AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15216/2023/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Fludarabină Accord 25 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine fosfat de fludarabină 25 mg. Fiecare flacon de 2 ml conţine fosfat de fludarabină 50 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare mililitru conține sodiu <1 mmol. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă. Soluţie limpede, incoloră sau aproape incoloră până la slab galben-brun, lipsită de particule. pH: 6,0-7,1. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) cu celule B la pacienţii adulți cu rezerve suficiente de măduvă osoasă. Ca tratament de primă linie, Fludarabină Accord trebuie administrată doar pacienţilor adulți în stadii avansate ale bolii, Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai I/II (Stadiul A/B Binet), când pacientul prezintă simptomele asociate bolii sau semne de progresie a bolii. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de 25 mg fosfat de fludarabină/m2 suprafață corporală, zilnic, administrată intravenos timp de 5 zile consecutive, la interval de 28 de zile (vezi, de asemenea, pct. 6.6). Doza necesară de soluţie reconstituită (calculată în funcţie de suprafaţa corporală a pacientului) va fi extrasă în seringă. Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această cantitate trebuie diluată în 10 ml de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 %. Alternativ, doza necesară poate fi extrasă în seringă și diluată cu 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi perfuzată pe o perioadă de aproximativ 30 de minute. Durata tratamentului depinde de eficacitatea tratamentului şi de tolerabilitatea la medicament. 1 La pacienţii cu LLC, Fludarabină Accord trebuie administrat până la obţinerea celui mai bun răspuns terapeutic (remisiune completă sau parţială, de obicei 6 cicluri) şi apoi administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu funcţia renală afectată, doza trebuie ajustată. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 30 şi 70 ml/minutut, doza trebuie redusă cu până la 50% şi trebuie utilizată monitorizarea hematologică atentă pentru evaluarea toxicităţii (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Fludarabină Accord este contraindicat, dacă clearance-ul creatininei este sub 30 ml/minutut (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Fludarabină Accord la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La această grupă de pacienţi, Fludarabină Accord trebuie administrat cu precauţie (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Fludarabină Accord la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Prin urmare, Fludarabină Accord nu este recomandat pentru utilizare la copii. Vârstnici Deoarece datele cu privire la utilizarea Fludarabină Accord la persoanele vârstnice (peste 75 de ani) sunt limitate, este necesară precauţie în cazul administrării Fludarabină Accord acestor pacienţi. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani trebuie determinat clearance-ul creatininei (vezi „Pacienţi cu insuficienţă renală” şi pct. 4.4). Mod de administrare Fludarabină Accord trebuie administrat sub supravegherea unui medic specialist, cu experienţă în utilizarea terapiei antineoplazice. Se recomandă ferm ca Fludarabină Accord să fie administrat strict intravenos. Nu au fost raportate cazuri în care administrarea paravenoasă de Fludarabină Accord a condus către reacții adverse locale severe. Cu toate acestea, trebuie să fie evitată administrarea paravenoasă neintenționată. Precauții ce trebuie luate înainte de manipularea medicamentului Pentru instrucţiuni privind manipularea și reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii - - - - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Insuficienţă renală cu clearance al creatininei < 30 ml/minutut; Anemie hemolitică decompensată; Alăptare. