AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12850/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Linezolid Accord 2 mg/ml soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine linezolid 2 mg. Fiecare pungă a 300 ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 600 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare 300 ml conţin, de asemenea, glucoză 13,7 g şi sodiu 114 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă. Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galben, practic fără particule vizibile, cu pH în intervalul 4,0-5,0 și osmolalitate în intervalul 270-330 mOsmol/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Pneumonie nosocomială Pneumonie dobândită în comunitate Linezolid Accord este indicat la adulţi pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate şi pneumoniei nosocomiale, când se cunoaşte sau se suspectează a fi cauzate de bacterii Gram-pozitiv, sensibile la acest medicament. Pentru a stabili dacă Linezolid Accord este un tratament adecvat, trebuie luate în considerare rezultatele testelor microbiologice sau informaţiile cu privire la prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram-pozitiv la substanţele antibacteriene. (Vezi pct. 5.1 pentru microorganismele corespunzătoare). Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de patogeni Gram-negativ. Terapia specifică împotriva microorganismelor Gram-negativ trebuie iniţiată simultan în cazul în care este documentat sau suspectat un microorganism patogen Gram-negativ. Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi (vezi pct. 4.4) Linezolid Accord este indicat la adulţi pentru tratamentul infecţiilor complicate ale pielii şi ţesuturilor moi doar atunci când analiza microbiologică a stabilit că infecţia a fost cauzată de bacterii Gram- pozitiv sensibile la acest medicament. Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de microorganisme patogene Gram-negativ. Linezolid trebuie utilizat numai la pacienţii cu infecţii complicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi la care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu microorganisme 1 Gram-negativ, doar dacă nu există alte opţiuni alternative de tratament disponibile (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii, tratamentul împotriva germenilor Gram-negativ trebuie iniţiat concomitent. Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat numai într-un mediu spitalicesc şi numai la recomandarea unui specialist în domeniu, cum este un microbiolog sau un specialist în boli infecţioase. Trebuie acordată atenţie ghidului oficial privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Linezolid Accord soluţie perfuzabilă poate fi utilizat ca terapie iniţială. Pacienţii care încep tratamentul cu forma farmaceutică cu administrare parenterală pot fi trecuţi la terapia cu forme farmaceutice cu administrare orală dacă există indicaţii clinice. În astfel de circumstanţe nu este necesară ajustarea dozei, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate orală de aproximativ 100%. Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi: Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, de locul infecţiei şi de severitatea acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului. Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute în studiile clinice Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice. Durata maximă a tratamentului este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolid atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). Nu este necesară o creştere a dozei recomandate sau a duratei tratamentului pentru infecţiile cu bacteriemie concomitentă. Doza recomandată pentru soluţia perfuzabilă este după cum urmează: Infecţii Pneumonie nosocomială Pneumonie dobândită în comunitate Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi Doze 600 mg de două ori pe zi Durata tratamentului 10-14 zile consecutive 600 mg de două ori pe zi Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea administrării linezolid la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele existente în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face o recomandare pentru schema terapeutică. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală 2 severă, linezolid trebuie utilizat cu prudență deosebită la aceşti pacienţi şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic. Deoarece aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decurs de 3 ore de hemodializă, linezolid trebuie administrat după dializă la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Metaboliţii principalii ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă, dar concentraţiile plasmatice ale acestor metaboliţi rămân încă foarte mari după efectuarea dializei, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat cu prudență deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic. Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de linezolid la pacienţii care efectuează dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) sau utilizează tratamente alternative pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, există date clinice limitate şi se recomandă ca linezolid să fie utilizat la aceşti pacienţi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai mare decât riscul teoretic (vezi punctul 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Doza recomandată de linezolid trebuie administrată intravenos de două ori pe zi. Calea de administrare: administrare intravenoasă. Soluţia perfuzabilă trebuie administrată timp de 30 până la 120 minute. