția Eliminare Pentru distrugere, utilizați un sac pentru deșeuri citotoxice de risc înalt și incinerați la 1100°C. În cazul în care se produc scurgeri, restricționați accesul în zona afectată; este necesar un echipament de protecție adecvat, inclusiv mănuși și ochelari de protecție. Limitați răspândirea soluției și curățați zona cu hârtie/material asborbant. Scurgerile pot fi de asemenea neutralizate cu soluție de hipoclorit 5%. Zona afectată trebuie spălată cu cantități mari de apă. Puneți materialul contaminat într-un sac impermeabil pentru deșeuri citotoxice și incinerați la 1100ºC. 13 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15259/2023/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2023 14