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Mielosupresia 2 La pacienţii trataţi cu Fludarabină Accord a fost raportată supresia severă a măduvei osoase, în special anemie, trombocitopenie şi neutropenie. Într-un studiu de fază I, cu administrare intravenoasă, efectuat la pacienţi adulţi cu tumori solide, timpul median de înregistrare a celor mai scăzute valori a fost de 13 zile (interval cuprins între 3 şi 25 zile) pentru granulocite şi de 16 zile (interval cuprins între 2 şi 32 zile) pentru trombocite. Majoritatea pacienţilor prezentau afectare hematologică la momentul iniţial fie ca rezultat al bolii de bază, fie din cauza terapiei mielosupresive anterioare. Poate fi observată o mielosupresie cumulată. Deşi mielosupresia indusă de chimioterapie este deseori reversibilă, administrarea fosfatului de fludarabină necesită o monitorizare hematologică atentă. Fosfatul de fludarabină este un medicament antineoplazic puternic, cu posibile reacţii adverse toxice semnificative. Pacienţii trataţi trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor de toxicitate hematologică şi non-hematologică. Se recomandă efectuarea periodică a hemoleucogramei pentru a detecta instalarea anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei. La pacienţii adulţi, au fost raportate mai multe cazuri de hipoplazie sau aplazie medulară pentru toate cele trei linii celulare, care duc la pancitopenie, uneori cauzatoare de deces. Durata citopeniei semnificative clinic în cazurile raportate a variat de la aproximativ 2 luni până la aproximativ 1 an. Aceste episoade au apărut atât la pacienţi trataţi, cât şi la cei netrataţi anterior. Similar altor medicamente citotoxice, este necesară precauţie la administrarea fosfatului de fludarabină, atunci când este avută în vedere recoltarea de probe suplimentare de celule stem hematopoietice. Tulburări autoimune Indiferent de existenţa oricăror antecedente de procese autoimune anterioare sau de statusul testului Coombs, în timpul sau după tratamentul cu fludarabină au fost raportate fenomene autoimune ameninţătoare de viaţă şi, uneori, letale (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor la care apare anemia hemolitică dezvoltă recurenţa procesului hemolitic după reluarea tratamentului cu fludarabină. Pacienţii trataţi cu fludarabină trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor de hemoliză. În cazul apariţiei hemolizei se recomandă întreruperea tratamentului cu fludarabină. Cele mai frecvente măsuri terapeutice pentru anemia hemolitică autoimună sunt transfuziile de sânge (iradiat, vezi mai jos) şi administrarea de corticosteroizi. Insuficiență hepatică Fosfatul de fludarabină trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică, din cauza riscului de toxicitate hepatică. Fosfatul de fludarabină trebuie administrat doar dacă beneficiul prevăzut depăşeşte orice potenţial risc. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru semne de toxicitate crescută, iar dozele trebuie modificate sau tratamentul întrerupt, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). Neurotoxicitatea Efectul administrării cronice a fludarabinei asupra sistemului nervos central nu este cunoscut. Cu toate acestea, în unele studii, pacienţii au tolerat dozele recomandate, administrate intravenos, pentru perioade relativ lungi de tratament (timp de până la 26 de cure de tratament). Pacienţii trebuie monitorizați cu atenţie pentru apariţia semnelor de reacţii neurologice. Atunci când a fost utilizat în doze mari, în cadrul studiilor de stabilire a dozei, efectuate la pacienţii cu leucemie acută, fludarabina, administrată intravenos, a fost asociată cu efecte neurologice severe, inclusiv cecitate, comă şi deces. Simptomele au apărut după 21 până la 60 de zile de la ultima administrare. Această toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central a apărut la 36% din pacienţii trataţi cu doze administrate intravenos de aproximativ patru ori mai mari (96 mg/m2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza recomandată. La pacienţii trataţi cu doze în intervalul recomandat pentru tratamentul 3 LLC, toxicitatea severă la nivelul sistemului nervos central a apărut rar (comă, convulsii şi agitaţie) sau mai puţin frecvent (confuzie) (vezi pct. 4.8). În experienţa după punerea pe piaţă, s-a raportat că neurotoxicitatea a apărut mai devreme sau mai târziu decât în studiile clinice. Administrarea de Fludarabină Accord poate fi asociată cu apariția leucoencefalopatiei (LE), leucoencefalopatiei acute toxice (LAT) sau sindromului de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Acestea pot să apară: • • la administrarea dozelor recomandate; atunci când Fludarabină Accord este administrat ulterior sau concomitent cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu apariția LE, LAT și SLPR, sau atunci când Fludarabină Accord este administrat pacienților care prezintă factori de risc, cum ar fi iradiere la nivelul capului sau totală a corpului, transplant