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Linezolid nu trebuie utilizat la pacienţii care utilizează concomitent orice medicament care inhibă monoamino-oxidaza A sau B (de exemplu fenelzină, isocarboxazid, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de două săptămâni de la administrarea oricăruia dintre aceste medicamente. Dacă nu există facilităţi disponibile pentru supraveghere atentă şi monitorizarea tensiunii arteriale, linezolid nu trebuie administrat la pacienţii cu următoarele boli pre-existente sau care utilizează concomitent următoarele medicamente: - Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, feocromocitom, carcinoid, tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării bipolare, tulburare schizo-afectivă, stări confuzionale acute. - Pacienţii care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninici 5-HT1 (triptani), substanţe simpatomimetice cu acţiune directă şi indirectă (inclusiv bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), substanţe vasopresoare (de exemplu adrenalină, noradrenalină), substanţe dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă. Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolid şi metaboliţii săi pot trece în lapte şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul acesteia (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 3 Mielosupresie Mielosupresia (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie) a fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid. În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, atunci când a fost întrerupt tratamentul cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile dinaintea tratamentului. Riscul acestor reacţii pare a fi legat de durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid pot avea un risc mai mare de apariţie a discraziilor sanguine decât pacienţii mai tineri. Trombocitopenia poate apărea mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă o monitorizare atentă a hemoleucogramei la pacienţii: care prezintă anemie pre-existentă, granulocitopenie sau trombocitopenie; utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul de celule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia trombocitelor; diagnosticaţi cu insuficienţă renală severă; utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid se administrează acestor pacienţi doar când este posibilă monitorizarea atentă a valorii hemoglobinei, a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite. Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, administrarea trebuie oprită, în afara situaţiei în care se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în care trebuie implementată monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi trebuie iniţiate protocoale de tratament adecvate. În plus, se recomandă ca hemoleucogramele complete (inclusiv valorile hemoglobinei, număr de trombocite şi valorile totale şi diferenţiate ale leucocitelor) să fie monitorizate săptămânal la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de valorile iniţiale ale hemoleucogramei. În studii cu utilizare ca tratament de ultimă instanță, o incidenţă mai mare a anemiei grave a fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare decât cea maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienţi necesită mai des transfuzii de sânge. Cazuri de anemie, care necesită transfuzii de sânge, au fost raportate şi după punerea pe piaţă, cu mai multe cazuri la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare de 28 de zile. După punerea pe piaţă s-au raportat şi cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care s-a ştiut momentul de debut, majoritatea pacienţilor utilizaseră linezolid pentru mai mult de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor s-au recuperat complet sau parţial după întreruperea tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie. Dezechilibru referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu infecţii sanguine cu germeni Gram-pozitiv, secundare utilizării cateterelor La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi, cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infectării cu germeni Gram-pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii cu infecţii cauzate numai de microorganisme Gram-pozitiv (raport de probabilitate 0,96; interval de încredere 95%: 0,58- 1,59), dar au fost semnificativ mai mari (p = 0,0162) în braţul de tratament cu linezolid la pacienţii cu infecţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial (raport de probabilitate 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a înregistrat în timpul tratamentului şi în decurs de 7 zile după întreruperea tratamentului cu medicamentul de studiu. Mai mulţi pacienţi din braţul în care s-a administrat linezolid au dobândit infecţii cu germeni patogeni Gram-negativ în timpul studiului şi au murit din cauza infecţiei cauzate de germenii patogeni Gram-negativ şi infecţii polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai 4 dacă nu sunt disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram-negativ. Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu infecţia cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea a aproape tuturor antibioticelor, inclusiv linezolid, şi poate varia în severitate de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree gravă, în timpul sau după utilizarea linezolid. În cazul în care este suspectată sau confirmată diareea sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul în curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie instituite fără întârziere măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situaţie. Acidoză lactică Acidoza lactică a fost raportată la utilizarea de linezolid. Pacienţilor care dezvoltă în timpul tratamentului cu linezolid semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, concentraţii plasmatice de bicarbonat reduse sau hiperventilaţie li se va acorda imediat asistenţă medicală. Dacă apare acidoza lactică, beneficiile utilizării linezolid se vor evalua în funcţie de riscurile potenţiale. Disfuncţie