de celule hematopoietice, boală grefă-contra-gazdă, insuficiență renală sau encefalopatie hepatică; la administrarea unor doze mai mari decât cele recomandate. • • Simptome ale LE, LAT sau SLPR pot include durere de cap, greață și vărsături, convulsii, tulburări de vedere cum ar fi cecitate, modificări ale activității senzorial-perceptivă și deficite neurologice focale. Alte efecte suplimentare pot include nevrită optică și papilită, confuzie, stare de somnolență, agitație, parapareză/cvadripareză, spasticitate musculară și incontinență urinară. LE/LAT și SLPR pot fi ireversibile, pune viața în pericol sau letale. Oricând se supectează apariția LE, LAT sau SLPR, tratamentul cu Fludarabină Accord trebuie oprit. Pacienții trebuie monitorizați și trebuie efectuate investigații imagistice cerebrale, de preferat prin intermediul RMN. În cazul în care diagnosticul este confirmat, tratamentul cu Fludarabină Accord trebuie întrerupt definitiv. Sindromul de liză tumorală Apariţia sindromului de liză tumorală a fost raportată la pacienţii cu LLC şi încărcătură tumorală mare. Deoarece fludarabina poate induce un răspuns terapeutic chiar din prima săptămână de tratament, trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu risc de apariţie al acestei complicaţii, iar spitalizarea poate fi recomandată acestor pacienți în timpul primei cure de tratament. Boala grefă-contra-gazdă asociată transfuziei La pacienţii trataţi cu fludarabină, după transfuzia de sânge neiradiat a fost observată boala grefă-contra- gazdă asociată transfuziei (reacţie a limfocitelor imunocompetente transfuzate gazdei). Letalitatea, ca urmare a acestei boli, a fost raportată cu o frecvenţă crescută. De aceea, pentru a reduce la minimum riscul unei boli grefă-contra-gazdă asociată transfuziei, pacienţilor care necesită transfuzii de sânge şi care sunt trataţi sau au fost trataţi cu fludarabină, trebuie să li se administreze numai sânge iradiat. Neoplasm cutanat La unii pacienţi, în timpul sau după tratamentul cu fludarabină, a fost raportată agravarea sau recidivarea leziunilor neoplazice cutanate preexistente, precum şi debutul unor neoplasme cutanate noi. Stare generală alterată La pacienţii cu stare generală alterată, fludarabina trebuie administrată cu precauţie şi după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu. Aceasta este valabilă, în special, în cazul pacienţilor cu insuficienţă severă a măduvei hematopoietice (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie), imunodeficienţă sau cu antecedente de infecţii oportuniste. 4 Insuficienţă renală Clearance-ul total al principalului metabolit plasmatic, 2F-ara-A, este corelat cu clearance-ul creatininei, ceea ce evidenţiază importanţa căii renale de excreţie pentru eliminarea compusului. La pacienţii cu funcţie renală redusă s-a demonstrat creşterea expunerii totale (ASC pentru 2F-ara-A). Sunt disponibile date clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei sub 70 ml/minut). Fludarabină Accord trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 70 ml/minut) doza trebuie redusă cu până la 50%, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fludarabină este contraindicat în cazul în care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/minut (vezi pct. 4.3). Vârstnici Deoarece există date limitate referitoare la utilizarea Fludarabină Accord la pacienţii vârstnici (>75 ani), este necesară precauţie în cazul administrării Fludarabină Accord acestor pacienţi (vezi, de asemenea, pct. 4.2). La pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, trebuie determinat clearence-ul creatininei înaintea începerii tratamentului, vezi „Insuficienţă renală” şi pct. 4.2. Sarcina Fludaranină Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict necesar (de exemplu într- o situaţie care pune viaţa în pericol, nu este disponibilă o alternativă de tratament mai sigură, care să nu compromită beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Poate fi dăunător pentru făt (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Medicii prescriptori pot lua în considerare tratamentul cu Fludarabină Accord numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt. Femeile trebuie să evite sarcina în timpul tratamentului cu Fludarabină Accord. Femeile cu potenţial fertil trebuie informate despre riscul posibil pentru făt. Contracepţia Femeile cu potenţial fertil sau bărbaţii fertili trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după