mitocondrială Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Evenimentele adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), pot apărea ca urmare a acestei inhibări; aceste evenimente sunt mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 de zile. Sindrom serotoninergic Au existat raportări spontane de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, administrarea concomitentă de linezolid cu medicamente serotoninergice, este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care această utilizare concomitentă este esenţială. În aceste cazuri, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome ale sindromului serotoninergic precum disfuncţii cognitive, febră cu valori foarte mari, hiperreflexie şi lipsă a coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere. Neuropatie optică şi periferică La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat neuropatia periferică, precum şi neuropatia optică şi nevrita optică care a progresat, uneori, până la pierderea vederii; aceste raportări au provenit în principal de la pacienţii trataţi pentru o perioadă mai mare decât durata maximă recomandată de 28 de zile. Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum sunt modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepției culorilor, vedere înceţoşată sau defecte ale câmpului vizual. În astfel de cazuri, este recomandată evaluarea promptă cu trimitere la un oftalmolog dacă este necesar. În cazul în care un pacient este tratat cu Linezolid Accord o perioadă mai lungă decât cea recomandată de 28 zile, funcţia vizuală a acestuia trebuie monitorizată periodic. 5 Dacă apare neuropatia periferică sau optică, beneficiile continuării tratamentului cu Linezolid Accord trebuie evaluate, comparativ cu riscurile potenţiale. Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei. Convulsii La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat apariţia convulsiilor. În cele mai multe dintre cazuri au fost raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi informeze medicul dacă au antecedente de convulsii. Inhibitori de monoaminooxidază Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei (MAOI); cu toate acestea, la dozele utilizate pentru terapia antibacteriană, nu exercită niciun efect anti-depresiv. Există date limitate din studiile cu privire la interacţiunile medicamentoase şi siguranţa administrării de linezolid la pacienţii cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care i-ar putea expune la risc prin inhibarea MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Utilizare cu alimente bogate în tiramină Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5). Suprainfecţie Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Utilizarea antibioticelor poate favoriza o dezvoltare în exces a microorganismelor rezistente. De exemplu, la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu doza recomandată de linezolid a apărut candidoza asociată tratamentului cu medicamente în timpul studiilor clinice. Dacă survine o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate. Grupe speciale de pacienți Linezolid trebuie utilizat cu prudență deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Se recomandă administrarea de linezolid la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Afectarea fertilităţii Linezolid a scăzut reversibil fertilitatea şi a indus o morfologie anormală a spermei la şobolanii masculi adulţi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele anticipate la om; nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolid asupra aparatului genital masculin la om (vezi pct. 5.3). Studii clinice Siguranţa şi eficacitatea linezolid atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite. 6 Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de tip picior diabetic, escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa în utilizarea linezolid în tratamentul acestor boli este limitată. Excipienţi Fiecare ml de soluţie conţine 45,7 mg glucoză (adică 13,7 g/300 ml). Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranţa la glucoză. Acest medicament conține glucoză 14,4 g per doză. Acest lucru trebuie luat in considerare la pacienții cu diabet zaharat. Acest medicament conține sodiu 114 mg per fiecare 300 ml, echivalent cu 5,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori de monoaminooxidază Linezolid este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Există date foarte limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa administrării de linezolid la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care i-ar putea expune la risc din cauza inhibării MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe decât dacă sunt posibile observarea şi monitorizarea strictă a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Interacţiuni posibile care pot duce la creşterea tensiunii arteriale La voluntarii sănătoşi normotensivi, administrarea de linezolid a amplificat creşterile tensiunii arteriale cauzate de pseudoefedrină şi de clorhidratul de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă de linezolid fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină, a determinat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice de aproximativ 30-40 mmHg, comparativ cu 11-15 mmHg în cazul administrării numai de linezolid, cu 14-18 mmHg în cazul monoterapiei fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină şi cu 8-11 mmHg în cazul administrării de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţii hipertensivi. Atunci când sunt administrate concomitent cu linezolid, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine valoarea dorită a tensiunii arteriale. Interacţiuni serotoninergice posibile Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoşi. Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg, la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. Nu s-au observat semne de sindrom serotoninergic (confuzie, delir, agitaţie, tremor, eritem, diaforeză, febră cu valori mari) la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat concomitent linezolid şi dextrometorfan. Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient la care au apărut semne asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului concomitent cu linezolid şi dextrometorfan, care au dispărut prin întreruperea tratamentului cu ambele medicamente. În timpul utilizării clinice a linezolid concomitent cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic. Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care este esenţial tratamentul concomitent cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este prezentată la pct. 4.4. 7 Utilizare cu alimente bogate în tiramină La subiecţii cărora li s-au administrat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din soia, cum este sosul de soia). Medicamente metabolizate de citocromul P450 Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil de sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi nu inhibă niciuna din izoformele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolid nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani. Ca urmare, pentru linezolid, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul CYP450. Rifampicină Efectul rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului a fost studiat la şaisprezece voluntari adulţi sănătoşi de sex masculin cărora li s-a administrat linezolid 600 mg, de două ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau concomitent cu rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a scăzut Cmax şi ASC ale linezolidului cu o medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27] şi, respectiv, o medie de 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Mecanismul acestei interacţiuni şi semnificaţia clinică nu sunt cunoscute. Warfarină Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Sunt date limitate privind utilizarea de linezolid la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Există un risc potenţial pentru om. Linezolid Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică doar dacă potenţialele beneficii sunt mai mari decât riscul teoretic. Alăptarea Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolid şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul acesteia. Fertilitatea În studiile efectuate la animale linezolid a determinat o scădere a fertilității (vezi pct.5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 8 Pacienţii trebuie avertizaţi că pot manifesta ameţeală sau simptome de tulburări de vedere (aşa cum este descris la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă apare oricare dintre aceste simptome. 4.8 Reacţii adverse Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacţii adverse la medicament cu frecvenţa bazată pe date privind toate cauzele din studii clinice care au inclus mai mult de 2000 de pacienţi adulţi trataţi cu dozele recomandate de linezolid, pe o durată de până la 28 de zile. Cel mai frecvent s-au raportat diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi vărsături (4,0%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate referitoare la medicament, care au determinat întreruperea tratamentului, au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse induse de medicament. Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria de frecvenţă "Cu frecvenţă necunoscută", deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele disponibile. Următoarele efecte adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu linezolid cu următoarele frecvenţe: Foarte frecvente (≤1/10); Frecvente (≤1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (≤1/1000 şi < 1/100); Rare (≤1/ 10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Frecvente (≤1/100 şi <1/10) Candidoză, candidoză orală, candidoză vaginală, infecţii fungice anemie*† Mai puţin frecvente (≤1/1000 şi <1/100) Vaginită Leucopenie*, neutropenie, trombocitopenie* , eozinofilie Rare (≤1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Colită asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colită pseudomembr anoasă* pancitopenie* Mielosupresie*, anemie sideroblastică * Anafilaxie Hiponatremie Acidoză lactică* Insomnie Cefalee, modificare a gustului (gust metalic), convulsii *, hipoestezie, parestezie 9 Sindrom serotoninergic**, neuropatie periferică* Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie 5 Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos ameţeli Tulburări oculare Vedere înceţoşată* Modificări legate de defectul de câmp vizual * Neuropatie optică*, nevrită optică*, pierdere a vederii*, modificări ale acuităţii vizuale*, modificări în perceperea culorii*, Tinitus Aritmie (tahicardie) Accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, flebită, tromboflebită Pancreatită, gastrită, distensie abdominală, xerostomie, glosită, scaune moi, stomatită, modificări ale culorii limbii sau afecţiuni ale limbii Bilirubinemie totală crescută Modificări de culoare a smalţului dentar Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepato-biliare Hipertensiune arterială Diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale localizate sau generalizate, constipaţie, dispepsie. Valori modificate ale testelor funcţiei hepatice, creştere a valorilor serice ale transaminaselor ASAT, ALAT sau creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, erupţie cutanată tranzitorie Urticarie, dermatită, diaforeză 10 Afecţiuni buloase cum sunt cele descrise ca sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, angioedem, alopecie Tulburări renale şi ale căilor urinare Creșterea uremiei Insuficienţă renală, creatiniemie crescută, poliurie Afecţiune vulvovaginală