încetarea acestuia (vezi pct. 4.6). Vaccinarea În timpul şi după tratamentul cu Fludarabină Accord trebuie evitată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii. Opţiuni de reluare a tratamentului după tratamentul iniţial cu Fludarabină Accord La pacienţii care nu răspund la Fludarabină Accord, trebuie evitată trecerea de la tratamentul iniţial cu Fludarabină Accord la clorambucil, deoarece majoritatea pacienţilor rezistenţi la Fludarabină Accord s- au dovedit a fi rezistenţi şi la clorambucil. Excipienţi Fiecare flacon de Fludarabină Accord 25 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine sodiu, mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 5 În timpul unui studiu clinic în cadrul căruia s-a administrat fludarabină în asociere cu pentostatin (deoxicoformicin) în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) refractare, s-a observat o incidenţă crescută a toxicităţii pulmonare letale. De aceea, nu se recomandă asocierea fludarabinei cu pentostatin. Dipiridamolul şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot scădea eficacitatea terapeutică a fosfatului de fludarabină. Studiile clinice şi experimentale in vitro au arătat, pe durata utilizării fludarabinei în combinaţie cu citarabina, creşterea concentraţiei plasmatice maxime şi a expunerii intracelulare pentru Ara-CTP (metabolitul activ al citarabinei) în celulele leucemice. Concentraţiile plasmatice ale Ara-C şi rata de eliminare a Ara-CTP nu au fost modificate. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate în legătură cu pericolulul potenţial asupra fătului. Atât bărbaţii activi din punct de vedere sexual, cât şi femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul şi până la cel puţin 6 luni după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sarcina Datele preclinice obţinute din studiile efectuate la şobolani au demonstrat transferul fludarabinei şi/sau al metaboliţilor săi prin placentă. Rezultatele studiilor privind toxicitatea embrionară după administrarea intravenoasă de doze terapeutice la şobolan şi iepure au indicat un potenţial embrionar letal şi teratogen (vezi pct. 5.3). Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea fludarabinei în primul trimestru de sarcină. Fludarabina nu trebuie utilizată pe durata sarcinii, decât dacă este absolut necesar (de exemplu în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur fără a compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este potenţial nociv fătului. Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei, numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra fătului. Alăptarea Nu se ştie dacă medicamentul sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Totuşi, studiile preclinice au demonstrat că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii trec din sângele matern în lapte. Din cauza riscului potenţial de reacţii adverse grave asociate fludarabinei la copiii alăptaţi la sân, Fludarabină Accord este contraindicată mamelor care alăptează (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Fludarabina poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece au fost observate oboseală, stare de slăbiciune, tulburări vizuale, confuzie, agitaţie și convulsii. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță 6 Pe baza experienţei în utilizarea fludarabinei, cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie), infecţii, inclusiv pneumonie, tuse, febră, astenie fizică, stare de slăbiciune, greaţă, vărsături şi diaree. Alte reacţii adverse frecvent raportate includ frisoane, edeme, stare generală de rău, neuropatie periferică, tulburări de vedere, anorexie, mucozită, stomatită şi erupţii cutanate tranzitorii. La pacienţii trataţi cu fludarabină au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost raportate cazuri de deces, ca urmare a reacţiilor adverse severe. Lista tabelară a reacțiilor adverse Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală cu fludarabină. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa de după punerea pe piaţă. Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 până la <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 până la <1/100 Rare ≥1/10000 până la <1/1000 Frecvenţă necunoscută Afecţiuni limfoproliferative (asociate VEB) Infecţii / infecţii oportuniste (cum sunt reactivarea virusurilor latente, de exemplu leucoencefalopatia multifocală progresivă, virusul Herpes zoster, virusul Epstein-Barr), pneumonie Clasificare MedDRA pe aparate sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Sindrom mielodisplazic şi leucemie mieloidă acută (asociate tratamentului anterior, concomitent sau ulterior cu substanţe alchilante, inhibitori de topoizomerază sau radioterapiei) Mielosupresie 7 Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie, anemie, trombocitopenie Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 până la <1/10 Clasificare MedDRA pe aparate sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie periferică Mai puţin frecvente ≥1/1000 până la <1/100 Tulburări autoimune (incluzând anemie hemolitică autoimună, sindrom Evan, purpură trombocitopenică, hemofilie dobândită, pemfigus) Sindrom de liză tumorală (incluzând insuficienţă renală, acidoză metabolică, hiperpotasemie, hipocalcemie, hiperuricemie, hematurie, cristalurie cu uraţi, hiperfosfatemie) Confuzie Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Tulburări de vedere Toxicitate pulmonară (incluzând fibroză pulmonară, pneumonită, dispnee) 8 Rare ≥1/10000 până la <1/1000 Frecvenţă necunoscută Comă, convulsii, agitație Hemoragie cerebrală, leucoencefalopatie (vezi pct. 4.4), leucoencefalopatie acută toxică (vezi pct. 4.4), sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) (vezi pct. 4.4) Cecitate, nevrită optică, neuropatie optică Insuficienţă cardiacă, aritmii Hemoragie pulmonară Clasificare MedDRA pe aparate sisteme şi organe Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare ≥1/10000 până la <1/1000 Frecvenţă necunoscută Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 până la <1/10 Vărsături, diaree, greaţă Stomatită Mai puţin frecvente ≥1/1000 până la <1/100 Hemoragii gastro-intestinale, valori serice anormale ale enzimelor pancreatice Valori serice anormale ale enzimelor hepatice Erupţii cutanate tranzitorii Cancer cutanat, necroliză epidermică toxică (de tip Lyell), Sindrom Stevens-Johnson Febră, fatigabilitate, stare de slăbiciune Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edeme, mucozită, frisoane, stare generală de rău Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în considerare. Termenii pentru descrierea reacțiilor adverse au la bază versiunea 16.1 a MedDRA. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Utilizarea de doze mari de fludarabină a fost asociată cu leucoencefalopatie, leucoencefalopatie acută toxică sau sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Simptomele pot include durere de cap, greață și vărsături, convulsii, tulburări de vedere cum ar fi cecitate, modificări ale activității senzorial-perceptivă și deficite neurologice focale. Alte efecte suplimentare pot include nevrită optică și papilită, confuzie, stare de somnolență, agitație, parapareză/cvadripareză, spasticitate musculară și incontinență urinară, toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului nervos central, caracterizată prin orbire cu debut tardiv, comă şi deces. De asemenea, utilizarea de doze mari este asociată cu trombocitopenie şi neutropenie severă, determinate de mielosupresie. Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu fludarabină. Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi administrarea terapiei de susţinere a funcţiilor vitale. 9 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB05. Mecanism de acțiune Fludarabină Accord 25 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotid fluorinat solubil în apă al antiviralului vidarabină, 9-β-D- arabinofuranoziladenină (ara-A) care este relativ rezistent la deaminarea de către adenozin-deaminază. Fosfatul de fludarabină este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece în celule, unde este fosforilat la trifosfatul activ, 2F-ara-ATP, de către deoxicitidinkinază. S-a dovedit că acest metabolit inhibă sinteza ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN-polimerazei α/δ şi ε, ADN primazei şi ADN ligazei. În plus, fludarabina inhibă parţial ARN polimeraza II şi, în consecinţă, reduce sinteza proteică. Deşi unele aspecte ale mecanismului de acţiune al 2F-ara-ATP nu sunt încă elucidate, se presupune că efectele asupra ADN, ARN şi asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea creşterii celulare, factorul dominant fiind inhibarea sintezei ADN. În plus, studiile in vitro au arătat că expunerea limfocitelor LLC la 2F-ara-A duce la fragmentarea extinsă a ADN şi la moarte celulară, caracteristice apoptozei. Eficacitate