Tulburări ale sistemului reproducător şi glandelor mamare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnsostice Febră, durere localizată Frisoane, oboseală, durere la locul injecţiei, sete intensă Biochimie Biochimie Creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului sau calciului Scădere a glicemiei postprandiale Creştere sau scădere a cloremiei Creştere a concentraţiilor plasmatice ale LDH, creatinkinazei, lipazei, amilazei sau creştere a gli cemiei postprandiale Scădere a concentraţiilor plasmatice ale proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului Creştere sau scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului sau bicarbonaţilor Hematologie Hematologie Număr crescut de reticulocite. Scădere a numărului de neutrofile. Creştere a numărului de neutrofile sau eozinofile. Scădere a concentraţiei hemoglobinei, hematocritului 11 sau a numărului de hematii Creştere sau scădere a numărului trombocitelor sau leucocitelor. * Vezi pct. 4.4. ** Vezi pct. 4.3 şi 4.5 † Vezi mai jos Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate a fi grave, în cazuri rare: dureri abdominale localizate, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială. †În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid pe o perioadă de până la 28 zile, la mai puțin de 0,1% dintre pacienţi s-a raportat anemie. Într-un program tip “administrare ca tratament de ultimă instanță” la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile. Copii și adolescenți Datele de siguranţă din studii clinice efectuate la mai mult de 500 de copii şi adolescenţi (cu vârste de la 0 până la 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid la copii şi adolescenţi este diferit de cel observat la pacienţii adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu se cunoaşte un antidot specific. Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarea informaţie poate fi utilă: Tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale se recomandă împreună cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu 12 există date disponibile pentru îndepărtarea linezolid prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolid sunt eliminaţi parţial prin hemodializă. La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat vărsături şi tremor. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupul farmacoterapeutic: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene. Codul ATC: J01XX08 Proprietăţi generale Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei clase noi de antimicrobiene, şi anume oxazolidinone. Are activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram-pozitiv aerobe şi microorganismelor anaerobe. Linezolid inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism unic de acţiune. Mai exact, se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind o componentă esenţială a procesului de translaţie. Efectul postantibiotic (EPA) in vitro al linezolid asupra Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, parametrul farmacodinamic cheie pentru eficacitatea linezolidului a fost durata de timp în care concentraţia plasmatică de linezolid a depăşit concentraţia minimă inhibitorie (CMI) pentru microorganismul infectant. Valori prag Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de „Comisia Europeană pentru testarea susceptibilităţii antimicrobiene” (EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤ 4 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile prag sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Valorile prag neasociate unei specii au fost determinate, în principal, pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii. Acestea trebuie utilizate numai pentru microorganismele pentru care nu s-a stabilit o valoare prag specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de susceptibilitate nu este recomandată. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi sunt de dorit informaţii locale privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum este necesar, trebuie solicitat sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de natură să determine nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului, cel puţin pentru unele tipuri de infecţii. Categorie Specii sensibile Microorganisme Gram-pozitiv aerobe: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus * 13 Stafilococi coagulazo-negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococi de grup C Streptococi de grup G Microorganisme Gram pozitiv anaerobe: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Specii de Peptostreptococcus Specii rezistente Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria spp. Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. *Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile, în cadrul indicaţiilor clinice aprobate Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea clinică. Rezistenţă Rezistenţă încrucişată Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cele ale altor clase de antibiotice. Studiile in vitro efectuate pe izolate clinice (inclusiv stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi rezistenţi la penicilină şi la eritromicină) indică faptul că linezolid este de regulă activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de substanţe antimicrobiene. Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctuale la nivelul subunităţii 23S a ARN ribozomal. La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, administrarea linezolid pentru perioade îndelungate şi/sau pentru tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii.. Rezistenţa la linezolid a fost raportată la enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo- negativi. Aceasta s-a asociat, în general, cu tratamente prelungite şi prezenţa materialelor protetice sau a abceselor nedrenate. În cazul infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe procedurile de control al infecţiilor. Informaţii obţinute din studiile clinice Studii efectuate la copii şi adolescenţi: Într-un studiu deschis efectuat la copii cu vârsta de la 0 până la 11 ani, eficacitatea linezolid (10 mg/kg la interval de 8 ore) a fost comparată cu eficacitatea vancomicinei (10-15 mg/kg la interval de 6 - 24 ore) în tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitiv dovediţi sau suspectaţi ca rezistenţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate ale pielii şi ale structurilor pielii, bacteriemie secundară utilizării de cateter, bacteriemie de etiologie necunoscută, şi alte infecţii). Ratele de vindecare clinică pentru populaţia evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: -4,9, 14,6). 14 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Linezolid Accord conţine în principal (s)-linezolid care este biologic activ şi este metabolizat pentru a forma derivaţi inactivi. Absorbţie După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţiile plasmatice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolid (administrare orală şi intravenoasă într-un studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%). Absorbţia nu este influenţată în mod semnificativ de alimente. S-a determinat că Cmax şi Cmin plasmatice (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68 [2,68] mg/l. Într-un alt studiu, după administrarea orală a dozei de 600 mg de 2 ori pe zi, până la atingerea stării de echilibru, valorile determinate ale Cmax şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi, respectiv, de 6,15 [2,94] mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament. Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru este în medie de aproximativ 40-50 litri la adulţii sănătoşi şi se apropie de cantitatea de apă totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu este dependentă de concentraţia plasmatică. Concentraţiile de linezolid au fost determinate în diferite lichide ale organismului la un număr limitat de voluntari în studiile clinice cu utilizare de doze repetate. Raportul concentraţiilor de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1, respectiv 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru Cmax în lichidul interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat semnificativ, după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru Cmax în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1. Metabolizare Linezolid este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, rezultând în special formarea a doi derivaţi inactivi de acid carboxilic cu inel deschis; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU- 142300) şi metabolitul hidroxietil glicină (PNU-142586). Metabolitul hidroxietil glicină (PNU- 142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează printr-un proces non- enzimatic. Metabolitul acidului aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră. Eliminare La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţiile stării de echilibru, linezolid este eliminat în principal prin urină ca PNU-142586 (40%), medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10%). Practic, în materiile fecale, nu se regăseşte medicament sub formă nemodificată, în timp ce aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză apare ca PNU- 142586 şi, respectiv, PNU-142300. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7 ore. Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. Un grad redus de non-liniaritate a clearance-ului se observă la creşterea dozelor de linezolid. Cauza pare a fi scăderea clearance-ului renal şi non-renal la concentraţii mai mari linezolid. Cu toate acesta, diferenţa în ceea ce priveşte clearance-ul este redusă şi nu se reflectă în timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent. 15 Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală: după administrarea de doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7-8 ori a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasma pacienţilor cu insuficienţă renală severă (adică clearance-ul creatininei <30 ml/min). Cu toate acestea, nu a existat o creştere a ASC a medicamentului sub formă nemodificată. Cu toate că metaboliţii principali ai linezolidului se elimină parţial prin hemodializă, concentraţiile plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de 600 mg de linezolid au fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau în mod regulat şedinţe de hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime de linezolid ca atare nu au fost afectate. Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică: date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului aminoetoxiacetic PNU-142300 şi hidroxietilglicinei PNU-142586 nu este influenţată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Cu toate acestea, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces non-enzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani): nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi, prin urmare, nu se recomandă administrarea linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei. La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la adulţi. La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă. La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează zilnic 600 mg la interval 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care utilizează aceeaşi doză. La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la interval de 12 ore sau 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru tratamentul empiric al infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi. Vârstnici: farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. 