clinică și siguranță Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu celule B, netratată anterior, s-au comparat fludarabina şi clorambucilul (40 mg/m2 timp de 4 săptămâni) la 195 pacienţi, respectiv 199 pacienţi, obţinându-se rate de răspuns global şi rate de răspuns complet statistic semnificativ mai mari după tratamentul de primă linie, pentru fludarabină comparativ cu clorambucil (61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%); s-au obţinut o durată de răspuns la tratament (19 luni versus 12,2 luni) şi un timp până la progresia bolii (17 luni versus 13,2 luni) semnificativ statistic mai lungi la pacienţii trataţi cu fludarabină. Media de supravieţuire la cele două grupuri a fost de 56,1 luni pentru fludarabină şi de 55,1 luni pentru clorambucil, iar statusul de performanţă nu a prezentat diferenţe semnificative. Procentul de pacienţi care au manifestat toxicitate a fost comparabil (89,7% pentru fludarabină şi 89,9% pentru clorambucil). Deşi nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în cazul toxicităţilor hematologice între cele două grupuri de tratament, o proporţie semnificativ mai mare din pacienţii trataţi cu fludarabină au prezentat efecte toxice asupra leucocitelor (p=0,0054) şi asupra limfocitelor (p=0,0240), faţă de cei trataţi cu clorambucil. Proporţia de pacienţi care au prezentat greaţă, vomă şi diaree a fost semnificativ mai mică în cazul fludarabinei decât în cazul clorambucilului (p< 0,0001, p<0,0001, respectiv, p<0,0489). De asemenea, efectele hepatotoxice au fost raportate într-o proporţie semnificativ mai mică în grupul de tratament cu fludarabină (p=0,0487) decât în grupul de tratament cu clorambucil. Pacienţii care au răspuns iniţial la fludarabină, au şansa de a răspunde din nou la monoterapia cu fludarabină. Un studiu clinic randomizat, care a comparat fludarabina cu asocierea ciclofosfamidă, adriamicină şi prednisolon (CAP), efectuat la 208 pacienţi cu LLC stadiul Binet B sau C, a arătat următoarele rezultate la un subgrup de 103 pacienţi trataţi anterior: ratele de răspuns global şi ratele de răspuns complet au fost mai mari în cazul fludarabinei comparativ cu CAP (45% comparativ cu 26% , respectiv, 13% comparativ cu 6%); durata de răspuns şi supravieţuirea totală au fost similare pentru fludarabină şi CAP. Pe perioada celor 6 luni de tratament, numărul de decese înregistrate a fost de 9 în cazul fludarabinei şi de 4 în cazul CAP. 10 Analizele ulterioare, care au utilizat datele din primele 6 luni după începerea tratamentului, au arătat o diferenţă între curbele de supravieţuire în cazul administrării de fludarabină şi CAP, în favoarea CAP în cadrul subgrupului de pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet C trataţi anterior. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica plasmatică şi urinară a fludarabinei (2-F-ara-A) Farmacocinetica fludarabinei (2F-ara-A) a fost evaluată după administrarea intravenoasă prin injectare rapidă în bolus şi în perfuzie de scurtă durată, precum şi după perfuzie continuă şi administrarea orală a fosfatului de fludarabină (fludarabină, 2F-ara-AMP). Nu a fost stabilită o corelaţie clară între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului la pacienţii cu neoplasm. Cu toate acestea, apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că citotoxicitatea fosfatului de fludarabină inhibă hematopoieza în mod dependent de doză. Distribuţie şi metabolizare 2F-ara-AMP este un pro-medicament hidrosolubil al fludarabinei (2F-ara-A), care este defosforilat rapid şi cantitativ în organismul uman, la nucleozidul fludarabinei (2F-ara-A). Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care reprezintă metabolitul principal la câine, a fost observat la om numai în proporţie mică. După perfuzia cu durata de 30 minute a unei doze unice de 2F-ara-AMP de 25 mg/m2 la pacienţii cu LLC, 2F-ara-A a atins o valoare medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 3,5–3,7 μM la sfârşitul perfuziei. Concentraţiile corespunzătoare ale 2F-ara-A după a cincea doză au arătat o acumulare moderată, cu o valoare medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 4,4–4,8 μM la sfârşitul perfuziei. În timpul unei scheme de tratament cu durata de 5 zile, concentraţia plasmatică minimă a 2F-ara-A a crescut de aproximativ 2 ori. Acumularea 2F-ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă. Concentraţiile plasmatice postmaximale au scăzut în trei faze de dispunere, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 20 de ore. O comparaţie între studii a farmacocineticii 2F-ara-A a indicat un clearance (CL) plasmatic total mediu de 79 ± 40 ml/minut şi m2 (2,2 ± 1,2 ml/minut şi kg) şi un volum mediu de distribuţie (VSS) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Datele au arătat o variabilitate interindividuală crescută. După administrarea intravenoasă şi orală a fosfatului de fludarabină, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A şi ariile de sub curbele concentraţie plasmatică în funcţie de timp au crescut liniar cu doza, în timp ce timpii de înjumătăţire, clearance-ul plasmatic şi volumele de distribuţie au rămas constante, independent de doză, indicând un comportament liniar cu doza. Eliminare Eliminarea 2F-ara-A se face, în principal, prin excreţie renală. 40-60% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină. Studiile efectuate la animale de laborator cu 3H-2F-ara-AMP privind echilibrul de masă au arătat o recuperare completă în urină a substanţelor marcate radioactiv. Grupe speciale de pacienţi Persoanele cu insuficienţă renală au prezentat o reducere a clearance-ului total al substanţei din organism, ceea ce indică necesitatea reducerii dozei. Studiile in vitro efectuate cu proteine plasmatice umane nu au indicat o tendinţă pronunţată de legare a 2F-ara-A de proteine. Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină 11 2F-ara-A este transportată activ în celulele leucemice, unde este refosforilată la compusul monofosfat şi, ulterior, la di- şi trifosfat. Compusul trifosfat 2F-ara-ATP este metabolitul intracelular principal şi singurul metabolit cunoscut a avea activitate citotoxică. Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice ale pacienţilor cu LLC au fost observate după un interval median de 4 ore şi au prezentat o variaţie considerabilă, cu o mediană a concentraţiei maxime de aproximativ 20 μM. Concentraţiile de 2F-ara-ATP din celulele leucemice au fost întotdeauna considerabil mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime ale 2F-ara-A, ceea ce indică o acumulare în zonele ţintă. Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a demonstrat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-ara-A (produsul dintre concentraţia 2F-ara-A şi durata de incubare) şi acumularea intracelulară a 2F-ara-ATP. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă a demonstrat valori mediane ale timpului de înjumătăţire de 15 şi 23 de ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate sistemică În studiile de toxicitate acută, dozele unice de fosfat de fludarabină au determinat simptome de intoxicaţie severă sau deces la doze de aproximativ de două ori mai mari decât cele terapeutice. Aşa cum era de aşteptat pentru un citotoxic, au fost afectate măduva hematopoietică, organele limfoide, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi testiculele. La pacienţi au fost observate reacţii adverse severe la doze apropiate de doza terapeutică recomandată (factor 3-4) şi au inclus neurotoxicitate severă, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.9). Studiile de toxicitate sistemică după administrarea repetată de fosfat de fludarabină au demonstrat, de asemenea, peste o doză prag, efectele anticipate asupra ţesuturilor cu proliferare rapidă. Severitatea manifestărilor morfologice a crescut cu doza şi cu durata administrării, iar modificările observate au fost considerate, în general, reversibile. În principiu, experienţa existentă din utilizarea terapeutică a fludarabinei indică un profil toxicologic comparabil la om, deşi la pacienţi au fost observate reacţii adverse suplimentare, cum este neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8). Embriotoxicitate Rezultatele studiilor de embriotoxicitate prin administrare intravenoasă la şobolan şi iepure au indicat un potenţial de letalitate embrionară şi teratogen al fosfatului de fludarabină, manifestat prin malformaţii scheletice, scăderea greutăţii fătului şi avort post-implantare. Având în vedere intervalul de siguranţă mic între dozele teratogene la animale şi doza terapeutică la om şi prin analogie cu alţi antimetaboliţi care se presupune că interferă cu procesul de diferenţiere, utilizarea terapeutică a fludarabinei se asociază cu un risc semnificativ de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6). Potenţial genotoxic, carcinogenitate S-a demonstrat că fosfatul de fludarabină