16 Femei: femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20%, raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Linezolid a scăzut fertilitatea şi capacitatea reproductivă la şobolani masculi la valori de expunere aproximativ egale cu cele observate la om. La animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Cu toate acestea, aceste efecte nu au fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid pe aproape întreaga perioadă a maturizării sexuale. S-au observat morfologie anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor masculi adulţi şi hipertrofie a celulelor epiteliale şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a avut niciun efect asupra efectelor mediate de linezolid asupra fertilităţii. Nu s-a observat hipertrofie epididimală la câinii trataţi timp de 1 lună, cu toate că au apărut modificări de greutate ale prostatei, testiculelor şi epididimului. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au determinat toxicitate maternă la şoareci şi au fost asociate cu număr crescut de decese embrionare, incluzând pierderea tuturor puilor, greutate corporală scăzută a fetuşilor şi exacerbarea predispoziţiei genetice normale la variaţii sternale la puii de şoarece. La şobolani s-a observat toxicitate maternă la concentraţii de expunere mai scăzute decât expunerile clinice preconizate. S-au observat toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate corporală scăzută a fetuşilor, reducere a osificării segmentelor sternului (stern şi manubriu), supravieţuire scăzută a puilor şi întârzieri de maturizare uşoare. La împerechere, aceiaşi pui au prezentat dovezi ale unei creşteri reversibile, dependentă de doză, a pierderilor pre-implantare însoţite de o scădere corespunzătoare a fertilităţii. La iepuri, greutatea corporală scăzută a fetuşilor a apărut numai în prezenţa toxicităţii materne (semne clinice, creştere ponderală redusă şi consum redus de alimente) la valori reduse de expunere, de 0,06 ori mai mici comparativ cu expunerea preconizată la om, pe baza valorilor ASC. Această specie este cunoscută a fi sensibilă la efectele antibioticelor. Linezolid şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele femelelor de şobolan cu lactaţie, iar concentraţiile observate la pui au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne. Linezolid a produs mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini. La şobolanii la care s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală uşoară până la moderată, nereversibilă, la nivelul nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg şi zi; s-a observat, de asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această concentraţie a dozelor, la necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfologică atentă a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost echivocă, din cauza caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Degenerarea nervului optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană unilaterală raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a modificărilor de fond obişnuite. Datele pre-clinice, bazate pe studii convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în afara celor menţionate la alte secţiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate/oncogenitate, având în vedere durata scurtă de administrare şi absenţa genotoxicităţii. 17 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glucoză monohidrat, Citrat de sodiu dihidrat (E331), Acid citric monohidrat, Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. În această soluţie nu trebuie să se introducă alte medicamente. Dacă linezolid se administrează concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, în conformitate cu propriile sale instrucţiuni de utilizare. La fel, în cazul în care aceeaşi linie intravenoasă este folosită pentru perfuzia succesivă a mai multor medicamente, linia trebuie spălată înainte şi după administrarea linezolid cu o soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6). Linezolid Accord soluţie perfuzabilă este cunoscut a fi incompatibil din punct de vedere fizic cu următoarele substanţe: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de pentamidină, eritromicină lactobionat, fenitoină sodică şi sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, este incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxonă sodică. 6.3 Perioada de valabilitate 30 de luni După deschidere: din punct de vedere microbiologic, cu excepţia situaţiei în care metoda de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare revine utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiții de păstrare după prima deschidere, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pungă de perfuzie din plastic poliolefinic (PE) multistrat, de unică folosinţă, gata de utilizare, fără latex, prevăzută cu două porturi, sigilată cu folie protectoare laminată. Punga conține 300 ml soluţie şi este ambalată într-o cutie. Fiecare cutie conţine 10 pungi de perfuzie. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Medicament pentru o singură utilizare. Se scoate folia protectoare numai atunci când medicamentul este gata de utilizat, apoi se verifică dacă există scurgeri prin strângerea fermă a pungii. Dacă punga are scurgeri, nu se va folosi, deoarece sterilitatea poate fi afectată. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare şi se vor folosi numai soluţiile limpezi, fără particule. A nu utiliza aceste pungi în conexiuni în serie. Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Pungile parţial utilizate nu se vor reconecta. 18 Linezolid Accord soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: soluţie perfuzabilă glucoză 5%, soluţie perfuzabilă clorură de sodiu 0,9%, soluţie injectabilă Ringer lactat (soluție perfuzabilă Hartmann). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12850/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2019 10. DATA REVIZUII TEXTULUI Decembrie 2019 19