produce modificări la nivelul ADN-ului într-un test de transfer al cromatidelor surori, induce aberaţii cromozomiale într-un test de citogenetică in vitro şi creşte frecvenţa de apariţie a micronucleilor într-un test in vivo asupra micronucleilor la şoarece, dar testele de mutaţie genică şi testul dominanţei letale la şoarece mascul au fost negative. Prin urmare, potenţialul mutagen a fost demonstrat la nivelul celulelor somatice, dar nu a putut fi demonstrat la nivelul celulelor germinale. Activitatea cunoscută a fosfatului de fludarabină la nivelul ADN-ului şi rezultatele testului de mutagenitate stau la baza suspicionării unui potenţial carcinogen al acestui medicament. Nu au fost efectuate studii la animale care să fi abordat direct problema carcinogenităţii, deoarece suspiciunea unui risc crescut de tumori secundare cauzate de tratamentul cu fludarabină poate fi verificată exclusiv prin date epidemiologice. Toleranţă locală 12 Conform rezultatelor obţinute din experimentele la animale, după administrarea intravenoasă a fosfatului de fludarabină nu este de aşteptat un efect iritativ local semnificativ la locul injectării. Chiar şi în cazul injectării incorecte, nu au fost observate iritaţii locale semnificative după administrarea paravenoasă, intraarterială şi intramusculară a unei soluţii apoase conţinând fosfat de fludarabină 7,5 mg/ml. Similaritatea naturii leziunilor observate la nivelul tractului gastro-intestinal după administrarea intravenoasă sau intragastrică în experimentele efectuate la animale, susţine ipoteza că enterita indusă de fosfatul de fludarabină este un efect sistemic. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Fosfat disodic dihidrat Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de deschiderea flaconului: 2 ani. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 0,2 mg/ml și 6,0 mg/ml după diluarea cu soluție de clorură de sodiu 0,9% și glucoză 5% soluție injectabilă timp de 7 zile la temperaturi între 2-8 °C și 5 zile la temperaturi între 20-25°C în pungi non-PVC și recipiente din sticlă. Din considerente microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare până la administrare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C - 8°C, decât dacă diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi de 2-8°C. A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon de 2 ml din sticlă, cu dop din cauciuc fluorotec și capac din Al, cu disc din PP. Flacoanele de 2 ml conțin 50 mg fosfat de fludarabină și sunt ambalate în cutii cu 1, 5 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercilaizate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare • Diluare Doza necesară (calculată în funcţie de suprafaţa corporală a pacientului) se extrage într-o seringă. 13 Pentru injectarea în bolus intravenos, se diluează suplimentar cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Alternativ, pentru perfuzie, doza necesară poate fi diluată în 100 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi perfuzată pe parcursul a aproximativ 30 minute. În studiile clinice, medicamentul a fost diluat în 100 ml sau 125 ml de soluţie de glucoză 5% sau clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). • Inspectare înainte de utilizare Soluţia diluată este limpede şi incoloră sau ușor maroniu-gălbuie. Trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi şi incolore sau aproape incoloră până la slab galben-brun, fără particule. Fludarabină Accord nu trebuie utilizat în cazul deteriorării flaconului. • Manipulare şi eliminare Fludarabină Accord nu trebuie manipulat de femeile gravide din personalul medical. Trebuie respectate procedurile de manipulare adecvată, conform cerinţelor locale pentru medicamentele citotoxice. Trebuie luate măsuri de precauţie la manipularea şi prepararea soluţiei Fludarabină Accord. Este recomandată utilizarea mănuşilor din latex şi a ochelarilor de protecţie, pentru a evita expunerea în caz de spargere a flaconului sau de altă scurgere accidentală. Dacă soluţia vine în contact cu pielea sau cu mucoasele, zona respectivă trebuie spălată bine cu apă şi săpun. În cazul contactului cu ochii, se clăteşte bine cu o cantitate abundentă de apă. Trebuie evitată expunerea prin inhalare. Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice medicament neutilizat, scurgere sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15216/2023/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023 14